Abstract
La prostata è un organo androgeno-dipendente. L’aumento, la crescita, l’omeostasi e la funzione della prostata dipendono in gran parte dalle concentrazioni intraprostatiche e sieriche degli androgeni. Pertanto, gli androgeni sono essenziali per la crescita fisiologica dell’epitelio prostatico. Il cancro alla prostata, la seconda principale causa di morte per gli uomini, è anche dipendente dagli androgeni e la soppressione degli androgeni è il pilastro del trattamento per la malattia avanzata e metastatica., Nello stato della malattia metastatica, la soppressione dell’androgeno è un trattamento palliativo che conduce ad una sopravvivenza libera da progressione mediana di 18-20 mesi e ad una sopravvivenza globale di 24-36 mesi. Teoricamente, la maggior parte dei pazienti svilupperà una malattia refrattaria agli ormoni a condizione che non muoiano per altre cause. Sebbene la terapia di soppressione dell’androgeno possa essere associata a risposte significative e talvolta durevoli, non è considerata una cura e la sua potenziale efficacia è ulteriormente limitata da una serie di effetti avversi significativi e fastidiosi causati dalla soppressione degli androgeni., Questi effetti hanno conseguenze potenzialmente significative su una varietà di parametri della vita quotidiana e possono ridurre ulteriormente la qualità della vita correlata alla salute. Questa revisione si concentra sull’eziologia di questi effetti avversi e fornisce informazioni sulla loro prevenzione e gestione.
1. Introduzione
Si stima che ci siano quasi 2,8 milioni di uomini che vivono con una storia di cancro alla prostata negli Stati Uniti, e altri 241.740 casi saranno diagnosticati nel 2012 ., La terapia di privazione dell’androgeno (ADT) è indubbiamente il pilastro del trattamento per il cancro alla prostata metastatico sintomatico. Sebbene le indicazioni ADT siano limitate alla palliazione delle metastasi sintomatiche, l’ADT è ampiamente usato negli uomini con recidiva biochimica (PSA) dopo prostatectomia radicale, malattia localmente avanzata, metastasi linfonodali e anche malattia metastatica asintomatica . L’ADT è anche comunemente usato in combinazione con la radioterapia a fascio esterno (EBRT) per casi di cancro alla prostata da intermedio a ad alto rischio al fine di migliorare le risposte alla radioterapia ., In totale, si stima che circa il 40% dei pazienti con diagnosi di cancro alla prostata riceverà ADT entro 6 mesi dalla diagnosi .
Sebbene non vi sia dubbio che l’ADT sia efficace nel ritardare la progressione della malattia e nell’alleviare i sintomi della malattia metastatica, l’ADT è associato a molteplici e significativi effetti collaterali. Dato questo, è premuroso assegnare i pazienti ad ADT solo quando ciò è necessario e ritardare la sua attuazione al fine di risparmiare ai pazienti una parte della morbilità associata associata al ritiro degli androgeni., Tuttavia, gli studi hanno dimostrato che l’inizio precoce rispetto a quello differito della ADT è benefico per i pazienti con malattia avanzata. Un significativo beneficio di sopravvivenza della terapia ormonale precoce è stato osservato nei pazienti con malattia metastatica asintomatica, malattia nodo-positiva ma clinicamente localizzata dopo prostatectomia radicale e linfoadenectomia e malattia locale / regionale avanzata durante e dopo radioterapia ., Ulteriori prove a sostegno dell’inizio precoce del trattamento sono state fornite dallo studio del Medical Research Council su 938 pazienti con carcinoma prostatico metastatico localmente avanzato o asintomatico. I pazienti hanno ricevuto un trattamento immediato con orchiectomia o agonista LHRH rispetto allo stesso trattamento differito fino alla comparsa dei sintomi. Lo sviluppo di metastasi extraskeletali, fratture ossee patologiche, compressione del midollo spinale e ostruzione ureterica è stato due volte più comune nel gruppo di trattamento differito. La sopravvivenza globale è stata significativamente prolungata nei pazienti trattati precocemente .,
Dato l’attuale ruolo dell’ADT e le sue indicazioni in espansione nel trattamento del cancro alla prostata, sono state sollevate preoccupazioni relative agli effetti collaterali documentati di questo trattamento e al suo effetto complessivo sulla qualità della vita (QoL). L’ADT è accompagnato da una serie di effetti collaterali e tossicità., E mentre gli effetti collaterali sessuali, inclusa la perdita di libido e disfunzione erettile sono ben riconosciuti e previsti, i cambiamenti nella composizione corporea (ginecomastia, aumento di peso, perdita di massa muscolare e il tono muscolare, e l’aumento del grasso addominale), difetti cognitivi (perdita di memoria) e delle alterazioni metaboliche (iperglicemia, alterato profilo lipoproteico, diminuzione della sensibilità all’insulina, e l’osteoporosi) sono meno comunemente riconosciuti effetti collaterali di ADT. Inoltre, sia la diagnosi di cancro alla prostata che la stessa ADT possono influire negativamente sul benessere psicosociale e causare disagio., I medici dovrebbero essere consapevoli delle conseguenze di vasta portata della ADT e dovrebbero incorporare strategie per prevenire e gestire le tossicità nella pratica di routine .
2. Il fenomeno “Flare”
Gli agonisti di LHRH sono ben noti per causare un aumento dei livelli sierici di testosterone durante la prima settimana di terapia a causa della stimolazione iniziale dei recettori LHRH, il cosiddetto fenomeno “flare”. Il fenomeno del flare è stato considerato la causa di sequela significativa se gli agonisti di LHRH sono somministrati a uomini con malattia metastatica ad alto volume.,
Tuttavia, ci sono ampie discrepanze per quanto riguarda la frequenza e la gravità della progressione clinica acuta che potrebbe derivare dall’aumento di testosterone. Le conseguenze cliniche del fenomeno del flare sono considerate prevenute dalla somministrazione concomitante di antiandrogeni. Gli antiandrogeni inibiscono l’effetto stimolante dell’aumento del testosterone a livello del recettore degli androgeni, sebbene non vi sia un chiaro consenso sul fatto che gli antiandrogeni debbano essere somministrati abitualmente a tutti i pazienti durante il primo mese di terapia con LHRH per prevenire le risposte del flare .,
Un recente studio su 1566 pazienti con carcinoma prostatico metastatico trattati con agonisti del LHRH ha dimostrato che la terapia antiandrogena prima degli agonisti del LHRH non era associata a differenze nelle fratture, nella compressione del midollo spinale, nell’ostruzione dell’uscita della vescica o nelle prescrizioni narcotiche. I tassi di compressione o frattura del midollo spinale sono stati <1% nei primi 30 giorni dopo l’inizio della terapia con agonisti LHRH indipendentemente dall’uso di antiandrogeno .
3., Vampate di calore
Il sintomo delle vampate di calore è tra gli effetti collaterali più comuni e precoci descritti di ADT come è stato riportato da Huggins e Hodges nel 1941 in 9 dei primi 21 pazienti affetti da cancro alla prostata mai sottoposti ad ADT. Le vampate di calore sono causate da una stimolazione inappropriata dei centri termoregolatori nell’ipotalamo, con conseguente vasodilatazione periferica . Le vampate di calore sono descritte dai pazienti come la percezione di calore intenso e successivo raffreddamento, arrossamento della pelle, sudorazione e brividi nella parte superiore del corpo, di solito il collo e il viso., I sintomi associati possono includere ansia e palpitazioni. Le vampate di calore di solito durano da pochi secondi a diversi minuti, ma possono persistere fino a 20 min. Molti pazienti riportano solo lievi conseguenze dai loro sintomi e le sperimentano solo sporadicamente. Tuttavia, alcuni pazienti sperimentano più vampate di calore ogni giorno e riportano un effetto significativo sul funzionamento quotidiano e sulla qualità della vita .
Rilevante per l’eziologia di questo fenomeno, le vampate di calore negli uomini sotto ADT si sviluppano a causa del ritiro acuto degli ormoni sessuali, simile a ciò che accade nelle donne all’inizio della menopausa., È stato ipotizzato che il ritiro degli androgeni interrompa l’equilibrio dei neurotrasmettitori aumentando i livelli di neurotrasmettitori, noradrenalina e serotonina e ormoni, incluso il testosterone. Questo effetto a sua volta è postulato per deregolare il meccanismo omeostatico dei centri termoregolatori nella zona preottica dell’ipotalamo .
L’incidenza delle vampate di calore, che potrebbero non diminuire nel corso dell’ADT, è vicina all ‘ 80%. Tuttavia, l’incidenza di vampate di calore sembra sostanziale anche negli uomini che non sono sotto ADT o castrazione chirurgica., I risultati di un sondaggio hanno mostrato che un terzo degli uomini non castrati di età compresa tra 55 e 75 anni ha sperimentato vampate di calore, di cui il 15% ha avuto fastidiose vampate di calore .
Le opzioni di trattamento per le vampate di calore includono una varietà di opzioni che vanno dagli estrogeni agli antidepressivi, agli agenti anticonvulsivanti e persino all’agopuntura. Secondo una recente recensione, dietilstilbestrolo, megestrolo acetato e ciproterone acetato forniscono la massima efficacia, fino a una diminuzione superiore al 75% del numero di vampate di calore, anche se questo miglioramento comporta il rischio di effetti collaterali fastidiosi ., Tuttavia, poiché cyproterone è un farmaco approvato per il trattamento del cancro alla prostata, il suo uso potrebbe interferire con la terapia ormonale e il medrossiprogesterone potrebbe essere considerato il trattamento standard per le vampate di calore negli uomini sottoposti a soppressione degli androgeni per il cancro alla prostata .
Gli estrogeni, in particolare DES (0,5-1 mg/die), sono stati efficaci nell’alleviare le vampate di calore nel 75-90% degli uomini, sebbene siano state sollevate preoccupazioni sulla sicurezza di questi agenti data l’elevata incidenza di ginecomastia dolorosa .,
Megestrol acetato, un derivato del progesterone, ha raggiunto una riduzione dell ‘ 85% delle vampate di calore, rispetto a una riduzione del 21% nei pazienti trattati con placebo. È necessario un ciclo di terapia di 2-3 settimane per ottenere la massima riduzione sintomatica, con sollievo sintomatico che dura per diverse settimane dopo la terapia . Entusiasmo iniziale per megestrol acetato è stato un po ‘ temperato da rapporti di aumenti dei livelli sierici di PSA con conseguente calo dei livelli di PSA al suo ritiro . Pertanto, sebbene il farmaco sia efficace, i livelli di PSA devono essere seguiti da vicino durante il trattamento.,
I nuovi antidepressivi, in particolare gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI-paroxetina 10 mg/die) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI-venlafaxina 37,5 mg / die), sono pensati per alleviare le vampate di calore aumentando i livelli di serotonina e alterando l’ambiente del neurotrasmettitore all’interno del centro termoregolatore . Pertanto, c’è una ragione per credere che potrebbero anche ridurre la frequenza e la gravità delle vampate di calore negli uomini con cancro alla prostata sotto ADT ., Un effetto moderato di entrambi gli SSRI/SNRI sulle vampate di calore deve essere previsto, tuttavia, non sono disponibili risultati da RCT .
Gabapentin, un analogo dell’acido gamma-aminobutirrico, è stato originariamente sviluppato per il trattamento dell’epilessia e del dolore neuropatico. Tuttavia, si è dimostrato efficace nel controllare le vampate di calore nelle donne con cancro al seno, e per questo motivo è stato testato anche negli uomini sotto ADT. Recenti prove sul trattamento a lungo termine hanno mostrato che gli effetti di gabapentin erano dose-dipendenti portando ad una moderata diminuzione della frequenza delle vampate di calore con effetti collaterali moderati .
4., La disfunzione sessuale
ADT induce i cambiamenti nel testosterone del siero che possono provocare i cambiamenti sia nel desiderio sessuale che nella funzione. La stragrande maggioranza degli uomini sotto ADT svilupperà gradi variabili di disfunzione erettile a causa della mancanza di androgeni. I due fattori predittivi più importanti per la DE dopo ADT erano età > 70 e presenza di diabete mellito ., Indubbiamente, l’ED può influenzare significativamente l’autostima, l’auto-percezione e la qualità della vita degli uomini più giovani e sessualmente attivi, specialmente se associati agli effetti collaterali dell’ADT sulla distribuzione muscolare e del grasso . La disfunzione erettile può essere trattata sia con agenti farmacologici che con dispositivi meccanici, inclusi inibitori della fosfodiesterasi, dispositivi per il vuoto o iniezioni penili di agenti vasoattivi. I tassi di risposta per la farmacoterapia vanno da moderati a buoni.,
Sebbene questi approcci farmacologici e meccanici possano ripristinare la capacità di raggiungere un’erezione, l’ulteriore perdita di libido a seguito del trattamento spesso limita la motivazione dei pazienti a perseguire il trattamento per ripristinare le erezioni . Ultimamente, l’uso prudente degli estrogeni inoltre è stato proposto per il miglioramento sia di interesse sessuale che di ED in questi uomini .
5. Morbilità scheletrica
La morbilità scheletrica sotto forma di metastasi ossee, dolore osseo, osteoporosi e fratture da fragilità associate è un onere per gli uomini con carcinoma prostatico avanzato e metastatico sotto ADT., È un fatto noto che il turnover osseo e lo sviluppo sono mediati dagli androgeni. La privazione dell’androgeno causa una diminuzione annuale di 3-5% nella densità minerale ossea (BMD) ed i pazienti di cancro alla prostata su ADT hanno un BMD più basso di 6-17% che gli uomini eugonadal con cancro alla prostata .
Si stima un aumento fino a sei volte all’anno del rischio di fratture per gli uomini sotto ADT rispetto ai controlli a causa dell’osteoporosi indotta da ADT . Il rischio di frattura aumenta cumulativamente con la durata dell’ADT a partire dal 5% a 5 anni dall’inizio dell’ADT e raggiungendo il 20% a 10 anni dall’inizio dell’ADT ., Sorprendentemente, il rischio complessivo di frattura è elevato anche negli uomini con carcinoma prostatico non trattato con ADT; il rischio relativo stimato (IC 95%) confrontando gli uomini con carcinoma prostatico con i controlli di popolazione è stato di 1,35 (1,26–1,44) per le fratture del collo del femore e di 1,33 (1,23–1,44) per le fratture intertrocanteriche .
In ogni caso una frattura è un evento fondamentale nella vita degli uomini con cancro alla prostata sotto ADT., Le fratture dell’anca negli uomini di età superiore ai 75 anni per qualsiasi causa comportano un tasso di mortalità del 30%, mentre le fratture ossee nei pazienti con carcinoma prostatico sono state associate a risultati avversi di sopravvivenza globale .
Pertanto, l’ablazione degli androgeni è una causa di eventi correlati allo scheletro associati a morbilità e mortalità significative anche per i pazienti con carcinoma prostatico non metastatico., I fattori di rischio per la frattura osteoporotica includono la durata dell’ADT (>3 anni), l’età (principalmente attraverso la diminuzione dei livelli di testosterone), l’etnia (i pazienti caucasici sono a rischio maggiore), il fumo, il BMI inferiore e i farmaci (ad esempio, glucocorticoidi) .
5.1., Trattamento per ridurre la perdita ossea e gli eventi correlati allo scheletro
Le modifiche dello stile di vita che si applicano a tutti gli uomini sotto ADT indipendentemente dal loro stato osseo includono regolari esercizi di sollevamento pesi leggeri o di resistenza, cessazione del fumo, limitazione del consumo di alcol e caffeina e supplementazione di vitamina D e calcio .
La gestione dell’osteopenia e dell’osteoporosi indotta da ADT è stata un campo di significativa evoluzione negli ultimi anni, poiché le terapie mirate all’osso sono state recentemente al centro di una notevole ricerca e sviluppo di farmaci., L’osteoclasto è stato riconosciuto come un bersaglio terapeutico convalidato nella gestione del cancro alla prostata. L ‘ inibizione degli osteoclasti con bifosfonati riduce il rischio di eventi scheletrici negli uomini con carcinoma prostatico metastatico alle ossa resistente alla castrazione. L’inibizione dell’attività degli osteoclasti migliora la densità minerale ossea, un surrogato del rischio di frattura osteoporotica. I bifosfonati di ultima generazione come l’acido zoledronico (Zometa, tecnologia Novartis) sembrano ridurre notevolmente il riassorbimento osseo e aumentare la BMD nei pazienti con cancro alla prostata sottoposti ad ADT ., L ‘acido zoledronico ha anche dimostrato efficacia nella prevenzione delle metastasi ossee e degli eventi correlati all’ apparato scheletrico in pazienti sottoposti a ADT, riducendo di 7 volte il rischio di fratture patologiche dopo 20 mesi di trattamento . Alcune precauzioni devono essere prese con l’uso di acido zoledronico; il rischio di osteonecrosi della mascella è ulteriormente limitato se ai pazienti viene chiesto di astenersi dalle procedure dentali durante la terapia, mentre la dose e la somministrazione del farmaco (3 mL di infusione endovenosa in non meno di 15 minuti) devono essere aggiustate per i pazienti in terapia con CKD.,
Per quanto riguarda le strategie di prevenzione, lo screening della BMD di tutti gli uomini su ADT al basale e ulteriori valutazioni annuali o biennali sono stati raccomandati da alcuni autori, sebbene il test di routine della BMD non sia la regola . Non vi è dubbio che la BMD debba essere attentamente monitorata nei pazienti sottoposti ad ADT, poiché i dati suggeriscono che una BMD bassa (-score > 2,5, o >1 in combinazione con altri fattori di rischio) prima dell’inizio della ADT indica un alto rischio di fratture non metastatiche successive. BMD-punteggi di >2.,5 deve richiedere l ‘ inizio immediato del trattamento.
Altre terapie ormonali testate per i loro potenziali benefici nella protezione delle ossa includono la terapia con estrogeni utilizzando agenti come il dietilstilbestrolo. Gli estrogeni hanno dimostrato di ridurre il rischio di insorgenza dell’osteoporosi con la stessa efficacia dei bifosfonati, tuttavia, con il costante rischio di eventi avversi cardiovascolari. Gli studi con i modulatori del ricevitore dell’estrogeno inoltre hanno prodotto i risultati preliminari promettenti .,
Attualmente, tuttavia, l’acido zoledronico (Zometa, Novartis Oncology), una nuova generazione di bifosfonati, e denosumab (XGEVA, Amgen) sono l’unico osso di terapie mirate che hanno fornito solide prove di ridurre il rischio di eventi scheletrici (Sre) tra gli uomini con metastasi ossee e un aumento del livello di PSA, nonostante un livello di testosterone <50 ng/dL (castrazione cancro alla prostata resistente (CRPC)).,
Denosumab (XGEVA, Amgen) ha recentemente ricevuto l’approvazione della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per prevenire eventi correlati allo scheletro in pazienti oncologici con tumori solidi e metastasi ossee. Lo stesso farmaco commercializzato in alcuni paesi europei con il nome commerciale Prolia è attualmente approvato per la gestione dell’osteoporosi. Denosumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che mira all’attivatore del recettore per il fattore nucleare kB ligand (RANKL). RANKL è un mediatore chiave dell’attività degli osteoclasti e della distruzione ossea; pertanto, la sua neutralizzazione sopprime l’attività degli osteoclasti.,
Il tempo alla prima metastasi ossee e di rischio per metastasi ossee sintomatiche sono stati significativamente migliori con denosumab trattamento rispetto al placebo, come è stato dimostrato in uno studio di fase III che hanno arruolato 1,432 uomini con CRPC, senza metastasi ossee, e almeno una funzione coerente con un elevato rischio per lo sviluppo di metastasi ossee (PSA ≥ 8 ng/mL o tempo di raddoppio del PSA ≤ 10 mesi) . Denosumab è risultato significativamente più efficace dell’acido zoledronico nel ridurre gli eventi correlati allo scheletro in uno studio di fase III condotto su 1904 pazienti affetti da carcinoma prostatico resistente alla castrazione in 39 paesi .,
I risultati dello stesso gruppo hanno anche dimostrato che denosumab è efficace nel ritardare le metastasi ossee negli uomini con carcinoma prostatico non metastatico resistente alla castrazione. Denosumab ha aumentato significativamente la sopravvivenza libera da metastasi ossee di una mediana di 4,2 mesi e ha anche ritardato significativamente il tempo alla prima metastasi ossea rispetto al placebo senza, tuttavia, alcun effetto sulla sopravvivenza globale . Denosumab aumenta la densità di massa ossea della colonna lombare, dell’anca e del radio e riduce il rischio di fratture vertebrali negli uomini che ricevono ADT per il cancro alla prostata non metastatico .,
Altri potenziali vantaggi di denosumab includono la somministrazione sottocutanea. Anche il profilo degli effetti avversi è diverso. Non ci sono preoccupazioni sulla sicurezza renale con denosumab, quindi non ci sono requisiti per il monitoraggio renale, che è un requisito chiave per il trattamento con bifosfonati.
I radiofarmaci beta-emettitori sono promettenti nel ridurre il dolore dovuto alla malattia metastatica. Gli studi clinici in corso coinvolgono il radio-223 che emette alfa, gli antagonisti del recettore dell’endotelina A atrasentan e zibotentan e l’inibitore della tirosina-proteina chinasi (SRC) del proto-oncogene dasatinib ., Chiaramente, la valutazione che è in corso della modifica delle proteine di segnalazione e delle citochine che portano allo sviluppo e alla progressione del cancro androgeno-indipendente della prostata (AICP) è importante e sarà un focus per diversi anni a venire.
6. Anemia
L ‘ associazione tra androgeni ed eritropoiesi è nota da diversi decenni. Gli androgeni stimolano il sistema ematopoietico attraverso meccanismi che includono la stimolazione del rilascio di eritropoietina, aumentando l’attività del midollo osseo e l’incorporazione di ferro nei globuli rossi ., Gli uomini con carcinoma prostatico avanzato o metastatico sono inclini a sviluppare anemia a causa di diverse cause. L’anemia può essere causata da una perdita di sangue dovuta all’infiltrazione diretta della vescica o alla sostituzione del midollo osseo dalla malattia metastatica. Inoltre il testosterone aumenta la produzione di proteine stimolanti l’eritrogenesi. Pertanto, l’ADT sotto forma di agonisti di LHRH può causare o esacerbare l’anemia inibendo indirettamente l’eritropoiesi., La terapia di deprivazione degli androgeni, sotto forma di antiandrogeni non steroidei (NSAA) o di agonisti LHRH e castrazione chirurgica, è associata ad una diminuzione >del 10% dei livelli di emoglobina nella maggior parte degli uomini con carcinoma prostatico e ad anemia sintomatica nel ≈10% dei pazienti. La soppressione di due anni dell’androgeno ha provocato un declino statisticamente significativo di Hb, che ha avuto, tuttavia, nessun effetto sfavorevole clinicamente apparente sui tre domini di qualità di vita .
Gli studi hanno dimostrato che s. c., la somministrazione di eritropoietina umana ricombinante (150 U/kg tre volte alla settimana) è un trattamento efficace per la gestione dell ‘ anemia mal tollerata negli uomini affetti da carcinoma prostatico androgeno-indipendente, con un aumento delle concentrazioni emoglobiniche superiore al 10%.
7. Effetti psicologici e cognitivi
La terapia ormonale ha anche dimostrato di causare disturbi neurologici, manifestati da una diminuzione della funzione cognitiva, dell’umore e dell’autostima, mentre influisce negativamente anche sulla memoria e sull’attenzione ., Bassi livelli di testosterone sono significativamente associati alla depressione negli uomini anziani e la sostituzione del testosterone sembra ridurre i sintomi depressivi in tali pazienti. Di conseguenza, la depressione sembra essere comune negli uomini con cancro alla prostata . Gli effetti collaterali cognitivi sono evidenti quasi immediatamente, come mostrato in un recente studio neoadiuvante di 3 mesi e sembrano essere reversibili dopo aver completato il trattamento; tuttavia, a volte gli effetti sono solo parzialmente reversibili a 1 anno ., D’altra parte, recentemente un piccolo studio su 18 pazienti che ricevevano 12 mesi di soppressione degli androgeni ha rivelato la conservazione delle prestazioni cognitive globali e non è riuscito a osservare la compromissione della funzione cognitiva .
Gli estrogeni ad alte dosi possono anche essere utilizzati per ridurre gli effetti cognitivi dell’ablazione degli androgeni, ma i benefici di questo dovrebbero essere bilanciati contro il rischio ben riconosciuto di eventi cardiovascolari .,
Vi è evidenza di un aumento della comparsa di depressione, ansia, bassa percezione dell’immagine dell’auto-corpo, disturbi del sonno e diminuzione della qualità della vita nei pazienti affetti da cancro alla prostata sottoposti a terapia adiuvante di privazione degli androgeni (ADT) . Un programma combinato di resistenza / esercizio aerobico può portare a un miglioramento significativo della fatica e della funzione cognitiva .
Sebbene la depressione sia stata riportata dopo una diagnosi di PC, non è chiaro se l’ADT porti o peggiori la depressione., Uno studio su 257 pazienti con CAP non metastatico trattati con ADT per 1 anno non ha mostrato alcuna associazione tra il peggioramento dei sintomi depressivi tra pazienti non depressi o depressi con carcinoma prostatico non metastatico . Anche se la depressione associata ad ADT in genere non risponde agli antidepressivi, questi sono comunemente prescritti ai pazienti con cancro alla prostata.
8., Sindrome metabolica e morbilità cardiovascolare
Le alterazioni metaboliche causate dalla soppressione del testosterone possono mediare i meccanismi alla base dell’alta frequenza di malattie cardiovascolari che è stata osservata in alcuni uomini sotto ADT. Sono state sollevate preoccupazioni circa il benessere degli uomini, in particolare anziani, in AST in quanto vi sono prove che l’ADT può portare a un complesso sintomatico coerente con la sindrome metabolica. Questa sindrome è associata ad un aumentato rischio di morte a causa di infarto miocardico, anche in assenza di malattie cardiovascolari note o diabete .,
Alcuni di questi cambiamenti metabolici correlati alla terapia di privazione degli androgeni (obesità, insulino-resistenza e aumento dei trigliceridi) si sovrappongono alle caratteristiche della sindrome metabolica. Tuttavia, in contrasto con la sindrome metabolica, la terapia di privazione degli androgeni aumenta il grasso sottocutaneo e il colesterolo lipoproteico ad alta densità . Toremifene ha dimostrato di migliorare il profilo lipidico, mentre la metformina associata agli interventi sullo stile di vita è un’opzione di trattamento sicura per i cambiamenti metabolici avversi .,
Le evidenze cliniche di due studi supportano questa associazione tra ADT e morbilità cardiovascolare . L’aumentata tossicità cardiovascolare è stata ipotizzata come mediata da cambiamenti nelle lipoproteine, nella rigidità arteriosa e nel prolungamento dell’intervallo QT .
Uno studio recente ha corroborato precedenti risultati che suggeriscono che l’uso di ADT è associato a insorgenza precoce di MIS fatale in uomini di età pari o superiore a 65 anni trattati per 6 mesi rispetto agli uomini che non sono trattati con ADT .,
ADT è stato anche trovato per essere la causa della diminuzione della forza muscolare a causa del suo effetto catabolico. La debolezza muscolare e la compromissione della funzione cognitiva sono associate a una precedente diminuzione della capacità funzionale dell’individuo, compromettendo la vita indipendente e di conseguenza diminuendo la qualità della vita . L’esercizio fisico quotidiano è considerato la modifica chiave dello stile di vita per evitare queste conseguenze dell’ADT, come è stato dimostrato negli studi pertinenti .
9., Ridurre al minimo gli effetti collaterali della privazione degli androgeni
Vi è una crescente evidenza che l’ADT influisce negativamente sul benessere psicosociale degli uomini (ad esempio, causando disfunzione sessuale, femminilizzazione corporea) e sulla salute fisica (ad esempio, aumentando il rischio di osteoporosi e sindrome metabolica). Sebbene esistano strategie per gestire la maggior parte degli effetti collaterali, non è chiaro che i pazienti stiano beneficiando di questa conoscenza.,
Uno studio recente ha mostrato che oltre il 70% dei 79 pazienti con ADT appena prescritti non sapeva che anemia, problemi di memoria, perdita di peli sul corpo e depressione possono verificarsi dopo il trattamento. Inoltre, oltre il 50% non era a conoscenza di potenziali effetti collaterali significativi come riduzione della massa muscolare, osteoporosi, aumento del rischio di frattura, aumento di peso, restringimento genitale e ginecomastia . La mancanza di consapevolezza degli effetti collaterali dell’ADT può in parte spiegare perché l’ADT attualmente si traduce in significative diminuzioni della qualità della vita dei pazienti e dei loro partner.,
Un maggiore riconoscimento degli effetti collaterali ha portato a strategie per ridurre al minimo le complicanze associate all’ADT. Il miglioramento degli sforzi per educare i pazienti sugli effetti collaterali del trattamento e sulle strategie di coping può comportare un miglioramento della salute psicosociale e fisica per i pazienti con CAP sottoposti a ADT. I tentativi di ridurre gli effetti contrari di ADT comprendono la terapia ormonale intermittente ed i metodi per ridurre la quantità di androgeni intracellulari senza ridurre i livelli circolanti del testosterone.,
A causa degli eventi avversi associati alla ADT, è stata valutata la possibilità di una terapia ADT intermittente come misura per ridurre la morbilità del trattamento. È ragionevole supporre che sia le complicanze acute che quelle croniche degli agonisti del LHRH sarebbero migliorate somministrando la terapia in modo intermittente. Il cancro alla prostata è suscettibile di controllo dalla soppressione intermittente degli androgeni, offrendo a questi pazienti una migliore qualità della vita durante il periodo di terapia, con ridotta tossicità e costi ., In uno studio recente, il ritorno della potenza e la risoluzione dell’anemia sono stati raggiunti con ADT intermittente . Tuttavia, il problema irrisolto è se la sopravvivenza del cancro alla prostata sia influenzata negativamente dalla terapia intermittente. Attualmente, ci sono prove in corso confrontando direttamente continuo con regimi di terapia ormonale intermittente. Uno di questi studi sta confrontando ADT intermittente con ADT continuo negli uomini con carcinoma della prostata metastatico di nuova diagnosi ., Per quanto riguarda gli effetti collaterali, ci sono prove che l’ADT intermittente migliora i primi effetti collaterali come vampate di calore, attività sessuale e affaticamento, sebbene il suo effetto sugli effetti collaterali a lungo termine rimanga inconcludente .
Conflitto di interessi
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