Farmacologia generale
Gestione renale di sodio e acqua
Per comprendere l’azione dei diuretici, è prima necessario rivedere come il rene filtra il fluido e forma l’urina. La seguente discussione e l’illustrazione di accompagnamento forniscono una semplice panoramica di come il rene gestisce l’acqua e gli elettroliti. Per una spiegazione più dettagliata, in particolare relativa al movimento di ioni e fluidi attraverso le cellule tubulari renali, il lettore dovrebbe consultare un libro di testo di fisiologia.,
Mentre il sangue scorre attraverso il rene, passa in capillari glomerulari situati all’interno della corteccia (zona esterna del rene). Questi capillari glomerulari sono altamente permeabili all’acqua e agli elettroliti. La pressione idrostatica capillare glomerulare spinge (filtra) acqua ed elettroliti nello spazio di Bowman e nel tubulo convolubile prossimale (PCT). Circa il 20% del plasma che entra nei capillari glomerulari viene filtrato (chiamato frazione di filtrazione)., Il PCT, che si trova all’interno della corteccia, è il sito di trasporto di sodio, acqua e bicarbonato dal filtrato (urina), attraverso la parete del tubulo e nell’interstizio della corteccia. Circa il 65-70% del sodio filtrato viene rimosso dall’urina trovata all’interno del PCT (questo è chiamato riassorbimento di sodio). Questo sodio viene riassorbito isosmoticamente, il che significa che ogni molecola di sodio riassorbita è accompagnata da una molecola di acqua., Quando il tubulo si tuffa nel midollo, o nella zona centrale del rene, il tubulo diventa più stretto e forma un anello (Anello di Henle) che rientra nella corteccia come l’arto ascendente spesso (TAL) che torna vicino al glomerulo. Poiché l’interstizio del midollo è molto iperosmotico e il Ciclo di Henle è permeabile all’acqua, l’acqua viene riassorbita dal Ciclo di Henle e nell’interstizio midollare. Questa perdita di acqua concentra l’urina all’interno del ciclo di Henle.,
Il TAL, che è impermeabile all’acqua, ha un sistema di cotrasporto che riassorbe sodio, potassio e cloruro in un rapporto di 1:1:2. Circa il 25% del carico di sodio del filtrato originale viene riassorbito al TAL. Dal TAL, l’urina fluisce nel tubulo contorto distale (DCT), che è un altro sito di trasporto di sodio (~5% attraverso un cotrasportatore di cloruro di sodio) nell’interstizio corticale (il DCT è anche impermeabile all’acqua)., Infine, il tubulo si tuffa nuovamente nel midollo come dotto di raccolta e poi nella pelvi renale dove si unisce con altri dotti di raccolta per uscire dal rene come uretere. Il segmento distale del DCT e il condotto di raccolta superiore ha un trasportatore che riassorbe il sodio (circa 1-2% del carico filtrato) in cambio di potassio e ioni idrogeno, che vengono escreti nelle urine. È importante notare due cose su questo trasportatore., Innanzitutto, la sua attività dipende dalla concentrazione tubulare di sodio, in modo che quando il sodio è alto, più sodio viene riassorbito e più potassio e ioni idrogeno vengono escreti. In secondo luogo, questo trasportatore è regolato dall’aldosterone, che è un ormone mineralcorticoide secreto dalla corteccia surrenale. L’aumento dell’aldosterone stimola il riassorbimento del sodio, che aumenta anche la perdita di potassio e ioni idrogeno nelle urine. Infine, l’acqua viene riassorbita nel condotto raccolto attraverso pori speciali regolati dall’ormone antidiuretico, che viene rilasciato dall’ipofisi posteriore., ADH aumenta la permeabilità del condotto di raccolta all’acqua, che porta ad un aumento del riassorbimento dell’acqua, un’urina più concentrata e una ridotta fuoriuscita di urina (antidiuresi). Quasi tutto il sodio originariamente filtrato viene riassorbito dal rene, in modo che meno dell ‘ 1% del sodio originariamente filtrato rimanga nell’urina finale.
Meccanismi dei farmaci diuretici
I farmaci diuretici aumentano la produzione di urina dal rene (cioè promuovono la diuresi). Ciò si ottiene alterando il modo in cui il rene gestisce il sodio., Se il rene espelle più sodio, aumenterà anche l’escrezione di acqua. La maggior parte dei diuretici produce diuresi inibendo il riassorbimento di sodio in diversi segmenti del sistema tubulare renale. A volte viene somministrata una combinazione di due diuretici perché questo può essere significativamente più efficace di entrambi i composti da soli (effetto sinergico). La ragione di questo è che un segmento del nefrone può compensare il riassorbimento alterato del sodio ad un altro segmento del nefrone; quindi, bloccando i siti multipli del nefrone migliora significativamente l’efficacia.,
I diuretici dell’ansa inibiscono il cotrasportatore sodio-potassio-cloruro nell’arto ascendente spesso (vedi figura sopra). Questo trasportatore normalmente riassorbe circa il 25% del carico di sodio; pertanto, l’inibizione di questa pompa può portare ad un aumento significativo della concentrazione tubulare distale di sodio, ridotta ipertonicità dell’interstizio circostante e meno riassorbimento di acqua nel condotto di raccolta. Questa alterata manipolazione di sodio e acqua porta sia alla diuresi (aumento della perdita di acqua) che alla natriuresi (aumento della perdita di sodio)., Agendo sull’arto ascendente spesso, che gestisce una frazione significativa del riassorbimento di sodio, i diuretici dell’ansa sono diuretici molto potenti. Questi farmaci inducono anche la sintesi renale delle prostaglandine, che contribuisce alla loro azione renale incluso l’aumento del flusso sanguigno renale e la ridistribuzione del flusso sanguigno corticale renale.
I diuretici tiazidici, che sono il diuretico più comunemente usato, inibiscono il trasportatore del cloruro di sodio nel tubulo distale., Poiché questo trasportatore normalmente riassorbe solo circa il 5% del sodio filtrato, questi diuretici sono meno efficaci dei diuretici dell’ansa nella produzione di diuresi e natriuresi. Tuttavia, sono sufficientemente potenti per soddisfare molte esigenze terapeutiche che richiedono un diuretico. Il loro meccanismo dipende dalla produzione di prostaglandine renali.,
Poiché i diuretici dell’ansa e dei tiazidici aumentano l’erogazione di sodio nel segmento distale del tubulo distale, ciò aumenta la perdita di potassio (potenzialmente causando ipopotassiemia) poiché l’aumento della concentrazione tubulare distale di sodio stimola la pompa sodica sensibile all’aldosterone ad aumentare il riassorbimento di sodio in cambio di potassio e hydrogen idrogeno, che vengono persi nelle urine. L’aumento della perdita di ioni idrogeno può portare ad alcalosi metabolica., Parte della perdita di potassio e ioni idrogeno da parte dei diuretici loop e tiazidici deriva dall’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone che si verifica a causa della riduzione del volume del sangue e della pressione arteriosa. L’aumento dell’aldosterone stimola il riassorbimento del sodio e aumenta l’escrezione di potassio e ioni idrogeno nelle urine.
Esiste una terza classe di diuretici che viene indicata come diuretici risparmiatori di potassio. A differenza dei diuretici loop e tiazidici, alcuni di questi farmaci non agiscono direttamente sul trasporto di sodio., Alcuni farmaci in questa classe antagonizzano le azioni dell’aldosterone (antagonisti del recettore dell’aldosterone) nel segmento distale del tubulo distale. Questo fa sì che più sodio (e acqua) passi nel condotto di raccolta e venga escreto nelle urine. Sono chiamati diuretici K + – risparmiatori perché non producono ipopotassiemia come il ciclo e i diuretici tiazidici. La ragione di ciò è che inibendo il riassorbimento del sodio sensibile all’aldosterone, meno potassio e ioni idrogeno vengono scambiati per sodio da questo trasportatore e quindi meno potassio e idrogeno vengono persi nelle urine., Altri diuretici risparmiatori di potassio inibiscono direttamente i canali del sodio associati alla pompa sodica sensibile all’aldosterone e quindi hanno effetti simili sul potassio e sullo hydrogen idrogeno come gli antagonisti dell’aldosterone. Il loro meccanismo dipende dalla produzione di prostaglandine renali. Poiché questa classe di diuretici ha effetti relativamente deboli sull’equilibrio complessivo del sodio, sono spesso usati in combinazione con diuretici tiazidici o ad anello per aiutare a prevenire l’ipopotassiemia.,
Gli inibitori dell’anidrasi carbonica inibiscono il trasporto di bicarbonato dal tubulo contorto prossimale nell’interstizio, che porta a un minore riassorbimento di sodio in questo sito e quindi a una maggiore perdita di sodio, bicarbonato e acqua nelle urine. Questi sono i più deboli dei diuretici e raramente utilizzati nelle malattie cardiovascolari. Il loro uso principale è nel trattamento del glaucoma.