Diuretici dell’ansa-Meccanismo d’azione e gli effetti negativi

Immagine: “Struttura dei diuretici dell’ansa Furosemide, Azosemide, Bumetanide, Piretanide, Torasemide, acido etacrinico ed etozolin” di NEUROtiker., Licenza: Dominio pubblico

Panoramica dei diuretici dell’ansa

I diuretici sono i farmaci che aumentano la produzione urinaria aumentando l’escrezione di acqua e sodio dal corpo. Sono considerati gli agenti terapeutici più importanti nel trattamento di numerose malattie, in particolare quelle associate a sovraccarico di volume come l’edema.

I diuretici dell’ansa (chiamati anche diuretici del soffitto alto) sono una delle classi di farmaci più comunemente utilizzate nella pratica clinica ed esercitano la loro azione agendo sul ciclo ascendente spesso di Henle, quindi chiamato “diuretici dell’ansa”.,

Tra i diuretici dell’ansa, i farmaci più utilizzati sono:

Furosemide (Lasix): È uno dei farmaci più comunemente usati nel trattamento dell’ipertensione e dell’edema causato da insufficienza cardiaca congestizia (CHF).

Bumetanide (Bumex): È indicato per i pazienti che non rispondono alla furosemide (chiamata resistenza alla furosemide, si verifica durante la terapia prolungata con furosemide) anche a dosi elevate. È più biodisponibile della furosemide e il suo assorbimento non è influenzato dalla presenza di cibo. La bumetanide è 40 volte più potente (diuresi rapida) della furosemide.,

Torasemide (Demadex): Ha un’azione diuretica più prolungata rispetto alla furosemide, con minore perdita di potassio. Nessuna evidenza di ototossicità con l’uso di torsemide.

Acido etacrinico (Edecrin): farmaco non sulfamidico (altri diuretici dell’ansa sono sulfamidici); È associato a maggiori effetti collaterali rispetto ad altri diuretici dell’ansa ed è il diuretico dell’ansa più ototossico, quindi il suo uso è ora limitato. È usato in pazienti ipersensibili ai farmaci sulfa.,

Immagine: “Struttura dei diuretici dell’ansa Furosemide, Azosemide, Bumetanide, Piretanide, Torasemide, acido etacrinico ed etozolin” di NEUROtiker. Licenza: Dominio pubblico

Farmacocinetica

Tutti i diuretici dell’ansa hanno lo stesso meccanismo d’azione; tuttavia, differiscono da ciascuno nella farmacocinetica.

Via di somministrazione

Hanno diverse vie di somministrazione come via orale e parenterale (endovenosa/intramuscolare).,

Assorbimento

L’assorbimento dei diuretici dell’ansa è rapido con il picco di concentrazione sierica che si verifica entro 0,5 – 2 ore. C’è variabilità nell’assorbimento dei diuretici dell’ansa. Bumetanide e torasemide (1 ora) sono rapidamente assorbiti rispetto alla furosemide (60%).,

Biodisponibilità

• Furosemide: 40 – 60% (media 50%)
• Bumetanide e torasemide: 80 – 100%

Così, il passaggio da via endovenosa per via orale in quelli con minore biodisponibilità (come la furosemide) richiede alte dosi orali di IV dose.,d946c53d”>diuretici dell’ansa sono altamente legato all’albumina e che non vengono filtrati attraverso la filtrazione glomerulare in tubolare lumen

Interazioni Eliminazione

Furosemide

La via di eliminazione di furosemide è prevalentemente renale con:

• Circa la metà di furosemide è escreto immodificato
• Il resto della droga è coniugato con glucuronide nel rene e quindi espulso.,

Bumetanide e Torasemide

La via di eliminazione è principalmente epatica, in cui vengono metabolizzati dall’enzima citocromo p450.

“Diuretici dell’ansa” Immagine creata da Lecturio

Meccanismo d’azione

Lo spesso arto ascendente del ciclo di Henle è il sito di azione dei diuretici dell’ansa.

Questo anello di Henle è caratterizzato dall’essere impermeabile all’acqua, sebbene trasporti in modo potente e attivo gli ioni sodio, cloruro e potassio attraverso la membrana apicale Na+-K+-2Cl− cotransporter., Ciò rende ipotonica l’acqua nel fluido tubulare distale precoce (circa 100 mOsm / kg H2O).

Il sodio prima si lega al cotrasportatore, promuovendo il legame degli ioni potassio e cloruro, seguito dal legame con un secondo chloride cloruro.

Il diuretico del ciclo è un inibitore potente di Na+-K+-2cl− cotransporter nella membrana luminale dell’arto ascendente spesso del ciclo di Henle, che agisce competendo con il sito del cloruro (apparentemente il secondo sito legante del cloruro).,

Immagine: “Sito di azione (evidenziato in verde) dei diuretici dell’ansa in un nefrone.”di OpenStax College. Licenza: CC BY 2.0 L’immagine è stata alterata.

Tabella di riferimento: PhilSchatz

Questo effetto inibitorio dei diuretici dell’ansa provoca una diminuzione del tasso di riassorbimento di sodio, cloruro, potassio e altri elettroliti da questi tubuli nell’interstizio midollare, inibendo così la formazione di liquido midollare ipertonico., Ciò porta ad un’elevata pressione osmotica all’interno dei tubuli renali associata ad una bassa osmolarità del liquido interstiziale midollare, che si traduce in:

Un aumento dell’escrezione di sodio (natriuresi) e una maggiore escrezione di altri elettroliti, come cloruro e potassio. Il riassorbimento del calcio e del magnesio inoltre è inibito perché il loro assorbimento nell’arto ascendente spesso dipende pricipalmente dal gradiente positivo di tensione del lume, che è perso con uso dei diuretici del ciclo.,

A è diminuito nel riassorbimento dell’acqua dai condotti di raccolta e dal ciclo discendente di Henle nel liquido midollare ipotonico, a causa della perdita della forza motrice osmotica dell’acqua nell’interstizio midollare ipotonico → con conseguente aumento della produzione di urina (diuresi) fino a 25 volte la normale produzione di urina.,

Pertanto, i diuretici dell’ansa mirano ad aumentare l’escrezione di sodio dal corpo con un successivo aumento della produzione di urina con conseguente diminuzione del volume del liquido extracellulare (ECF) nelle condizioni cliniche associate all’espansione del liquido extracellulare (ECF), come l’ipertensione e l’edema.

Indicazione

I diuretici dell’ansa sono usati principalmente per disturbi edematosi

Insufficienza cardiaca congestizia

L’incapacità del cuore di pompare il sangue può causare congestione polmonare ed edema periferico., I diuretici dell’ansa possono essere usati per rimuovere l’accumulo di liquidi in eccesso nell’insufficienza cardiaca acuta o possono essere usati per alleviare i sintomi congestizi e prevenire un ulteriore accumulo di liquidi.

Insufficienza renale

La malattia renale cronica (CKD) e l’insulto renale acuto (AKI) sono solitamente associati a sovraccarico di volume a causa dell’incapacità dei reni di espellere il sale e l’acqua.,

Sindrome nefrosica

Le sindromi nefrosiche sono associate a ipoalbuminemia, che si traduce nel guidare l’acqua dai compartimenti vascolari nello spazio interstiziale, quindi i pazienti affetti di solito presenti con deplezione di volume.

Pertanto, i diuretici devono essere utilizzati nella sindrome nefrosica solo nei casi di edema grave o quando non vi è una significativa deplezione di volume.

Cirrosi epatica e ascite

La cirrosi epatica rilascia vasodilatatori che stimolano il rilascio di aldosterone e la ritenzione di sale e acqua e provoca ipoalbuminemia., I diuretici dell’ansa sono comunemente usati nei pazienti epatici cronici con ascite.

Ipertensione

I diuretici sono comunemente usati nel trattamento dell’ipertensione aumentando la perdita di acqua e sodio. Possono essere utilizzati come trattamento di prima linea o come trattamento aggiuntivo con altri regimi ipotensivi.

Disturbi del metabolismo del calcio

I diuretici dell’ansa aumentano l’escrezione di calcio da parte dei reni; pertanto possono essere utilizzati nel trattamento dell’ipercalcemia.

Edema cerebrale

Il diuretico dell’ansa è solitamente combinato con mannitolo nel trattamento dell’edema cerebrale per ridurre la pressione intracranica. Agisce inibendo i meccanismi di trasporto cerebrali locali, ma non dal suo effetto sull’escrezione di sale e acqua.,bsequent conseguenze:

• i Primi sintomi: vertigini Posturali, facile affaticamento e la sete
• casi Più gravi può portare a riduzione della perfusione d’organo, come:
  • Cervello: la Confusione e sonnolenza
  • Renale: l’insufficienza renale Acuta insulto (elevazione di azoto ureico nel sangue “PANINO” e creatinina)
  • Cuore: Ischemia miocardica
• shock Ipovolemico: è associato con la tachicardia, ipotensione, estremità fredde, cianosi e oliguria

Disturbi elettrolitici

Pe

(di Solito si sviluppa entro le prime 1-2 settimane di terapia.,)

In presenza dell’ormone antidiuretico (ADH), l’alta pressione osmotica nell’interstizio midollare consente il riassorbimento di NaCl attraverso i condotti di raccolta attraverso il gradiente osmotico tra il lume e l’interstizio ipertonico, con conseguente formazione di urina concentrata. I diuretici dell’ansa inibiscono questo normale processo fisiologico con conseguente aumento dell’escrezione di sodio e acqua.

La deplezione del volume indotta da diuretici stimola la secrezione di ADH dall’ipofisi posteriore, ma il suo effetto sui reni è limitato a causa della compromissione del gradiente osmotico lume-midollare.,

L’iponatriemia (livello di sodio sierico inferiore a 135 mEq / L) si verifica di solito nei casi di assunzione di acqua elevata, specialmente se associata a ridotta escrezione di acqua come nei pazienti anziani e nei pazienti con malattie renali.

Ipopotassiemia

I diuretici dell’ansa causano l’esaurimento del potassio con i seguenti meccanismi:

L’aumento della consegna distale di sodio al condotto di raccolta provoca un aumento dello scambio tubulare di sodio per potassio con conseguente aumento dell’escrezione di potassio con conseguente ipopotassiemia.

La deplezione del volume indotta da diuretici stimola il rilascio di mineralcorticoidi (aldosterone) dalla ghiandola surrenale., L’aldosterone aumenta il tasso di secrezione di potassio da:

1. Stimolando l’attività di Na/K ATPasi nella membrana basolaterale, con conseguente aumento della concentrazione intracellulare di potassio, che viene poi secreto nel lume tubulare.
2. Aumentare direttamente la permeabilità della membrana luminale al potassio.

L’ipopotassiemia può essere evitata con:

• Utilizzando diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone).
• Integrazione dietetica di potassio.,

Ipocalcemia e ipomagnesemia

La maggior parte del potassio riassorbito dall’arto ascendente del ciclo di Henle tramite cotransporters Na-K-2Cl viene riciclato nuovamente nel lume tubolare per guidare un ulteriore assorbimento di NaCl. Inoltre, gli ioni cloruro riassorbiti ritornano nel lume tubolare attraverso i canali del cloruro. Gli ioni cationici di potassio e cloruro generano un gradiente di tensione positivo netto che consente l’assorbimento passivo di cationi: sodio, calcio e magnesio, attraverso la via paracellulare tra le cellule.,

I diuretici dell’ansa inibiscono il riassorbimento di Na e quindi diminuiscono il tasso di perdita di potassio nel lume tubulare e la generazione di questo gradiente di tensione positivo, diminuendo così il tasso di assorbimento di calcio e magnesio e aumentando il tasso della loro escrezione.,

diuretici mnemonici: ansa (diuretici dell’ansa loop la maggior parte degli elettroliti)

Iperuricemia

diuretici possono causare iperuricemia e artrite gottosa, mediante due meccanismi:

diuretici aumentare il livello di acido urico nel plasma da competizione con lo stesso trasportatore di anioni organici (sia di acido urico e diuretici dell’ansa sono secreti dallo stesso trasportatore sul tubulo prossimale del nefrone).

Sia i diuretici dell’ansa che i diuretici tiazidici riducono l’escrezione di acido urico aumentando il processo di riassorbimento dell’acido urico.,

Iperuricemia: livello plasmatico di acido urico superiore a 6,8 mg / dL a temperatura corporea normale.

Acido-Base, Disturbo (alcalosi Metabolica)

diuretici possono causare alcalosi metabolica (elevazione del bicarbonato sierico) attraverso diversi meccanismi:

Diuretico indotta da deplezione di volume risultati nella riduzione del liquido extracellulare (ECF) con conseguente concentrazione del bicarbonato (HCO3) nel plasma. Questo lieve aumento di HCO3 è tamponato dal rilascio di ioni H dalle cellule e dall’assorbimento di HCO3 nell’osso, rendendo questo meccanismo meno efficace.,

L’aldosterone rilasciato come risultato della diminuzione del liquido extracellulare, aumenta la secrezione distale di ioni H con conseguente aumento dell’escrezione acida (acidificazione) nei nefroni distali, aumentando così il nuovo ingresso di HCO3 da parte dei reni nel sangue venoso.

La diminuzione del volume di sangue arterioso efficace (EABV) diminuisce la perfusione renale e quindi la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) portando alla diminuzione della filtrazione di HCO3 e alla sua escrezione da parte dei reni.,

Ipersensibilità

I diuretici dell’ansa sono sulfamidici che possono portare a reazioni di ipersensibilità, che vanno da un’eruzione cutanea a nefrite interstiziale acuta (rara).

Ototossicità

I diuretici dell’ansa (specialmente acido etacrinico e furosemide) possono influenzare temporaneamente o permanentemente l’udito in base alla dose, alla durata e alla via di somministrazione. L’acido etacrinico è il farmaco più ototossico nei diuretici dell’ansa. Causa la perdita dell’udito da:

1. Alterazioni morfologiche nella coclea e perdita di cellule ciliate esterne.,
2. Disturbi nella concentrazione di potassio endolinfa.
3. Decesso nei potenziali elettrici della coclea.

I diuretici dell’ansa e altri farmaci ototossici, come gli aminoglicosidi, devono essere usati con cautela insieme.

Osteoporosi

Aumenta il rischio di osteoporosi e l’incidenza di fratture dovute all’ipocalcemia indotta dai diuretici.

Controindicazioni

• Ipersensibilità ai farmaci sulfamidici.
• Pazienti anurici.
• Pazienti con coma epatico.,
• Pazienti con grave deplezione di elettroliti.
• L’acido etacrinico è controindicato nei neonati.

Precauzioni e interazioni farmacologiche

• Pazienti con gotta: i diuretici dell’ansa causano iperuricemia.
• Pazienti con intervallo Q-T prolungato: poiché l’ipopotassiemia indotta da diuretici può aumentare il rischio di torsioni di punti in pazienti con intervallo Q-T prolungato.
• Pazienti epatici cronici con cirrosi: La deplezione di volume e disturbi elettroliti possono precipitare coma epatico.,
• Pazienti con malattia renale significativa: i pazienti possono richiedere un aggiustamento delle dosi.
• Assunzione di FANS: i FANS riducono l’azione diuretica dei diuretici dell’ansa a causa dell’inibizione della sintesi di PG (prostaglandine). PGE2 e PGI2 regolano il GFR e aumentano l’escrezione di NA, K e acqua.
• Assunzione di digossina e litio: l’ipopotassiemia indotta da diuretici può precipitare la digossina e la tossicità del litio.,