con Marilyn Monroe in Bus Stop (1956)
Il ruolo di Don Murray come Beauregard “Beau” Decker in Bus Stop (1956) ha segnato il suo debutto cinematografico. Ha recitato al fianco di Marilyn Monroe, che ha interpretato Cherie, l’oggetto del suo desiderio. La sua performance come il cowboy innocente che è determinato a ottenere Cherie è stato ben accolto, ed è stato nominato per un BAFTA per la più promettente nuovo arrivato e per l’Oscar come miglior attore non protagonista.,
Nel 1957, ha recitato come riservato, contabile sposato Charlie Sampson in The Bachelor Party. Lo stesso anno ha recitato in uno dei suoi ruoli di maggior successo, quello di Johnny Pope nel dramma A Hatful of Rain. Nonostante l’intenzione del regista Fred Zinnemann di digitare l’attore come il comico fratello Polo, Murray ha insistito per interpretare il protagonista. Così ha ritratto Johnny Pope, un veterano della guerra di Corea morphine addicted. Il film è stato uno dei primi a mostrare gli effetti dell’abuso di droga sui tossicodipendenti e su quelli che lo circondano.,
Ha interpretato il ruolo di un senatore degli Stati Uniti ricattato in Advise& Consent (1961), una versione cinematografica di un romanzo vincitore del premio Pulitzer di Allen Drury. Il film è stato diretto da Otto Preminger e interpretato da Murray al fianco di Henry Fonda e Charles Laughton. Ha anche recitato con Steve McQueen nel film Baby the Rain Must Fall (1965) e ha interpretato il governatore Breck che odia le scimmie in Conquest of the Planet of the Apes (1972).
Nel 1976, Murray ha recitato nel film Deadly Hero., Oltre alla recitazione, Murray ha diretto un film basato sul libro The Cross and the Switchblade (1970) con Pat Boone ed Erik Estrada.
con Eva Marie Saint in Un Hatful of Rain (1957)
Murray ha recitato con Otis Young nella terra di rottura ABC serie televisiva western Emarginati (1968-1969) con un interrazziale cacciatore di taglie squadra nel post-Guerra Civile Americana-Ovest.
Nel 1979, ha interpretato il ruolo di Sid Fairgate nella soap opera di lunga durata Knots Landing., Ha anche sceneggiato due episodi del programma nel 1980. Nel 1981, Murray decise di lasciare la serie dopo due stagioni per concentrarsi su altri progetti, ma alcune fonti dicono che lasciò una disputa salariale. La morte del personaggio fu notevole all’epoca, perché era considerato raro uccidere un personaggio stellare. La morte è arrivata nel secondo episodio della terza stagione, dopo il cliffhanger della seconda stagione in cui l’auto di Sid si è staccata da una scogliera., Per far dubitare gli spettatori che il personaggio fosse effettivamente morto, Murray fu elencato nella sequenza dei crediti per la terza stagione; infatti, la terza stagione rivelò che Fairgate era sopravvissuto al tuffo dalla scogliera (rassicurando così temporaneamente gli spettatori), ma morì poco dopo in ospedale. Anche se ha effettivamente preso le distanze dalla serie dopo che, Murray in seguito ha contribuito un segmento di intervista per Knots Landing: Together Again, a reunion special made in 2005.