Il beta-idrossibutirrato

Beta-idrossibutirrato.

Il termine corpi chetonici descrive 3 molecole: acetoacetato, β-idrossibutirrato e acetone. L’acetoacetato è prodotto dal metabolismo dell’acetil-CoA, il β-idrossibutirrato è il risultato della riduzione dell’acetoacetato e l’acetone è prodotto dalla decarbossilazione spontanea dell’acetoacetato., I corpi chetonici sono fondamentali per l’omeostasi metabolica durante i periodi di fame prolungata. Il cervello non può utilizzare acidi grassi per la produzione di energia e di solito dipende dal glucosio per soddisfare le sue esigenze metaboliche. Nei casi di digiuno o di fame, i corpi chetonici diventano un combustibile importante per le cellule cerebrali, risparmiando gli amminoacidi da catabolizzati a precursori della gluconeogenesi da utilizzare per fornire energia al cervello. Dopo la fame prolungata, i corpi chetonici possono fornire fino a due terzi del fabbisogno energetico del cervello.,

I corpi chetonici sono acidi organici forti che si dissociano completamente nel sangue. Quando la produzione del corpo chetonico diventa incontrollabile, i sistemi di tamponamento sono saturi e il pH del sangue diminuisce; questa è una condizione nota come chetoacidosi. I due scenari clinici comuni per la chetoacidosi sono la chetoacidosi diabetica e la chetoacidosi alcolica.

Chetoacidosi diabetica

L’applicazione più clinicamente rilevante della determinazione del β-idrossibutirrato comporta la diagnosi, la gestione e il monitoraggio della chetoacidosi diabetica., Durante gli stati di carenza di insulina, la lipolisi nel tessuto adiposo (stimolata dalla carenza di insulina) fornisce un enorme carico di acidi grassi al fegato. Gli acidi grassi sono inizialmente metabolizzati in acetil-coenzima A che non può entrare nel ciclo dell’acido citrico nei mitocondri a causa della carenza di ossaloacetato. Pertanto, l’acetil-coenzima A viene deviato alla produzione del corpo chetonico attraverso l’attività di diversi enzimi, producendo acetoacetato. L’acetoacetato viene quindi ridotto a 3-β-idrossibutirrato dalla 3-β-idrossibutirrato deidrogenasi.,

Il rapporto tra acetoacetato e 3-β-idrossibutirrato dipende dallo stato redox nei mitocondri epatici (cioè il rapporto NAD+ / NADH). In circostanze normali, il β-idrossibutirrato al rapporto acetoacetato è intorno a 1; tuttavia, in chetoacidosi diabetica, questo può aumentare a 7-10. L’acetone è prodotto dalla decarbossilazione spontanea dell’acetoacetato.,

Tradizionalmente, la diagnosi di chetoacidosi diabetica si basava sul rilevamento di chetoni nelle urine utilizzando la reazione legale, durante la quale l’acetoacetato reagisce in presenza di alcali con nitroprussiato per produrre un complesso di colore viola su una striscia reattiva. Tuttavia, questo metodo presenta notevoli inconvenienti. È semiquantitativo e non altrettanto sensibile per l’urina e il sangue.

Inoltre, non tutti i pazienti con chetoacidosi diabetica sono in grado di fornire un campione di urina al momento della presentazione, e chetoni nelle urine non sono una stima precisa dei chetoni del sangue., Soprattutto, il corpo chetonico più abbondante durante la chetoacidosi diabetica è il β-idrossibutirrato, con una concentrazione 3-10 volte superiore a quella dell’acetoacetato. Quando la chetoacidosi diabetica viene trattata, il β-idrossibutirrato sierico viene trasformato in acetoacetato a causa della correzione dello stato redox mitocondriale, elevando i livelli di acetoacetato urinario e dando la falsa impressione che il paziente non abbia risposto al trattamento.,

Infine, le strisce di chetone urinario possono dare risultati falsi positivi in pazienti che ricevono farmaci con gruppi sulfidrilici e risultati falsi negativi quando sono stati esposti all’aria per un lungo periodo di tempo o quando l’urina è acida. Questi svantaggi richiedono l’evoluzione di un metodo più affidabile per la diagnosi e la gestione della chetoacidosi diabetica.

Un numero significativo di studi ha valutato la capacità del β-idrossibutirrato point-of-care di rilevare pazienti con chetoacidosi diabetica., In vari studi, il valore di cut-off per la diagnosi di chetoacidosi diabetica varia da 1,5 – 3,5 mmol / L e il volume di sangue necessario per la misurazione del β-idrossibutirrato è di 5-10 µL.

Un livello di β-idrossibutirrato superiore a 1,5 mmol/L aveva sensibilità compresa tra 98 e 100% e specificità compresa tra 78,6 e 93,3% per la diagnosi di chetoacidosi diabetica in pazienti diabetici che presentavano all’ED livelli di glucosio nel sangue superiori a 250 mg / dL., In altri 2 studi di grandi dimensioni, un valore di cut-off di 3 mmol / L in pazienti che presentavano all’ED con iperglicemia aveva sensibilità di quasi il 100% e specificità del 92,89-94% per la diagnosi di chetoacidosi diabetica. Sebbene la maggior parte dei produttori proponga una soglia di 1,5 mmol/L, gli autori hanno proposto un aumento del valore di cut-off a 2 mmol/L o addirittura 3,5 mmol/L per massimizzare la resa diagnostica del test.,

Numerosi studi hanno dimostrato la superiorità del sangue β-idrossibutirrato rispetto ai chetoni delle urine nel paziente con diabete e iperglicemia con possibile chetoacidosi diabetica. Il test point-of-care β-idrossibutirrato è molto più veloce del classico test del chetone urinario, può essere facilmente ottenuto all’arrivo e non dipende dal paziente che produce urina. Considerando che la sensibilità dei chetoni delle urine è simile a quella del β-idrossibutirrato, quest’ultimo è stato persistentemente dimostrato di essere più specifico per entrambi i 1.,5 mmol / L e 3 mmol / L endpoint e ha anche un maggiore valore predittivo positivo.

Per quanto riguarda il monitoraggio del trattamento, le concentrazioni di β-idrossibutirrato sono correlate più fortemente rispetto all’acetoacetato con gap anionico, pCO2 e gap anionico nei pazienti con chetoacidosi diabetica. In uno studio pediatrico, l’uso di un punto finale di β-idrossibutirrato per la risoluzione della chetoacidosi diabetica (< 1 mmol/L) ha portato a una scarica ICU precedente (17 h vs 28 h) rispetto alla gestione standard utilizzando campioni di urina., In una simile indagine medico-economica, l’uso di un punto finale di β-idrossibutirrato nei bambini con chetoacidosi diabetica ha comportato una riduzione di 6,5 ore della durata del soggiorno in terapia intensiva, 375 indagini di laboratorio in meno per paziente e una diminuzione cumulativa di 2.950 euro per paziente senza compromettere la sicurezza del paziente.

In uno studio pediatrico, l’implementazione di routine del monitoraggio del β-idrossibutirrato nel sangue per la gestione dei giorni di malattia e la chetoacidosi che impedisce la chetoacidosi ha ridotto la necessità di ospedalizzazione rispetto alla pratica abituale della misurazione dei chetoni delle urine.,

Chetoacidosi alcolica

Questa è la seconda causa più comune di chetoacidosi, sebbene significativamente meno comune della chetoacidosi diabetica. Nella maggior parte dei casi, i pazienti riportano un consumo significativo di alcol accompagnato dal digiuno. Da un punto di vista biochimico, l’etanolo viene metabolizzato in acetoacetato e quindi acetato, producendo quantità significative di NADH. Al fine di rigenerare NAD+, il piruvato viene metabolizzato in lattato e l’ossaloacetato viene consumato per produrre malato, esaurendo i precursori della gluconeogenesi., Durante la fame, i livelli di insulina sono estremamente bassi e facilitano l’ingresso di acil-CoA nei mitocondri, producendo quantità significative di acetil-CoA che non possono essere metabolizzati nel ciclo di Krebs e vengono deviati verso la sintesi del corpo chetonico.

Nella chetoacidosi alcolica, il rapporto tra β-idrossibutirrato e acetoacetato è estremamente elevato e i livelli di β-idrossibutirrato possono essere utili nella diagnosi e nella gestione della chetoacidosi alcolica., Tuttavia, non sono stati condotti studi per confrontare effettivamente il β-idrossibutirrato (siero o sangue) con i parametri diagnostici tradizionali per la chetoacidosi alcolica e quindi non è possibile formulare raccomandazioni a favore o contro il suo uso in questa impostazione.