Doxepin is a tricyclic antidepressant (TCA). It acts as a serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) (a reuptake inhibitor of serotonin and norepinephrine), with additional antiadrenergic, antihistamine, antiserotonergic, and anticholinergic activities.,
farmacodinamicamit
La doxepina è un inibitore della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina, o un inibitore della ricaptazione della serotonina–norepinefrina (SNRI) e ha attività antiadrenergiche, antistaminiche, antiserotonergiche e anticolinergiche aggiuntive. È specificamente un antagonista dei recettori H1 e H2 dell’istamina, dei recettori 5-HT2A e 5-HT2C della serotonina, del recettore α1-adrenergico e dei recettori muscarinici dell’acetilcolina (M1–M5)., Analogamente ad altri antidepressivi triciclici, la doxepina viene spesso prescritta come alternativa efficace ai farmaci SSRI. Doxepin è anche un potente bloccante dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, e questa azione è pensato per essere coinvolto sia nella sua mortalità in sovradosaggio e la sua efficacia come analgesico (anche nel trattamento del dolore neuropatico, e come anestetico locale)., Le potenze di doxepin in termini di antagonismo del recettore specifico come segue:
- Molto forte: del recettore H1 dell’Istamina
- Forte: α1-adrenergici, i recettori 5-HT2A e recettori muscarinici dell’acetilcolina
- Moderato: 5-HT2C e 5-HT1A
- Debole: a2-adrenergici e recettori D2
Basato sui suoi valori di CL50 per l’inibizione della ricaptazione delle monoamine, doxepin è relativamente selettivo per l’inibizione della ricaptazione della noradrenalina, con una molto più debole effetto sul trasportatore della serotonina., Sebbene vi sia un effetto significativo che si verifica in uno dei siti specifici di legame serotoninergico, il sottotipo del recettore della serotonina 5-HT2A. C’è un’influenza trascurabile sulla ricaptazione della dopamina.
Il principale metabolita della doxepina, nordoxepin (desmetildossepina), è farmacologicamente attivo allo stesso modo, ma rispetto alla doxepina, è molto più selettivo come inibitore della ricaptazione della norepinefrina., In generale, le varianti demetilate di TCA di ammina terziaria come nordoxepin sono inibitori molto più potenti della ricaptazione della noradrenalina, inibitori meno potenti della ricaptazione della serotonina e meno potenti nelle loro attività antiadrenergiche, antistaminiche e anticolinergiche.
Le dosi antidepressive di doxepin sono definite da 25 a 300 mg / die, sebbene siano in genere superiori a 75 mg/die., Dosi di antistaminico, anche per usi dermatologici e come sedativo/ipnotico per l’insonnia, sono considerati da 3 a 25 mg, anche se dosi più elevate tra 25 e 50 mg e in alcuni casi anche fino a 150 mg sono stati usati per trattare l’insonnia. A basse dosi, inferiori a 25 mg, doxepin è un antistaminico puro e ha più di un effetto sedativo. A dosi antidepressive superiori a 75 mg, la doxepina è più stimolante con effetti antiadrenergici, antiserotonergici e anticolinergici e queste attività contribuiscono ai suoi effetti collaterali.,
La doxepina è una miscela di stereoisomeri (E) e (Z) con un rapporto approssimativo di 85:15. Quando doxepin è stato sviluppato, nessuno sforzo è stato fatto per separare o bilanciare la miscela dopo la sua sintesi, con conseguente rapporto asimmetrico. (Z)-Doxepin è più attivo come inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina rispetto a (E)-doxepin. La selettività della doxepina per l’inibizione della ricaptazione della noradrenalina rispetto a quella della serotonina è probabilmente dovuta alla presenza dell ‘ 85% di (E) – doxepina nella miscela., La maggior parte degli altri TCA di ammina terziaria come l’amitriptilina e l’imipramina non presentano isomerismo E-Z o tale asimmetria della miscela e sono inibitori comparativamente più bilanciati della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina.
Come ipnoticodit
Doxepin è un antistaminico altamente potente, con questa è la sua attività più forte. Infatti, doxepin è stato detto di essere la maggior parte o uno dei più potenti antagonisti del recettore H1 disponibili, con uno studio trovare un Ki in vitro di 0,17 nM., È l’antagonista più potente e selettivo del recettore H1 dei TCA (sebbene l’antidepressivo tetraciclico (TeCA) mirtazapina sia leggermente più potente) e altri antistaminici sedativi, ad esempio la difenidramina da banco (Ki = 16 nM) e la doxilamina (Ki = 42 nM), mostrano affinità molto più basse per questo recettore in confronto. L’affinità della doxepina per il recettore H1 è molto maggiore della sua affinità per altri siti e sono necessarie dosi da 10 a 100 volte più elevate per gli effetti antidepressivi., In accordo, sebbene sia spesso descritto come una” droga sporca ” a causa del suo profilo di legame altamente promiscuo, la doxepina agisce come un antagonista altamente selettivo del recettore H1 a dosi molto basse (meno di 10 mg; in genere da 3 a 6 mg). A queste dosi, in particolare non ha effetti anticolinergici clinicamente rilevanti come secchezza delle fauci o deterioramento cognitivo/della memoria, a differenza della maggior parte degli altri antistaminici sedativi, e allo stesso modo non ha alcun effetto su altri recettori come i recettori adrenergici e serotoninergici.,
L’antagonismo del recettore H1 della doxepina è responsabile dei suoi effetti ipnotici e della sua efficacia nel trattamento dell’insonnia a basse dosi. L’incidenza di effetti indesiderati con doxepin e la sua sicurezza a queste dosi è stata simile a quella del placebo negli studi clinici; gli effetti indesiderati più frequenti sono stati cefalea e sonnolenza/sedazione, entrambi con un’incidenza inferiore al 5%. Altri effetti collaterali a volte associati agli antistaminici, tra cui la sedazione diurna, l’aumento dell’appetito e l’aumento di peso, non sono stati osservati., L’evidenza clinica di antagonisti del recettore H1 e TCA per il trattamento insonnia mostra efficacia mista ed è limitata nella sua qualità a causa di debolezze come piccole dimensioni del campione e scarsa generalizzabilità. Tuttavia, doxepin è un’eccezione unica e notevole; è stato ben studiato nel trattamento dell’insonnia e mostra benefici coerenti con un’eccellente tollerabilità e sicurezza. Oltre a difenidramina e doxylamine, che hanno l’approvazione storica come ipnotici, doxepin è l’unico antagonista del recettore H1 che è specificamente approvato per il trattamento dell’insonnia negli Stati Uniti.,
Le dimensioni dell’effetto della doxepina a bassissima dose nel trattamento dell’insonnia vanno da piccole a medie. Questi includono misure soggettive e oggettive di mantenimento del sonno, durata del sonno e efficienza del sonno. Al contrario, doxepin a dosi molto basse mostra effetti relativamente deboli sull’inizio del sonno e non si separa significativamente dal placebo su questa misura. Questo è in contrasto con le benzodiazepine e gli ipnotici nonbenzodiazepine (Z-drug), che sono inoltre efficaci nel migliorare la latenza dell’insorgenza del sonno., Tuttavia, è anche in contrasto con dosi più elevate di doxepin (da 50 a 300 mg/die), che sono state trovate per ridurre significativamente la latenza all’insorgenza del sonno. Negli studi clinici è stata osservata una relazione dose-risposta positiva sulle misure del sonno per dosi di doxepin comprese tra 1 e 6 mg, mentre l’incidenza degli effetti avversi è rimasta costante in questo intervallo di dosaggio sia negli adulti giovani che in quelli più anziani. Tuttavia, l’incidenza degli effetti avversi sembrava aumentare con una maggiore durata del trattamento., Una dose di doxepin a partire da 1 mg / die è stata trovata per migliorare significativamente la maggior parte delle misure di sonno valutate, ma a differenza delle dosi di 3 e 6 mg/die, non è stata in grado di migliorare il tempo di veglia durante il sonno. Questo, insieme a maggiori dimensioni di effetto con le dosi più elevate, era probabilmente la base per l’approvazione delle dosi di 3 e 6 mg di doxepin per l’insonnia e non la dose di 1 mg.
A dosi molto basse, doxepin non ha mostrato effetti di sospensione o sospensione né di rimbalzo dell’insonnia. L’efficacia sostenuta senza apparente tolleranza è stata dimostrata in studi clinici della durata fino a 12 settimane., Questo sembra essere in contrasto con antistaminici over-the-counter come difenidramina e doxylamine e tutti gli altri antistaminici di prima generazione, che sono associati con il rapido sviluppo di tolleranza e dipendenza (al giorno 3 o 4 di dosaggio continuo) e la perdita di efficacia ipnotica. È per questo motivo che, a differenza della doxepina, non sono raccomandati per la gestione cronica dell’insonnia e sono consigliati solo per un trattamento a breve termine (cioè 1 settimana)., Non è del tutto chiaro perché doxepin e antistaminici di prima generazione sono diversi in questo senso, ma è stato suggerito che potrebbe avere a che fare con la mancanza di selettività per il recettore H1 di quest’ultimo o può avere a che fare con l’uso di dosi ottimali. A differenza della doxepina a bassissima dose, la maggior parte degli antistaminici di prima generazione ha anche un’attività anticolinergica marcata e effetti collaterali associati come secchezza delle fauci, stitichezza, ritenzione urinaria e confusione., Ciò è particolarmente vero nelle persone anziane e gli antistaminici con concomitanti effetti anticolinergici non sono raccomandati negli adulti di età superiore ai 65 anni. L’attività anticolinergica in particolare può interferire con gli effetti di promozione del sonno del blocco del recettore H1.
Si ritiene che l’antagonismo dei recettori H1, 5-HT2A, 5-HT2C e α1-adrenergici abbia effetti di promozione del sonno e sia responsabile degli effetti sedativi dei TCA, compresi quelli della doxepina., Sebbene la doxepina sia selettiva per il recettore H1 a dosi inferiori a 25 mg, il blocco della serotonina e dei recettori adrenergici può anche essere coinvolto negli effetti ipnotici della doxepina a dosi più elevate. Tuttavia, in contrasto con dosi molto basse di doxepin, l’insonnia rebound e la sedazione diurna sono significativamente più frequenti del placebo con dosi moderate (da 25 a 50 mg/die) del farmaco. Inoltre, uno studio ha rilevato che sebbene tali dosi di doxepin abbiano migliorato inizialmente le misure del sonno, la maggior parte dei benefici sono stati persi con il trattamento cronico (entro 4 settimane)., Tuttavia, a causa di dati limitati, sono necessarie ulteriori ricerche sui potenziali effetti di tolleranza e ritiro di dosi moderate di doxepin. A queste dosi di doxepin, la secchezza delle fauci, un effetto anticolinergico, era comune (71%) e altri effetti indesiderati come mal di testa (25%), aumento dell’appetito (21%) e capogiri (21%) erano spesso osservati, sebbene questi effetti avversi non fossero significativamente più frequenti rispetto al placebo nello studio in questione., In ogni caso, presi insieme, dosi più elevate di doxepin rispetto a dosi molto basse sono associate ad un aumento del tasso di effetti collaterali e ad un’apparente perdita di efficacia ipnotica con il trattamento cronico.
Doxepin alla dose di 25 mg / die per 3 settimane è stato trovato per diminuire i livelli di cortisolo del 16% negli adulti con insonnia cronica e per aumentare la produzione di melatonina del 26% nei volontari sani., In individui con disregolazione neuroendocrina sotto forma di carenza notturna di melatonina presumibilmente a causa di insonnia cronica, doxepin a bassissime dosi è stato trovato per ripristinare i livelli di melatonina a valori quasi normali dopo 3 settimane di trattamento. Questi risultati suggeriscono che la normalizzazione dell’asse ipotalamo–ipofisi–surrene e il ciclo sonno–veglia circadiano possono essere coinvolti negli effetti benefici della doxepina sul sonno e sull’insonnia.,
Inibizione del CYP2D6EDIT
La doxepina è stata identificata come inibitore del CYP2D6 in vivo in uno studio su pazienti umani trattati con 75-250 mg / die per la depressione. Mentre ha alterato significativamente i rapporti metabolici per la sparteina ed i suoi metaboliti, doxepin non ha convertito alcuno dei pazienti ad un fenotipo differente del metabolizzatore (per esempio, esteso ad intermedio o povero). Tuttavia, l’inibizione del CYP2D6 da parte della doxepina potrebbe essere di importanza clinica.,
farmacocineticamodifica
Assorbimentomodifica
La doxepina è ben assorbita dal tratto gastrointestinale, ma tra il 55 e l ‘ 87% subisce un metabolismo di primo passaggio nel fegato, con una biodisponibilità orale media di circa il 29%. Dopo una singola dose molto bassa di 6 mg, i livelli plasmatici di picco di doxepin sono 0,854 ng / mL (3,06 nmol/L) a 3 ore senza cibo e 0,951 ng/mL (3,40 nmol/L) a 6 ore con il cibo. Le concentrazioni plasmatiche di doxepin con dosi antidepressive sono molto maggiori, comprese tra 50 e 250 ng / mL (da 180 a 900 nmol/L)., I livelli di area-sotto-curva del farmaco sono aumentati significativamente quando viene assunto con il cibo.
distribuzionemodifica
La doxepina è ampiamente distribuita in tutto il corpo ed è legata all ‘ 80% circa alle proteine plasmatiche, in particolare all’albumina e alla glicoproteina acida α1.
MetabolismOdit
La doxepina è ampiamente metabolizzata dal fegato tramite ossidazione e N-demetilazione. Il suo metabolismo è altamente stereoselettivo., Sulla base di ricerche in vitro, i principali enzimi coinvolti nel metabolismo della doxepina sono gli enzimi del citocromo P450 CYP2D6 e CYP2C19, con anche CYP1A2, CYP2C9 e CYP3A4 coinvolti in misura minore. Il principale metabolita attivo della doxepina, nordoxepin, è formato principalmente dal CYP2C19 (>contributo del 50%), mentre CYP1A2 e CYP2C9 sono coinvolti in misura minore e CYP2D6 e CYP3A4 non sono coinvolti. Sia doxepin che nordoxepin sono idrossilati principalmente dal CYP2D6, e sia doxepin che nordoxepin sono anche trasformati in coniugati glucuronidici., L’emivita di eliminazione di doxepin è di circa 15-18 ore, mentre quella di nordoxepin è di circa 28-31 ore. Fino al 10% degli individui caucasici mostrano un metabolismo sostanzialmente ridotto della doxepina che può portare a concentrazioni plasmatiche fino a 8 volte elevate del farmaco rispetto al normale.
Nordoxepin è una miscela di stereoisomeri (E) e (Z) in modo simile alla doxepina., Considerando che la doxepina farmaceutica è fornita in una miscela approssimativa di rapporto 85:15 di stereoisomeri (E) e (Z) e le concentrazioni plasmatiche di doxepina rimangono approssimativamente uguali a questo rapporto con il trattamento, i livelli plasmatici degli stereoisomeri (E) e (Z) di nordoxepin, a causa del metabolismo stereoselettivo della doxepina da parte degli enzimi del citocromo P450, sono circa 1:1.
eliminazionemodifica
La doxepina viene eliminata principalmente nelle urine e prevalentemente sotto forma di glucuronidi coniugati, con meno del 3% di una dose escreta immodificata come doxepina o nordoxepina.,
farmacogeneticamodifica
Poiché la doxepina è metabolizzata principalmente da CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19, le variazioni genetiche all’interno dei geni che codificano per questi enzimi possono influenzare il suo metabolismo, portando a cambiamenti nelle concentrazioni del farmaco nel corpo. L’aumento delle concentrazioni di doxepin può aumentare il rischio di effetti collaterali, compresi gli effetti avversi anticolinergici e del sistema nervoso, mentre una diminuzione delle concentrazioni può ridurre l’efficacia del farmaco.,
Gli individui possono essere classificati in diversi tipi di metabolizzatori del citocromo P450 a seconda delle variazioni genetiche che portano. Questi tipi di metabolizzatori includono metabolizzatori poveri, intermedi, estesi e ultrarapidi. La maggior parte delle persone sono metabolizzatori estensivi e hanno un metabolismo “normale” della doxepina. I metabolizzatori poveri e intermedi hanno ridotto il metabolismo del farmaco rispetto ai metabolizzatori estesi; i pazienti con questi tipi di metabolizzatori possono avere una maggiore probabilità di sperimentare effetti collaterali., I metabolizzatori ultrarapidi abbattono la doxepina molto più velocemente dei metabolizzatori estesi; i pazienti con questo tipo di metabolizzatore possono avere una maggiore possibilità di sperimentare un fallimento farmacologico.
Uno studio ha valutato il metabolismo di una singola dose orale di doxepina da 75 mg in volontari sani con polimorfismi genetici negli enzimi CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19. Nei metabolizzatori estensivi, intermedi e poveri del CYP2D6, i tassi medi di clearance di (E)-doxepin sono stati rispettivamente di 406, 247 e 127 L/ora (~3 volte la differenza tra estensivo e povero)., Inoltre, la biodisponibilità di (E)-doxepin era circa 2 volte inferiore in ampio rispetto ai metabolizzatori CYP2D6 poveri, indicando un ruolo significativo del CYP2D6 nel metabolismo di primo passaggio di (E)-doxepin. Anche la clearance di (E) – doxepin nei metabolizzatori lenti CYP2C9 è stata significativamente ridotta a 238 L/ora. Il CYP2C19 è stato coinvolto nel metabolismo della (Z)-doxepina, con tassi di clearance di 191 L/ora nei metabolizzatori estensivi del CYP2C19 e di 73 L/ora nei metabolizzatori poveri (differenza di~2,5 volte)., I livelli di area sotto la curva (0-48 ore) di nordoxepin dipendevano dal genotipo del CYP2D6 con valori medi di 1,28, 1,35 e 5,28 nM•L/ora nei metabolizzatori estesi, intermedi e poveri del CYP2D6, rispettivamente (~4 volte la differenza tra esteso e povero). Presi insieme, il metabolismo della doxepina sembra essere altamente stereoselettivo e il genotipo CYP2D6 ha una grande influenza sulla farmacocinetica di (E) – doxepina., Inoltre, i metabolizzatori poveri del CYP2D6, così come i pazienti che assumono potenti inibitori del CYP2D6 (che possono potenzialmente convertire un metabolizzatore esteso del CYP2D6 in un metabolizzatore povero), possono essere ad aumentato rischio di effetti avversi della doxepina a causa della loro più lenta clearance del farmaco.
Un altro studio ha valutato il metabolismo di doxepina e nordoxepina nei metabolizzatori ultra-rapidi, estesi e poveri del CYP2D6 dopo una singola dose orale di 75 mg. Hanno trovato una variazione fino a più di 10 volte nell’esposizione totale a doxepin e nordoxepin tra i diversi gruppi., I ricercatori hanno suggerito che per ottenere un’esposizione equivalente, basata su una dose media del 100%, il dosaggio di doxepin potrebbe essere regolato al 250% nei metabolizzatori ultra-rapidi, al 150% nei metabolizzatori estensivi, al 50% nei metabolizzatori intermedi e al 30% nei metabolizzatori poveri.