Dosaggio di Gabapentin per il dolore neuropatico

Chiedi all’esperto Dicembre 2016

In primo luogo, dobbiamo considerare i diversi tipi di dolore neuropatico. Il dolore neuropatico può essere di natura diversa, comprendendo una vasta gamma di tipi di dolore, tra cui nevralgia post-erpetica (PHN), neuropatia periferica diabetica dolorosa (DPN) e neuropatie dolorose correlate al cancro.

Gabapentin ha dimostrato di essere utile nel trattamento di diversi tipi di dolore neuropatico; tuttavia, il meccanismo d’azione con cui gabapentin esercita il suo effetto analgesico è ancora sconosciuto.,1 Si suggerisce che gabapentin possa bloccare il recettore alfa(2)delta (a2d)-1 del canale del calcio nel cervello. Questo recettore modulato dalla proteina è coinvolto nella formazione della sinapsi eccitatoria. Pertanto, gli effetti terapeutici del gabapentin possono essere attribuiti alla prevenzione di nuove formazioni di sinapsi.2

Anche con dati sufficienti a supporto dell’uso di gabapentin nel trattamento di varie condizioni di dolore neuropatico, gabapentin ha solo l’approvazione della Food and Drug Administration (FDA) per PHN., Le raccomandazioni di dosaggio per l’uso off-label di gabapentin possono essere alquanto ambigue, se esiste una raccomandazione. Pertanto, diversi studi approfondiscono ulteriormente i regimi di dosaggio specifici per altre sindromi da dolore neuropatico.

Considerazioni sul dosaggio di Gabapentin

Tre prodotti gabapentin sono approvati dalla FDA per il trattamento del PHN. Le diverse formulazioni non possono essere scambiate e ognuna ha il proprio programma di dosaggio.,

• Per gabapentin a rilascio immediato (Neurontin), il dosaggio può essere iniziato con 300 mg al giorno 1, raddoppiato al giorno 2 (300 mg due volte al giorno) e triplicato al giorno 3 (300 mg 3 volte al giorno). La dose può quindi essere titolata secondo necessità per alleviare il dolore ad una dose massima di 1.800 mg al giorno (suddivisa in 3 dosi giornaliere). Gli studi clinici riportati nel foglietto illustrativo indicano che è stata osservata efficacia per un intervallo di dosi da 1.800 mg/die a 3.600 mg/die; tuttavia, non si è osservato alcun beneficio aggiuntivo con dosi superiori a 1.800 mg/die.,1
• Gralise è una formulazione di gabapentin a rilascio prolungato approvata dalla FDA per il PHN con uno schema di titolazione che inizia con 300 mg al giorno 1; 600 mg al giorno 2; 900 mg nei giorni da 3 a 6; 1.200 mg nei giorni da 7 a 10; 1.500 mg nei giorni da 11 a 14; e 1.800 mg al giorno 15 e successivamente.2
• La terza formulazione di gabapentin per il trattamento PHN è un altro prodotto a rilascio prolungato, Horizant. La dose iniziale è di 600 mg al mattino per 3 giorni, aumentata a 600 mg due volte al giorno il giorno 4 e successivamente., Una dose giornaliera di Horizant superiore a 1.200 mg non ha fornito alcun beneficio aggiuntivo a scapito degli effetti collaterali.3

Diversi studi hanno valutato l’uso off-label di gabapentin nel trattamento di altre condizioni di dolore neuropatico. Uno studio randomizzato in doppio cieco ha confrontato gabapentin con placebo in 135 pazienti con DPN per 8 settimane. I risultati hanno mostrato un beneficio statistico di gabapentin rispetto al placebo, in tutti i punti finali, per il miglioramento del dolore.,4 Il regime posologico di gabapentin utilizzato in questo studio è stato di 900 mg / die per la settimana 1; 1.800 mg/die per la settimana 2; 2.400 mg/die per la settimana 3; e 3.600 mg/die per la settimana 4. Tutti i pazienti sono stati titolati fino a una dose di 3.600 mg/die, indipendentemente dall’efficacia a dosi più basse. I pazienti che non potevano tollerare questa dose sono stati titolati fino alla dose massima tollerabile.

Degli 84 pazienti randomizzati al gruppo gabapentin, 56 (67%) sono stati in grado di tollerare 3.600 mg / die.4 Durante la prima settimana, gabapentin ha determinato un miglioramento dell’interferenza del sonno rispetto al placebo., Entro la seconda settimana, gabapentin ha portato a un miglioramento in tutte le scale di valutazione del dolore rispetto al placebo. Degli 84 pazienti del gruppo gabapentin, 70 hanno completato lo studio e 7 pazienti si sono ritirati a causa di eventi avversi del farmaco (ADEs). La maggior parte delle ADE riportate nel gruppo gabapentin sono state di intensità lieve o moderata e gli effetti più frequentemente riportati sono stati capogiri (23,8%), sonnolenza (22,6%), cefalea (10,7%), diarrea (10,7%), confusione (8,3%) e nausea (8,3%).4

Uno studio crossover in doppio cieco (n=40) ha valutato gabapentin per il trattamento della DPN., La dose di gabapentin utilizzata in questo studio era molto più bassa, con pazienti titolati ogni
3 giorni ad una dose massima di 900 mg/die. I punti finali valutati in questo studio includevano il livello di dolore su una scala del dolore analogico visivo (VAS), e i punteggi sulla scala attuale dell’intensità del dolore, il McGill pain questionnaire (MPQ) e la valutazione globale del sollievo dal dolore. Il miglioramento statistico tra gabapentin e placebo è stato osservato in solo 1 punto finale, il punteggio MPQ, con una riduzione media di 8,9 punti per gabapentin rispetto a 2,2 punti con placebo (P=0,03)., Non sono state notate ADE gravi e le ADE più comuni di gabapentin erano sonnolenza, affaticamento e squilibrio. I risultati di questo studio suggeriscono che il gabapentin non è efficace o è solo minimamente efficace nel trattamento della DPN dolorosa alla dose di 900 mg/d.5

È stata condotta una ricerca nel database Cochrane di revisioni sistematiche per esaminare ulteriormente i regimi di dosaggio per il dolore neuropatico., In una revisione che analizza 37 studi per il trattamento con gabapentin nel dolore neuropatico cronico, il risultato principale è stata l’iniziativa sui metodi, la misurazione e la valutazione del dolore nelle definizioni degli studi clinici (IMMPACT) per un beneficio moderato e sostanziale negli studi sul dolore cronico.,6 Questi sono stati definiti come segue:

• 30% di riduzione del dolore rispetto al basale (moderato)
• 50% di riduzione del dolore rispetto al basale (sostanziale)
• Molto o molto migliorato Paziente Global Impression of Change (PGIC) (moderato)
• Molto migliorato PGIC (sostanziale)
• Gabapentin è stato dimostrato di essere migliore rispetto al placebo in tutti gli studi realizzati per IMMPACT risultati. La revisione si è concentrata su dosi di gabapentin pari o superiori a 1.200 mg / die e ha riferito che dosi pari o superiori a questa soglia erano ragionevolmente efficaci per il trattamento di vari tipi di dolore neuropatico., La soglia superiore per le dosi massime efficaci di gabapentin variava da 2.400 mg / die a 3.600 mg/die nella maggior parte degli studi esaminati.6 La tabella 1, a pagina 16, fornisce una descrizione più dettagliata delle dosi massime di gabapentin valutate per diversi tipi di dolore neuropatico.

Le ADE e i tassi di sospensione per i pazienti che assumevano dosi di gabapentin pari o superiori a 1.200 mg / die sono stati confrontati con quelli per i pazienti che assumevano placebo in 20 studi con 4.125 partecipanti. Le ADE comuni osservate erano sonnolenza, sonnolenza e sedazione., Questi si sono verificati nel 14% dei partecipanti al gruppo gabapentin rispetto al 5% di quelli che assumevano placebo. I dati hanno anche mostrato che gabapentin era associato ad una maggiore incidenza di capogiri (19% vs 5%), edema periferico (7% vs 2,2%) e atassia o disturbi dell’andatura (8,8% vs 1,1%). Il tasso di eventi gravi è stato simile tra i gruppi gabapentin e placebo. Ventidue studi che hanno coinvolto 4.448 pazienti hanno riportato ritiri dei partecipanti a causa di ADEs, che si sono verificati nell ‘ 11% dei pazienti che assumevano gabapentin rispetto al 7,9% di quelli che assumevano placebo.,6

Abuso post-marketing

I rapporti post-marketing hanno descritto sintomi di agitazione, confusione e disorientamento in seguito alla brusca sospensione di gabapentin. I casi di solito coinvolgono altri fattori di potenziamento, come l’uso di dosi superiori a quelle raccomandate per indicazioni non approvate, una storia di abuso di poli-sostanza o l’uso di gabapentin per alleviare i sintomi di astinenza da altre sostanze.1 In uno studio di tossicologia postmortem, sono stati inclusi casi che sono risultati positivi per gabapentin o pregabalin per determinare se l’abuso di questi farmaci ha contribuito ai decessi., Dei 13.766 casi esaminati, lo 0,31% è risultato positivo al gabapentin. Dei casi di gabapentin, il 18,6% era considerato abuso e il 4,7% erano avvelenamenti. La stragrande maggioranza dei casi di abuso (87,5%) ha coinvolto anche intossicazione da oppioidi e il 100% ha coinvolto alcol e/o oppioidi. Inoltre, un numero maggiore di casi di pregabalin è stato designato come casi di abuso rispetto ai casi di gabapentin (48,1% vs 18,6%, rispettivamente).7

Conclusione

Gabapentin ha prove sufficienti che dimostrano la sua efficacia e sicurezza nel trattamento del dolore neuropatico., Le dosi efficaci del trattamento di gabapentin per dolore neuropatico tendono ad essere più alte confrontate alle dosi efficaci del trattamento per altre circostanze. Gabapentin è un farmaco relativamente sicuro. Gli effetti più diffusi osservati sono sonnolenza, sonnolenza e sedazione. È necessario iniziare a dosi più basse di gabapentin e titolare fino a una dose terapeutica. Atassia e sonnolenza sembrano mostrare una relazione dose-risposta positiva; pertanto, la titolazione della dose di gabapentin può aiutare a gestire possibili ADEs.,