Abstract
La disfunzione ventricolare destra (RV) è la principale causa di morte nell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH). La nostra comprensione della fisiopatologia della disfunzione RV è limitata ma in miglioramento. Metodi per diagnosticare meglio la disfunzione RV in precedenza e trattamenti specificamente progettati per ridurre al minimo o invertire il processo di rimodellamento sono suscettibili di migliorare i risultati., Esaminiamo l’attuale comprensione della disfunzione RV nel sovraccarico di pressione cronica e introduciamo alcune nuove intuizioni basate su recenti indagini in fisiopatologia, diagnosi e trattamento.
1. Introduzione
La disfunzione del ventricolo destro (RV) può verificarsi in una serie di scenari clinici tra cui sovraccarico di pressione, cardiomiopatie, cardiopatia ischemica, congenita o valvolare, aritmie e sepsi. Il sovraccarico di pressione può verificarsi in un ambiente acuto o cronico., La diagnosi viene effettuata sulla compilazione di dati dalla storia e dall’esame fisico, elettrocardiogramma, radiografia del torace, ecocardiogramma ed emodinamica invasiva. Fallimento RV è associato quasi universalmente con prognosi infausta. Il riconoscimento precoce è essenziale per migliorare i risultati. Sebbene il sovraccarico di pressione possa verificarsi con stenosi valvolare polmonare, la causa più comune di sovraccarico di pressione è l’ipertensione arteriosa polmonare (PAH)., I recenti progressi, in particolare nella gestione degli IPA, hanno evidenziato l’importanza della funzione RV e stimolato un rinnovato interesse a comprendere meglio il suo adattamento al sovraccarico di pressione. Ciò è particolarmente evidente nel corso dell’ultimo anno, in cui la funzione RV è stata rivista più volte , così come i metodi ecocardiografici di imaging del RV , la funzione RV nella chirurgia cardiaca e toracica , i meccanismi alla base dell’insufficienza RV nel PH e il trattamento dell’insufficienza cardiaca destra acuta .
2., Sovraccarico cronico di pressione RV
PAH è definito come una pressione arteriosa polmonare media> 25 mm Hg con una pressione polmonare capillare a cuneo, pressione atriale sinistra o pressione diastolica ventricolare sinistra ≤15 mm Hg . Storicamente, i risultati a lungo termine sono stati piuttosto poveri a causa dell’ipertensione progressivamente crescente con conseguente grave insufficienza RV. Ma gli esiti clinici sono significativamente migliorati con il recente avvento di diversi vasodilatatori specifici per i polmoni, come prostanoidi, antagonisti del recettore dell’endotelina e inibitori della fosfodiesterasi 5A (PDE5A)., La sopravvivenza mediana per i pazienti con PAH senza trattamento è di 2,8 anni con tassi di sopravvivenza a 1, 3 e 5 anni del 68%, 48% e 34%, rispettivamente . Con il trattamento prostanoide continuo, la sopravvivenza è migliorata 87-88%, 63-71% e 56%, rispettivamente . Risultati simili sono stati osservati con l’antagonista orale del recettore dell’endotelina bosentan (82-96% di sopravvivenza ad 1 anno; 67-89% di sopravvivenza a 2 anni) . La funzione RV è un determinante critico dei risultati dei pazienti nella PAH ed è stata recentemente riconosciuta come una strada importante per ulteriori ricerche ., Il fallimento di RV è il risultato finale della PAH e la causa di almeno il 70% di tutti i decessi di PAH . Sfortunatamente, identificare quali pazienti progrediranno al fallimento RV e in quale momento nel corso della malattia è stato difficile.
3. Fisiopatologia dell’adattamento RV al sovraccarico di pressione cronica
Una delle caratteristiche chiave per l’adattamento RV al sovraccarico di pressione cronica è l’ipertrofia. In termini generali, ciò è ritenuto dovuto all’aumento dello stress della parete dovuto all’aumento della pressione (Legge di Laplace). La dimensione del miocita aumenta tramite la sintesi di sarcomeri aggiuntivi ., La matrice extracellulare aumenta pure, con fibrosi aumentata risultante. Ad un certo punto, l’adattamento è insufficiente di fronte al sovraccarico di pressione, con conseguente dilatazione, diminuzione della funzione sistolica e diastolica e fallimento di frank RV. Sfortunatamente, questa sequenza di eventi non è compresa bene nel RV. C’è una diminuzione nella catena pesante della miosina del α-sottotipo relativa al β-sottotipo che è implicata nella funzione sistolica diminuita . L’espressione dell’actina inoltre è alterata in PAH, come potrebbe essere il complesso della troponina ., Il sovraccarico di pressione causa alterazioni nelle densità del recettore β-adrenorecettore e dell’angiotensina di tipo 1. Come con il fallimento LV, fallimento RV è associato con upregulation del sistema renina-angiotensina. L’ischemia RV è stata documentata anche nell’IPA indicando che la mancata corrispondenza tra domanda e offerta di ossigeno è probabilmente implicata nello sviluppo di ipertrofia e fallimento RV che possono essere dovuti al ridotto reclutamento di microvasculature o alla ridotta capacità vasodilatatoria . Anche la sovraregolazione dell’apoptosi del miocita nel RV sovraccarico di pressione contribuisce probabilmente alla progressiva disfunzione RV ., L’ossido nitrico sintasi mitocondriale (mtNOS) è sovraregolato nel miocardio RV ipertrofico ed è parzialmente invertito dal trattamento con l’inibitore PDE5A, sildenafil . Questi risultati sono in linea con studi precedenti che hanno mostrato aumenti nell’espressione della PDE5 , il potenziale di membrana mitocondriale e l’assorbimento di glucosio nel tessuto RV in pazienti con PAH e possono rappresentare un nuovo bersaglio per un intervento terapeutico specifico per RV .
Nei pazienti con PAH è stata osservata eterogeneità regionale del rimodellamento e della disfunzione RV ., L’ipertrofia è maggiore nel tratto di deflusso RV e peggiore nei pazienti con funzione RV scompensata (Figura 1). L’ispessimento della parete regionale, come misura della funzione regionale, è significativamente diminuito nel tratto di deflusso (infundibulum) dei pazienti indipendentemente dallo stato funzionale RV, con corrispondente aumento dello stress della parete in questa regione., I rapporti iniziali del nostro gruppo hanno suggerito che le alterazioni nella struttura RV regionale e la funzione, in particolare nel tratto di deflusso, precedono scompenso emodinamico RV palese, in quanto i pazienti con insufficienza RV meno grave hanno ipertrofia del tratto di deflusso selettivo, mentre i pazienti con insufficienza RV grave hanno un ipertrofia RV generalizzata., Questi risultati devono essere confermati prospetticamente nelle coorti di pazienti in cui la progressione della malattia può essere seguita nel tempo e nei trattamenti, ma questa risposta ipertrofica asimmetrica è coerente con uno studio precedente che ha rilevato un maggiore accorciamento delle fibre nel tratto di deflusso rispetto alla regione del seno RV e un tempo sequenziale di contrazione nelle due regioni ., Ipertrofia e disfunzione nel tratto di deflusso può essere un segno precoce di RV imminente fallimento RV e suggerisce che una migliore comprensione del rimodellamento RV a livello regionale può notevolmente avanzare la nostra conoscenza della risposta RV alla malattia.
a)
(b)
(a)
(b)
l’eterogeneità Regionale di RV rimodellamento e disfunzione osservato in pazienti con ipertensione polmonare., I pazienti sono stati divisi in tre gruppi, secondo i parametri emodinamici: Normal (normale pressione dell’arteria polmonare, definito come media pressione in PA ≤25 mmHg), PH-C (PH con emodinamicamente compensato RV funzione, definita come la media della pressione in PA >25 mmHg e la pressione atriale destra <10 mmHg) e PH-D (PH con emodinamicamente scompensata funzione RV, definito come media pressione in PA ≥25 mmHg, e RA di pressione ≥10 mmHg). (a) Spessore della parete RV regionale in diastole fine (ED, simboli riempiti) e sistole fine (ES, simboli aperti)., (b) Ispessimento frazionario corrispondente della parete. * 𝑃<0,05 PH-C rispetto al normale o PH-D rispetto al normale; † † <0,05 PH-D rispetto al PH-C, da .
4., Identificare la disfunzione RV
Identificare la disfunzione RV in fasi meno gravi, che consentirebbe un intervento precedente e potenzialmente migliori risultati a lungo termine, è stato limitato in gran parte a causa della complessa geometria tridimensionale RV che sfida l’ipotesi di un semplice ellissoide, complesse interazioni LV / setto e mancanza di approcci accettati per valutare la funzione RV regionale Gli attuali marcatori di fallimento RV che sono stati associati a risultati scarsi riconoscono solo la malattia allo stadio terminale. Ci sono stati diversi approcci recenti per identificare meglio la disfunzione RV.,
Il gold standard clinicamente accettato per identificare la disfunzione RV e comprendere la fisiologia nello stato di sovraccarico di pressione rimane l’emodinamica invasiva . La pressione atriale destra, la gittata cardiaca e la pressione arteriosa polmonare media sono state tutte prognostiche degli esiti nella PAH . La misurazione dell’emodinamica con l’esercizio può identificare ulteriormente la PAH non apparente a riposo, distinguere dalla disfunzione diastolica LV e aiutare nella prognosi (mancato aumento della gittata cardiaca con l’esercizio) ., I cicli di pressione-volume della funzione RV nella PAH cronica possono fornire ulteriori informazioni oltre l’emodinamica standard. Ad esempio, la prostaciclina ha dimostrato di migliorare l’accoppiamento ventricolare-vascolare (rapporto tra contrattilità come definito dalla relazione pressione-volume fine-sistolica, Ees, e postcarico come definito dall’elastanza arteriosa polmonare, che a sua volta è il rapporto tra pressione sistolica finale e volume della corsa; Figura 2) ., Questa metodologia è stata utilizzata per mostrare una maggiore contrattilità (rapporto pressione-volume end-sistolica, Ees) nonostante una minore gittata cardiaca e disaccoppiamento ventricolare-vascolare (rapporto più basso tra Ees e elastanza arteriosa polmonare, Ea) nella PAH . Le misure di emodinamica che tengono conto della pulsatilità del flusso sanguigno polmonare offrono inoltre l’opportunità di comprendere meglio il carico idraulico che il RV incontra. L’aumento della rigidità vascolare provoca un aumento dei riflessi delle onde fluide e un aumento del carico di lavoro della pompa RV., Mentre la resistenza vascolare polmonare (gradiente transpulmonare diviso per gittata cardiaca) è la misura standard clinica del carico vascolare polmonare, questo fornisce solo informazioni sul carico statico. Tuttavia, 1/3-1/2 del carico polmonare (potenza idraulica) è dovuto alla natura pulsatile del flusso sanguigno . Il carico in un sistema di flusso pulsatile è meglio caratterizzato dall’impedenza di ingresso. Uno studio recente sull’impedenza di ingresso vascolare polmonare in 49 pazienti pediatrici con PAH ha previsto risultati clinici a un anno migliori della resistenza vascolare polmonare ., Such measures of pulsatile load and ventricular-vascular coupling may help explain when and how the RV fails , leading to improved diagnosis and more individualized treatment .
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Example of ventricular-vascular coupling analysis., Porzioni sistoliche delle curve RV pressione-volume che mostrano linee di elastanza end-sistolica (Ees) ed elastanza arteriosa (Ea). L’accoppiamento ventricolare-vascolare (Ees / Ea) è migliorato con la prostaciclina a causa di una diminuzione dell’elastanza arteriosa (Ea) in un cane con insufficienza acuta RV indotta da costrizione transitoria dell’arteria polmonare. (a) Prima dell’infusione della prostaciclina. b) Dopo infusione di prostaciclina. (c) Efficienza di accoppiamento ventricolare-vascolare (Ees/Ea) al basale, durante la costrizione dell’arteria polmonare (Constr.,), dopo il rilascio dell’arteria polmonare e durante l’infusione di prostaciclina a 2 dosi (𝑛=7; i valori sono mezzi + errore standard). # di<0.05 rispetto alla linea di base; § § <0.05 rispetto alla versione, adattato da .
L’ecocardiografia è un metodo clinico standard per valutare la RV nella PAH. Ha, come il suo principale vantaggio, la sua natura non invasiva che consente studi sequenziali nel tempo e una buona visualizzazione delle principali strutture e funzioni RV in modo dinamico., Sebbene la valutazione ecocardiografica della pressione arteriosa polmonare possa essere effettuata dal getto di rigurgito tricuspide, le decisioni di trattamento basate sull’emodinamica della PAH devono essere confermate in modo invasivo. Inoltre, la capacità di stimare la pressione dell’arteria polmonare dal getto rigurgitante tricuspide è abbastanza utile, anche se per le decisioni di trattamento in emodinamica PAH deve essere confermata invasivamente., Il cambiamento dell’area frazionaria (FAC), come surrogato della frazione di eiezione, viene calcolato analizzando la differenza nell’area della sezione trasversale del RV in sistole e diastole e ha valore prognostico in piccoli studi, così come l’allargamento del RV, i rigurgiti tricuspidi, il versamento pericardico e l’indice Tei (myocardial performance). Le tecniche più recenti includono l’imaging Doppler tissutale (TDI) e il tracciamento delle macchioline. Lo sforzo sistolico di picco della parete libera di RV da TDI è ridotto in pazienti di pH e questa misura correla con il gradiente transpulmonary, la resistenza vascolare polmonare e l’indice cardiaco ., RV parete libera picco sistolica ceppo è stato trovato per diminuire con il PH e diminuisce ulteriormente con RV scompenso . La TDI del RV ha anche dimostrato una buona correlazione con la frazione di eiezione RV derivata dalla risonanza magnetica cardiaca (CMR). Il monitoraggio delle macchioline è stato utilizzato anche per quantificare il ceppo miocardico RV e può essere un metodo prezioso per rilevare la malattia preclinica perché rileva cambiamenti minori non facilmente quantificati dalla TDI., Per esempio, macchiolina monitoraggio RV modelli di deformazione miocardica hanno identificato anormale contrazione RV in pazienti con sclerosi sistemica con pressioni polmonari normali, anche quando altri marcatori come tricuspide anulare piano escursione sistolica erano invariati dal normale . Un metodo affidabile per identificare la disfunzione RV pre-clinica sarebbe un importante progresso nell’imaging RV. L’ecocardiografia tridimensionale è stata convalidata come metodo per valutare i volumi RV ed è stata utilizzata per valutare la funzione RV ., Le limitazioni dell’ecocardiografia includono finestre acustiche limitate per l’imaging della complessa struttura tridimensionale del RV.
CMR è stato utile per la valutazione anatomica del RV e più recentemente anche per la valutazione funzionale. Recentemente sono state pubblicate due recenti recensioni di CMR in PAH . Le misure del volume, della massa e dell’indice di RV per CMR hanno predetto la sopravvivenza a 1 anno in 64 pazienti con PAH ., Le misure di rigidità PA da CMR (pulsatilità, conformità, capacità, distensibilità, modulo elastico e indice di rigidità indipendente dalla pressione) sono state segnalate come una misura sensibile della PAH precoce . L’imaging del flusso sanguigno mediante CMR è stato utilizzato per rilevare i vortici del flusso sanguigno nell’arteria polmonare principale dei pazienti con PAH . Tuttavia, molte, se non la maggior parte, misure della funzione RV da CMR non sono ancora standardizzate.,
La tomografia computerizzata (CT) può anche essere utile per valutare la struttura e la funzione RV grazie alla sua elevata risoluzione spaziale, accessibilità e tempi di scansione rapidi, sebbene sia limitata dall’esposizione alle radiazioni e al contrasto . La TC è stata utilizzata per identificare il rimodellamento e la disfunzione RV eterogenei a livello regionale nell’ipertensione polmonare . Ciò è coerente con i risultati di uno studio condotto da CMR ed ecocardiografia che ha rilevato una maggiore accorciamento delle fibre nel tratto di deflusso rispetto alla regione del seno RV .
5., Trattamento della disfunzione RV indotta da sovraccarico di pressione
I dati degli studi clinici sono ancora piuttosto limitati sull’effetto del trattamento specifico della PAH sulla funzione RV così come i dati su qualsiasi terapia specifica per la disfunzione RV. La regressione dell’ipertrofia RV è stata osservata dopo 1 anno di trattamento con calcio-antagonista ad alte dosi . Il trattamento con prostaciclina è stato associato a un modesto rimodellamento inverso RV, in particolare invertendo una certa dilatazione e sfericità, oltre a migliorare il volume della corsa RV ., In un piccolo studio retrospettivo, l’antagonista del recettore dell’endotelina bosentan ha portato a miglioramenti nell’emodinamica invasiva, nello stato funzionale e in una tendenza al miglioramento del volume della corsa RV, ma nessun cambiamento significativo nel volume RV o nella frazione di eiezione . L’inibitore di PDE5A sildenafil aumenta la contrattilità di RV nelle preparazioni isolate del cuore del ratto e nei singoli cardiomiociti . Almeno uno studio multicentrico in corso per il trattamento della PAH (con bosentan) sta attualmente valutando la risposta RV al trattamento con risonanza magnetica cardiaca seriale con risultati che si spera possano essere riportati entro il prossimo anno .,
Ci sono alcune terapie uniche nelle indagini in fase iniziale che sono state segnalate specificamente per migliorare la funzione RV nello stato di sovraccarico di pressione. Un estratto vegetale ha migliorato la funzione RV in un modello di ratto di PAH con grave guasto RV . Uno strato scheletrico tessuto-costruito del mioblasto ha migliorato la funzione diastolica di RV, ha minimizzato la fibrosi ed ha aumentato la densità capillare in un modello del ratto di PAH . È stato suggerito un ruolo per la stimolazione RV come terapia di risincronizzazione cardiaca nella PAH poiché è stata osservata una contrazione dissincrona RV correlata alla gravità della malattia .
6., Conclusione
Anche se la nostra conoscenza della disfunzione RV nel sovraccarico di pressione cronica sta progredendo, c’è ancora molto che deve essere compreso. Particolare attenzione deve essere prestata all’impatto della PAH sulle interazioni ventricolo-vascolari e al modo in cui i disturbi fisiopatologici provocano disfunzioni a livello di organo. Le valutazioni regionali del RV possono fornire una via per una migliore comprensione dei meccanismi di disfunzione RV e diagnosi precoce perché l’adattamento RV non omogeneo sembra essere un indicatore precoce di imminente fallimento RV in PAH., È importante sottolineare che, nuove terapie per migliorare specificamente RV rimodellamento e disfunzione in sovraccarico di pressione cronica sono molto necessari.
Informazioni divulgative
Il Dr. M. A. Simon riferisce di aver ricevuto commissioni di consulenza o di aver prestato servizio in comitati consultivi retribuiti per Gilead e di aver ricevuto commissioni di conferenze da United Therapeutics e Gilead. Il dottor M. R. Pinsky non ha alcun conflitto di interessi.
Riconoscimenti
NHLBI concede KL2 RR024154, HL073198 e HL67181. I suoi contenuti sono di esclusiva responsabilità degli autori e non rappresentano necessariamente la visione ufficiale di NCRR o NIH., Informazioni su NCRR sono disponibili all’indirizzo http://www.ncrr.nih.gov/. Informazioni sulla riprogettazione dell’impresa di ricerca clinica possono essere ottenute da http://nihroadmap.nih.gov/clinicalresearch/overview-translational.asp.