Nella normale neurotrasmissione, il neurotrasmettitore acetilcolina (Ach) viene rilasciato dalla terminazione nervosa nella giunzione neuromuscolare (NMJ). Ciò accade secondario a propagazione di un potenziale di azione lungo l’assone, che provoca l’apertura dei canali del calcio al terminale del nervo. Il flusso di ioni calcio innesca il rilascio di Ach nel NMJ., L’ACH si diffonde attraverso questa lacuna e si lega ai recettori nicotinici sulla piastra terminale delle cellule muscolari di fronte al sito dei terminali terminali neuronali. Due molecole di Ach sono richieste a ciascun recettore nicotinico affinché i canali ionici del sodio e del potassio si aprano. Dopo aver raggiunto la soglia della piastra terminale del motore, la membrana muscolare viene depolarizzata e viene avviato l’accoppiamento eccitazione-contrazione. Dopo il legame, l’Ach viene rapidamente idrolizzato dall’enzima acetilcolinesterasi al NMJ, terminando il processo stimolante e la membrana muscolare si ripolarizza., Gli agenti paralizzanti agiscono interferendo con questo processo al NMJ.
Gli agenti di blocco neuromuscolare (NMB) sono divisi in 2 classi generali in base al loro meccanismo d’azione al NMJ: agenti depolarizzanti e non depolarizzanti. Gli agenti depolarizzanti imitano l’azione di Ach producendo la depolarizzazione della membrana postjunctional, fungente da agonisti del ricevitore. Gli agenti nondepolarizing sono antagonisti competitivi di Ach e sostengono le subunità di Ach dei ricevitori postjunctional della glicoproteina., Ciò impedisce cambiamenti nella permeabilità della membrana postjunctional, quindi non permettendo che la depolarizzazione accada.
Studi precedenti hanno dimostrato che intubazioni emergenti senza l’uso di agenti paralitici portano ad un aumento degli eventi avversi. Più recentemente, Walls et al hanno esaminato 8.937 intubazioni del pronto soccorso e hanno scoperto che la probabilità di qualsiasi evento associato era 1,7 volte superiore con sedazione senza paralitici rispetto a RSI.
La somministrazione di un agente paralitico senza un potente ed efficace agente di induzione è disumana., È della massima importanza che questo agente di induzione abbia un inizio d’azione più veloce o almeno uguale a quello dell’agente paralitico.
Succinilcolina
Succinilcolina è stata introdotta nel 1949 e ha superato la prova del tempo. Fino ad oggi, la succinilcolina è l’unico agente depolarizzante utilizzato per l’induzione rapida della sequenza. A causa del suo inizio rapido, della durata ultracorta di azione e della sicurezza, è il paralitico della scelta in quasi tutti i casi di induzione rapida di sequenza in adulti.,
Questo agente depolarizzante agisce attraverso l’attivazione persistente e il conseguente blocco del recettore nicotinico postsinaptico dell’acetilcolina alla giunzione neuromuscolare. Al contrario, gli agenti non depolarizzanti bloccano in modo competitivo il legame dell’acetilcolina allo stesso recettore postsinaptico.
Strutturalmente, la succinilcolina è 2 molecole Ach collegate tra loro da gruppi metilici. Questo lega e stimola il recettore Ach sulla piastra terminale neuromuscolare postsinaptica, causando l’apertura dei canali ionici e l’afflusso di sodio., A differenza dell’Ach, la succinilcolina produce una stimolazione continua del recettore nicotinico e la membrana della piastra terminale rimane depolarizzata con il canale aperto. La paralisi muscolare scheletrica risultante si verifica perché l’idrolisi della succinilcolina è lenta rispetto all’Ach. Questa depolarizzazione sostenuta rende la membrana postjunctional incapace di rispondere al rilascio successivo di Ach perché affaticamento rapido del muscolo accade. In sostanza, la piastra terminale e il sarcolemma adiacente sono refrattari alla successiva stimolazione., La paralisi procede dai muscoli piccoli, distali, in rapido movimento ai muscoli prossimali, lentamente in movimento. Il diaframma è uno degli ultimi muscoli a rilassarsi.
La succinilcolina viene rapidamente idrolizzata nel siero dall’enzima pseudocolinesterasi e, successivamente, solo una piccola quantità raggiunge mai il NMJ. I metaboliti finali, acido succinico e colina, non hanno attività NMB. Infatti, pseudocolinesterasi non è presente nel NMJ ed esercita il suo effetto sistemicamente prima succinilcolina mai raggiunge il recettore Ach., Una volta attaccato al recettore Ach, la succinilcolina è attiva fino a quando non si diffonde nuovamente nel siero attraverso il grande gradiente di concentrazione indotto dalla rapida azione della pseudocolinesterasi. Queste proprietà biochimiche sono ineguagliate da qualsiasi altro agente NMB e hanno reso succinilcolina lo standard di criterio per la paralisi neuromuscolare rapida in rapida intubazione sequenza; così, l’efficacia di tutti gli altri agenti NMB sono confrontati con quella di succinilcolina.,
La succinilcolina è disponibile come soluzione da 20 mg / mL e può essere conservata fino a 3 mesi a temperatura ambiente mantenendo il 90% della sua attività originale (leggermente di più se protetta dalla luce). Pertanto, per ridurre potenzialmente la degradazione spontanea, la succinilcolina deve essere posizionata su un carrello delle vie aeree vicino alle baie di rianimazione e non lontano in un frigorifero remoto. Un inventario adeguato garantisce che non rimanga inutilizzato per più di 3 mesi. La dose è di 1,5 mg/kg negli adulti e di 2 mg/kg nei bambini di età inferiore ai 5 anni., Il rilassamento muscolare avviene in soli 30 secondi, con paralisi totale in 45 secondi. La durata dell’azione è breve, della durata di 7-10 minuti.
Gli effetti avversi associati all’uso di succinilcolina devono essere compresi al fine di anticipare le complicazioni occasionali, ma gravi, associate al suo uso. Succinilcolina può aumentare i livelli sierici di potassio fino a 0,5 mEq / L. Il rischio di un rilascio esagerato è amplificato in alcuni stati di malattia cronica o dopo la fase acuta di alcune lesioni o condizioni.,istema traumi con lesioni di schiacciamento
il midollo Spinale e altri denervating lesioni
la completa necrosi del muscolo (ad esempio, quelli di grandi dimensioni a causa lesioni di schiacciamento)
Alcune miopatie
in caso di preesistente iperkaliemia
Di nota, insufficienza renale cronica non è una controindicazione alla succinilcolina uso; tuttavia, in pazienti con potenziale di iperkaliemia, come il paziente, che ha mancato di emodialisi, alternativa gli agenti dovrebbero essere considerati per paralisi neuromuscolare., Estese lesioni da schiacciamento e ustioni subite più di 7 giorni prima possono produrre iperkaliemia più pronunciata.
I pazienti con ictus di grandi dimensioni o lesioni del midollo spinale sono a rischio di iperkaliemia a partire da circa una settimana dopo l’incidente fino al completamento della rigenerazione neuronale o dell’atrofia. I pazienti con sclerosi multipla (SM) o sclerosi laterale amiotrofica (SLA) hanno un rischio continuo di iperkaliemia a seconda dell’attività della loro malattia. I pazienti con miopatia attiva sono a maggior rischio di iperkaliemia indotta da succinilcolina., Nonostante ciò, i casi di arresto cardiaco iperkalemico fatale e quasi fatale sono rari. La maggior parte dei casi che sono stati riportati si sono verificati in bambini con miopatie non diagnosticate, nessuna delle quali si è verificata nel pronto soccorso e la maggior parte ha avuto l’uso concomitante di alotano.
Inoltre, sebbene la Food and Drug Administration (FDA) statunitense non raccomandi più la succinilcolina per l’uso in chirurgia pediatrica elettiva a causa di miopatie non diagnosticate e paura della successiva iperkaliemia, può ancora essere utilizzata per l’intubazione endotracheale di emergenza nei bambini., Tuttavia, la somministrazione non deve mai essere ripetuta se le vie aeree non possono essere intubate durante il primo periodo di rilassamento muscolare indotto da succinilcolina, poiché si sono verificate bradidisritmie e asistolia. In situazioni non critiche, devono essere presi in considerazione agenti neuromuscolari alternativi nei bambini di età pari o inferiore a 8 anni. La letteratura supporta l’uso di succinilcolina nell’impostazione acuta al di fuori di qualsiasi miopatia nota o di un caso noto di iperkaliemia preintubazione documentata o presunta.,
Si pensa che i maggiori aumenti osservati nelle malattie croniche siano gli effetti della proliferazione extragunzionale del recettore Ach che si verifica negli stati di rigenerazione neuronale. Questo fornisce più siti per efflusso di potassio verso l’esterno in presenza di succinilcolina.
Possono verificarsi Bradidysrythmias e sono più comuni nei bambini rispetto agli adulti. Il rischio aumenta se viene somministrata una seconda dose di succinilcolina. Il meccanismo è probabilmente il legame della succinilcolina con i recettori muscarinici postganglionici, imitando il normale effetto di Ach sul nervo vago., Poiché i bambini di età inferiore ai 7 anni sono a maggior rischio per questo, l’atropina è stata considerata un agente profilattico standard alla dose di 0,01 mg/kg nei neonati e 0,02 mg / kg nei bambini più grandi, non superiore a 1 mg. In un rapporto del 1995, McAuliffe e colleghi hanno esaminato l’incidenza di bradidisritmie indotte da succinilcolina nei bambini con e senza l’uso di atropina e hanno trovato una tendenza verso un aumento delle disritmie non cliniche importanti nel gruppo atropina., Hanno concluso che il suo uso è discutibile in qualsiasi fascia di età e che l’atropina dovrebbe essere somministrata solo se sono necessarie dosi ripetute di succinilcolina.
Circa 3 pazienti su 10.000, o lo 0,03% della popolazione generale, hanno una versione difettosa della pseudocolinesterasi plasmatica e non possono metabolizzare correttamente la succinilcolina. Questi individui possiedono un’affinità di diminuzione per la molecola di succinilcolina e una capacità in diminuzione di idrolizzarla., Nell’eterozigote, la paralisi può durare fino a due volte la durata prevista, ma nell’omozigote, la paralisi può persistere per diverse ore. La carenza nota di pseudocolinesterasi è una controindicazione assoluta per l’uso di succinilcolina. Molti farmaci hanno il potenziale per abbassare i livelli di pseudocolinesterasi.
Di importanza nelle cure di emergenza, i pazienti con intossicazione da cocaina possono sperimentare una paralisi muscolare prolungata con l’uso di succinilcolina. Questo perché la cocaina viene metabolizzata dalle pseudocolinesterasi plasmatiche e, in tal modo, agisce come antagonista competitivo., Altri agenti importanti sono gli agenti anticolinesterasici, che includono pesticidi organofosfati e carbammati, farmaci usati per la miastenia grave, come la piridostigmina e farmaci usati per il trattamento della malattia di Alzheimer, come tacrina, donepezil, rivastigmina e galantamina.
L’aumento indotto da succinilcolina della pressione intraoculare (IOP) è minimo (3-8 mm Hg). Il meccanismo di questa leggera elevazione della pressione può essere dovuto alla contrazione tonica dei muscoli extraoculari, alla dilatazione vascolare coroide o al rilassamento della muscolatura liscia orbitale., Di importanza, questo è significativamente inferiore all’elevazione causata da tosse, ipossiemia o laringoscopia diretta senza un agente paralitico. Anche un normale battito della palpebra può aumentare la IOP di 10-15 mm Hg. Non è stato riportato alcun caso di espulsione del contenuto intraoculare.
L’ipertermia maligna è una malattia rara che ha a che fare con un eccessivo rilascio di calcio citosolico per mezzo di un recettore ryanodine anormale. Ciò si verifica in 1 su 15.000 adulti e in 1 su 50.000 bambini., Questa rara sindrome è costituita da rigidità muscolare, iperpiressia estrema, ipossiemia, ipercarbia, rabdomiolisi, instabilità autonomica, acidosi metabolica e coagulazione intravascolare disseminata (DIC). La rianimazione fluida aggressiva e le misure di raffreddamento sono critiche. Il riconoscimento precoce mediante l’innalzamento del monitoraggio della CO2 delle maree finali o l’aumento della resistenza delle vie aeree dovrebbe indurre un’infusione precoce di dantrolene, per ridurre la mortalità e la morbilità.
Lo spasmo muscolare massetere è molto più comune dell’ipertermia maligna, che si verifica nello 0,3-1% dei bambini., Questo crea una situazione preoccupante per il praticante in cui una forte contrazione di tutti i muscoli del massetere stringe la mandibola. La gestione dovrebbe essere quella di continuare la ventilazione e somministrare un agente non depolarizzante. A causa della relazione tra questo e il successivo sviluppo di ipertermia maligna, le condizioni del paziente e il suo elettrolita sierico e i livelli di creatina chinasi e i segni vitali devono essere attentamente monitorati per 24 ore.
Da notare, un malinteso comune è che succinilcolina e rocuronio interferiscano con il riflesso della luce pupillare., Mentre questo inizialmente sembra intuitivo poichè la risposta pupillare è mediata in parte dai ricevitori nicotinici gangliari, il muscolo pupillare oculare dello sfintere stesso è composto di muscolo liscio ed il suo endplate neuromuscolare è popolato dai ricevitori muscarinici dell’acetilcolina. Cargo et al hanno dimostrato che questo dogma clinico non è vero e, nei pazienti critici, i medici non dovrebbero attribuire l’assenza di una tale risposta pupillare alla somministrazione di agenti paralitici.,
Rocuronium
Sebbene gli effetti avversi per succinilcolina siano straordinariamente rari, la preoccupazione per tale ha spinto gli investigatori a cercare un’alternativa in un agente NMB non depolarizzante ad azione più breve. Il rocuronio è un miorilassante aminosteroide strutturalmente correlato al vecuronio, sebbene sia più lipofilo e di conseguenza sia 3 volte più rapido di quest’ultimo. Possiede l’inizio più veloce di azione di tutti gli agenti NMB non depolarizzanti, vicino a quello della succinilcolina. Alla dose di 0,6 mg / kg, la sua insorgenza è di 60-90 secondi., È anche disponibile come soluzione, a differenza degli altri agenti non depolarizzanti, quindi la preparazione del farmaco è ridotta. Simile al pancuronio, possiede alcune proprietà vagolitiche.
Serensen et al hanno studiato questo offset di azione tra succinilcolina e rocuronio-sugammadex. Sugammadex è un nuovo antagonista che lega le molecole di rocuronio in un rapporto 1: 1. Gli autori hanno trovato un tempo di offset significativamente più rapido nel gruppo rocuronium-sugammadex rispetto al gruppo succinilcolina (3 min 26 secondi vs 6 min 46 secondi)., Sebbene questo agente di inversione paralitica sia attualmente utilizzato in Europa, dopo l’adozione negli Stati Uniti, ha il reale potenziale di sostituire la succinilcolina, poiché il rocuronio avrebbe il vantaggio di essere invertito, consentendo così il ripristino di ventilazioni spontanee nel paziente con vie aeree difficili. Senza dubbio, la sicurezza di RSI potrebbe essere migliorata con un tale ” farmaco di fuga.”
Il principale svantaggio nel suo uso in RSI è che la sua durata d’azione è intermedia, che dura da 30-45 minuti., Ha un inizio d’azione più veloce nei neonati e nei bambini rispetto agli adulti, ma il tempo di recupero nei neonati di età inferiore ai 10 mesi è il doppio di quello dei bambini più grandi. Di nota, tecniche come adescamento, sinergia e dosaggio possono ridurre ulteriormente l’inizio dell’azione. Sparr ha riferito che quando 20 mcg/kg di alfentanil sono stati usati come agente di induzione, sono state soddisfatte buone condizioni di intubazione a 45 secondi.,
Molti studi hanno dimostrato che il rocuronio è un’alternativa efficace e sicura alla succinilcolina nella rara situazione clinica in cui la succinilcolina è ritenuta indesiderabile. In un rapporto del 1994, Tryba e colleghi hanno confrontato succinilcolina 1,5 mg / kg e rocuronio 0,6 mg / kg in uno studio in doppio cieco di RSI e non hanno trovato alcuna differenza per quanto riguarda le condizioni di intubazione a 60 secondi. De Mey e colleghi hanno riferito che aumentando la dose normale da 0,6 a 0.,9 mg / kg quasi dimezza l’insorgenza, dando lo stesso inizio della succinilcolina (cioè 45 secondi), ma la durata dell’azione è di conseguenza prolungata in modo dose-dipendente.
A ulteriore sostegno della rapida insorgenza d’azione del rocuronio, altri ricercatori sottolineano che l’insorgenza a livello delle corde vocali può essere più rapida di quanto pubblicato. Dopo che è amministrato, il NMB del diaframma è più lento dei muscoli laringei e più lento al muscolo pollicis dell’adduttore, che è collegato spesso ai dispositivi standard di controllo di contrazione., Pertanto, le condizioni per l’intubazione a livello delle corde vocali possono essere ideali prima che si verifichi la paralisi periferica.
Prove dalla letteratura hanno dimostrato che il rocuronio soddisfa un requisito per un agente paralitico ideale nel suo uso in RSI, che è il possesso di un rapido inizio d’azione. Tuttavia, l’altro criterio che non può essere soddisfatto è quello di una breve durata dell’azione., Il rischio potenziale sta nel fatto che se una via aerea non è assicurata, la ventilazione prolungata della borsa per 45 minuti può derivarne con tutte le sequele negative intrinseche associate, inclusa l’incapacità di ventilare. Solo per questo motivo, il rocuronio non ha sostituito lo standard di criterio, la succinilcolina, nel suo uso in RSI.
Mivacurio
Come il rocuronio, questo è un nuovo agente NMB. È un composto di benzylisochinolinium bisquaternary strutturalmente simile ad atracurium., A causa della sua rapida idrolisi da parte delle colinesterasi plasmatiche, la durata dell’azione (15-20 min) è classificata come breve, solo 2 volte più lunga della succinilcolina. La dose tipica è 0,15-3 mg / kg. A causa della continua ricerca di alternative per succinilcolina, l’interesse per mivacurium è in aumento. Due inconvenienti sono che l’insorgenza è di 2-2, 5 minuti, che è in ritardo rispetto alla succinilcolina, e che il rilascio sostanziale di istamina si verifica con boli endovenosi rapidi., Tuttavia, utilizzando tecniche come adescamento e sinergismo, l’esordio può essere successivamente ridotto, possibilmente rendendo mivacurium più adatto per RSI.
Molbegott e Baker hanno dimostrato che precedendo una dose di intubazione di mivacurio 0,2 mg/kg con una dose di innesco di 0,015 mg / kg, i tempi e le condizioni di intubazione risultanti sono clinicamente simili a quelli prodotti dalla succinilcolina. Inoltre, l’aumento della dose riduce il tempo di sviluppo del blocco massimo., Nel 1995, Cook e colleghi hanno dimostrato che, nei bambini, l’aumento della dose crea un tempo di insorgenza per completare NMB simile a quello della succinilcolina. Come il rocuronio, il mivacurio è un’alternativa ragionevole quando la succinilcolina è controindicata. Anche se attraente, mivacurium è a corto di corrispondenza succinilcolina nella sua semplicità, esordio ultracorto, e breve durata d’azione.
Pancuronio
Il pancuronio è un aminosteroide NMB., Poiché il tempo di insorgenza della paralisi è fino a 3 minuti e la durata dell’azione è di 60 minuti, il ruolo di questo farmaco è per lo più limitato alla paralisi postintubazione. La dose tipica è di 0,1 mg / kg, sebbene l’aumento della dose abbia effetti cumulativi. Il pancuronio causa il rilascio di istamina e possiede proprietà vagolitiche.
Cis-atracurio
Cis – atracurio è un singolo isomero cis-cis di atracurio, che viene degradato enzimaticamente per idrolisi nel plasma (eliminazione di Hoffman)., Isolando il potente isomero cis-cis dall’atracurio, che è una miscela di 10 stereoisomeri, l’inizio dell’azione con questo agente si riduce a 2-3 minuti. Inoltre non causa il rilascio di istamina nelle dosi utilizzate.
Solo rocuronio e cis-atracurio sono classificati come agenti di categoria B di gravidanza; tutti gli altri sono di categoria C. Il ruolo di cis-atracurio è limitato all’uso in gravidanza, in pazienti con malattia epatica avanzata e nei bambini. Le dosi per adulti sono 0,15-0,2 mg / kg e la dose pediatrica è 0,1 mg/kg., Come altri agenti non depolarizzanti, la sua durata d’azione, fino a 75 minuti, è più lunga della succinilcolina, limitandone l’uso in situazioni di emergenza.
Inversione del blocco neuromuscolare
Sugammadex sodium (Bridion) è un agente legante rilassante selettivo approvato dalla FDA nel dicembre 2015 per l’inversione del blocco neuromuscolare (NMB) indotto da rocuronio o vecuronio negli adulti sottoposti a intervento chirurgico. Sugammadex agisce formando un complesso con gli agenti bloccanti neuromuscolari, rocuronio e vecuronio., Riduce anche la quantità di agente bloccante neuromuscolare disponibile per legarsi ai recettori colinergici nicotinici nella giunzione neuromuscolare Il rocuronio e il vecuronio sono gli unici agenti bloccanti neuromuscolari steroidei per i quali sugammadex è stato approvato. Le dosi e i tempi di somministrazione devono essere basati sul monitoraggio delle risposte alle contrazioni e sull’entità del recupero spontaneo che si è verificato. L’approvazione si è basata su tre prove di fase 3 (n=456)., Il ritorno al tempo di recupero è stato complessivamente più veloce per i gruppi di trattamento con sugammadex rispetto ai gruppi di confronto con neostigmina, con la maggior parte dei partecipanti che si sono ripresi entro 5 minuti.