Frontiers in Neuroscience (Italiano)

I dispositivi impiantabili nel cervello possono ristabilire la connettività funzionale nei circuiti neurali interrotti nella depressione maggiore, nel disturbo ossessivo-compulsivo e in altri disturbi psichiatrici. Il dispositivo più frequentemente utilizzato di questo tipo è la stimolazione cerebrale profonda (DBS) (Benabid, 2007; Lozano e Lipsman, 2013) Altri impianti neurali possono ripristinare o migliorare alcune funzioni neurali perse o compromesse attraverso lesioni cerebrali traumatiche, infezioni o altri insulti al cervello., Un esempio è una protesi ippocampale (Berger et al., 2011; Hampson et al., 2013). Questo è un complesso array di elettrodi impiantati in una regione che coinvolge connessioni tra l’ippocampo e la corteccia entorinale. Anche se è ancora in fase sperimentale, una protesi ippocampale potrebbe ripristinare la capacità di codificare nuovi ricordi per le persone con danni in questa regione del cervello.

Invece di consentire la formazione di nuovi ricordi, un dispositivo impiantato nel cervello potrebbe cancellare i ricordi che sono stati codificati, consolidati e riconsolidati?, DBS può modulare i circuiti disfunzionali mediando l’elaborazione sensomotoria, cognitiva ed emotiva. Teoricamente, questa o una tecnica stimolante simile potrebbe cancellare selettivamente una memoria patologica della paura inattivando i neuroni e le sinapsi eccitatorie che costituiscono la traccia della memoria. Ciò potrebbe interrompere il riconsolidamento della memoria memorizzata come informazione nel cervello. Cancellare i ricordi di paura identificati come fonte di ansia, panico, fobia e disturbo da stress post-traumatico (PTSD) potrebbe essere una terapia efficace quando non riescono a rispondere ad altri trattamenti (Pitman, 2015).,

I neuroscienziati possono utilizzare PET o fMRI per misurare i cambiamenti nell’attività neurale e nella connettività sinaptica in seguito alla manipolazione di circuiti neurali associati a diversi sistemi di memoria. Neuroimaging potrebbe confermare la cancellazione di una traccia di memoria sulla base di questi cambiamenti. Ipoteticamente, la stimolazione elettrica da un dispositivo impiantabile come DBS potrebbe ridurre l’attività nei neuroni che costituiscono la traccia di memoria emotivamente carica sottostante le risposte condizionate agli stimoli avversivi e consentire a un soggetto di disimparare il comportamento patologico., Nei disturbi psichiatrici che ho menzionato, la rappresentazione emotiva, o traccia, di un ricordo di un evento inquietante o traumatizzante rimane incorporata nel cervello al di là di qualsiasi funzione adattativa a breve termine. Ciò interrompe la rete di memoria che regola la paura e si traduce in pensiero e comportamento patologici (Parsons e Ressler, 2013). Ansia, panico, fobia e PTSD sono disturbi del contenuto della memoria associati alla rappresentazione emotiva della memoria. Questi sono distinti da diverse forme di amnesia, che è un disturbo della capacità di memoria (Kopelman, 2002)., Il problema non è l’incapacità di formare ricordi, ma l’incapacità di estinguerli.

La fonte di questi disturbi è l’iperattività nell’amigdala basolaterale della rete di memoria della paura. Ciò si verifica quando un ricordo emotivo negativo di un’esperienza spaventosa o una serie di tali esperienze si forma e si solidifica nel cervello attraverso i processi di consolidamento e riconsolidamento., Una teoria del consolidamento della memoria della paura a seguito di un’esperienza traumatica è che la memoria incorpora nell’amigdala dal rilascio di noradrenalina in risposta alla reazione di stress del soggetto all’esperienza. La memoria diventa più saldamente incorporata in questa regione del cervello dal comportamento in cui il soggetto impara a collegare uno stimolo avversivo con uno stimolo condizionato. I ricordi devono essere aggiornati costantemente per rimanere memorizzati nel cervello. L’aggiornamento delle memorie consiste nel riconsolidarle dopo il recupero., Questo processo ha uno scopo adattivo consentendo al soggetto di rendere le informazioni nel cervello rilevanti per le circostanze attuali e future (Nader et al., 2000; Nader e Einarsson, 2010). Uno degli obiettivi della ricerca sulla memoria è quello di interferire con il riconsolidamento durante o immediatamente dopo il recupero al fine di indebolire o cancellare una traccia di memoria traumatica. I ricordi sono labili e suscettibili di alterazione in questo momento. Lo psichiatra Roger Pitman spiega come si verificherebbe questo processo: “Perché il blocco di riconsolidamento, o l’aggiornamento, abbia successo, sono necessari due passaggi., In primo luogo, la memoria problematica deve essere destabilizzata. In secondo luogo, la sua ri-stabilizzazione (riconsolidazione) deve quindi essere prevenuta o modificata (aggiornata)” (Pitman, 2011, p. 2, 2015). L’intervento farmacologico è un modo per interrompere la riconsolidazione. In diversi studi, l’antagonista del recettore beta-adrenergico propranololo ha attenuato il contenuto emotivamente carico di una memoria traumatica in un certo numero di soggetti (Pitman et al., 2002; Kindt et al., 2009; Soeter e Kindt, 2015)., Tuttavia, se il farmaco si indebolisce ma non cancella la rappresentazione emotiva della memoria, alcuni stimoli potrebbero riattivare il suo contenuto emotivamente carico. Questo potrebbe reintrodurre la psicopatologia.

Un modo diverso e potenzialmente più efficace per bloccare la riconsolidazione sarebbe quello di sradicare la rappresentazione emotiva della memoria. In linea di principio, alcuni farmaci potrebbero bloccare il riconsolidamento della memoria della paura bloccando la sintesi proteica nell’amigdala basolaterale in cui si trovava la traccia di memoria., Durante il recupero, l’infusione di un inibitore della sintesi proteica come l’anisomicina in questa regione del cervello potrebbe interrompere la riconsolidazione e cancellare efficacemente la traccia di memoria (Schacter e Loftus, 2013). Questo o un farmaco ad azione simile interferirebbe anche con il potenziamento a lungo termine (LTP) e il fattore di trascrizione proteina legante l’elemento di risposta ciclica (CREB) che regolano la sintesi proteica nella formazione e nella ritenzione dei ricordi., Se fossero efficaci, questi processi escluderebbero la possibilità di ripetere una maggiore reazione emotiva agli stimoli associati alla traccia della memoria perché non ci sarebbe più alcuna traccia nel cervello (Agren et al., 2012).

Una grande sfida alla cancellazione farmacologica della memoria è la selettività di questo intervento. Molti ricordi di esperienze spaventose sono adattivi e critici per la sopravvivenza perché ci permettono di riconoscere e reagire in modo appropriato a situazioni minacciose. Non tutti i ricordi di paura sono patologici o disadattivi., A causa degli effetti distribuiti e non discriminanti dei farmaci psicotropi, un farmaco destinato a cancellare la traccia potrebbe avere effetti di espansione non intenzionali e compromettere le normali funzioni del sistema di memoria della paura. Un farmaco infuso nel cervello potrebbe alterare sia i nuclei mirati che non mirati nel sistema limbico e alterare la normale elaborazione emotiva. Questo potrebbe introdurre una nuova psicopatologia.

L’azione più mirata della stimolazione elettrica cerebrale profonda dei neuroni e delle sinapsi all’interno della traccia di memoria potrebbe essere in grado di superare il problema della selettività., La stimolazione diretta di questi costituenti della traccia alla frequenza critica potrebbe neutralizzare gli effetti di LTP, CREB e sintesi proteica sulla persistenza della memoria. Potrebbe rimuovere eventuali ostacoli alla destabilizzazione e rimuovere la memoria come informazioni memorizzate nel cervello. Inoltre, prendendo di mira con precisione i neuroni all’interno della traccia, la stimolazione elettrica potrebbe ridurre il rischio di effetti in espansione sui ricordi di paura adattivi e sui ricordi emotivi positivi., Combinato con la sua azione neuromodulante, la capacità di DBS di sondare circuiti e nodi all’interno di questi circuiti consentirebbe agli investigatori di monitorare i suoi effetti sui neuroni e sulle sinapsi critici (Lozano e Lipsman, 2013). Ciò potrebbe prevenire effetti avversi di espansione sui neuroni e sulle sinapsi non correlati alla memoria problematica. La stimolazione elettrica cerebrale profonda a bassa frequenza può essere limitata solo attenuando il contenuto emotivo della traccia di memoria. Il risultato della stimolazione sarebbe simile a quello del propranololo perché non eliminerebbe questo contenuto., La stimolazione ad alta frequenza potrebbe inattivare selettivamente i neuroni e le sinapsi nell’amigdala basolaterale identificata come il loci della traccia patologica della memoria della paura, interrompere il riconsolidamento della memoria e cancellarla. A differenza dell’ablazione neurale termoelettrica e radiofrequenza, la stimolazione elettrica potrebbe cancellare la traccia senza distruggere il tessuto cerebrale.

Il problema della selettività è un problema di localizzazione. La domanda principale è se una particolare memoria di paura disadattiva sarebbe localizzata abbastanza per DBS da cancellarla lasciando intatti i ricordi di paura adattiva., Un’ipotesi che potrebbe supportare l’idea di cancellare selettivamente una memoria di paura disadattiva è che l’imaging funzionale potrebbe rivelare livelli più elevati di attivazione nei nuclei associati a quella memoria quando a un soggetto è stato chiesto di ricordare l’esperienza traumatica come fonte di esso (Pitman et al., 2002; Pitman, 2015). DBS potrebbe indirizzare questi nuclei per l’inattivazione e la cancellazione.

Anche se l’imaging ha mostrato una iperattivazione metabolica localizzata nei nuclei associati alla memoria, ci sono domande sul fatto che DBS possa inattivarlo., Sebbene molti studi abbiano confermato gli effetti neuromodulanti della DBS, i meccanismi di azione della tecnica non sono ben compresi. DBS ha aumentato il metabolismo del glucosio nella corteccia entorinale di un gruppo di pazienti epilettici e ha migliorato l’apprendimento e la memoria spaziale (Sulthana et al., 2012; Fell et al., 2013). Allo stesso modo, aumentare il metabolismo nel fornice con DBS può essere un modo per migliorare la memoria nella malattia di Alzheimer lieve (Lozano et al., 2016). L’obiettivo di utilizzare DBS per migliorare alcuni tipi di memoria in questi studi è in contrasto con l’obiettivo di utilizzare DBS per cancellare altri tipi di memoria., Migliorare la memoria richiederebbe l’attivazione di nuclei metabolicamente sottoattivi associati a LTP, CREB e sintesi proteica. La cancellazione della memoria richiederebbe l’inibizione dei nuclei metabolicamente iperattivi associati a questi stessi processi. Il secondo meccanismo sarebbe simile, per alcuni aspetti, agli effetti modulanti dei DBS ad alta frequenza sui circuiti metabolicamente iperattivi nella depressione resistente al trattamento (Mayberg et al., 2005). Una differenza significativa tra DBS per la depressione e DBS per la cancellazione della memoria, tuttavia, è che l’obiettivo nel secondo caso sarebbe più discreto., Se la memoria migliorata DBS o cancellata dipenderebbe dalla frequenza della corrente elettrica consegnata ai nuclei mirati e dal suo effetto sui neuroni che costituiscono la traccia di memoria.

Sebbene la stimolazione diretta dell’ippocampo e dei lobi temporali mediali possa interrompere la memoria episodica (Merkow et al., 2017), non è chiaro se la stimolazione avrebbe gli stessi effetti nell’inattivare una memoria di paura. Poiché è ipotetico e coinvolge molte domande neurofisiologiche aperte, bisogna essere opportunamente circospetti nel suggerire la DBS come tecnica di cancellazione selettiva della memoria., Tuttavia, con i progressi nel suo livello di precisione, è in linea di principio possibile che questa possa essere una nuova applicazione di DBS nel prossimo futuro.

Supponiamo che gli investigatori potrebbero utilizzare la stimolazione elettrica da un dispositivo impiantato nel cervello per cancellare non solo i ricordi di paura patologica, ma anche i ricordi meno emotivamente carichi di esperienze inquietanti. Se la rappresentazione emotiva di alcuni di questi ricordi fosse localizzata in nuclei limbici discreti, i neuroni critici e le sinapsi eccitatorie potrebbero essere inattivati e la traccia di memoria cancellata da DBS, dovrebbe essere?,

Ricordare scelte e azioni sbagliate può perseguitare uno per anni e rendere uno indeciso quando si sceglie tra percorsi alternativi di azione nel presente e nel futuro. Eppure i ricordi di questi errori e di esperienze più emotivamente disturbanti sono necessari per lo sviluppo del carattere e la crescita morale. Promuovono questo sviluppo e crescita consentendo le emozioni morali del rimorso e del rimpianto. Ci permettono anche di riflettere sui nostri stati motivazionali nella formazione e nell’esecuzione di piani d’azione che promuovono la prudenza e la sensibilità morale verso gli altri., I ricordi inquietanti possono fornire vincoli al processo decisionale che sono necessari per un’efficace agenzia razionale e morale. Cancellare alcuni ricordi inquietanti potrebbe non minare o ostacolare lo sviluppo e l’esercizio di queste capacità. Tuttavia, cancellare un insieme più ampio di ricordi potrebbe indebolire l’agenzia e avere effetti deleteri sul proprio comportamento. La capacità mentale di integrare sia i ricordi episodici positivi che negativi in un’autobiografia unificata consente anche di costruirne il significato., Cancellare più di un numero critico di ricordi potrebbe interrompere la connessione psicologica e la continuità che costituiscono l’identità personale, l’esperienza di persistere nel tempo come la stessa persona (Parfit, 1984; Tulving, 2002). I ricordi episodici ed emotivi sono fondamentali per l’agenzia e l’identità. Non è noto se o come la rimozione di alcuni di questi ricordi potrebbe influenzare questi due aspetti fondamentali dell’esperienza umana e causare danni.

La ricerca sulla manipolazione del contenuto della memoria è stata limitata ai modelli animali., I ricercatori psichiatrici dovranno affrontare molte sfide teoriche e tecniche nel passaggio dagli studi sugli animali a quelli di primo livello sull’uomo. Il neuroimaging funzionale sarà fondamentale per identificare i cambiamenti nell’attività cerebrale correlati a una traccia di memoria indebolita o cancellata a livelli neuronali e sinaptici. La domanda più importante è se i neuroni critici possono essere alterati a un livello localizzato e discreto. L’idea di cancellare una particolare memoria di paura patologica con DBS o dispositivi di stimolazione elettrica impiantabili simili è ancora speculativa., Eppure potrebbe diventare un modo di trattare ciò che sono attualmente resistenti al trattamento disturbi psichiatrici del contenuto di memoria.

Contributi dell’autore

L’autore conferma di essere l’unico contributore di questo lavoro e lo ha approvato per la pubblicazione.

Dichiarazione sul conflitto di interessi

L’autore dichiara che la ricerca è stata condotta in assenza di rapporti commerciali o finanziari che potrebbero essere interpretati come un potenziale conflitto di interessi.