Dexmedetomidine
Dexmedetomidine (Precedex), il dextro isomero ottico di medetomidine, è un farmacologicamente selettiva α2 agonista con sedativi, ansiolitici, analgesici e proprietà che è stato ampiamente studiato negli adulti in vari settings1377–1383, ma nei bambini solo in misura limitata.600,1384-1389 Dexmedetomidine è un membro della stessa classe di sedativo/ansiolitico/analgesici come clonidina, ma differisce da clonidina in quanto la sua affinità per α2 rispetto ai recettori α1 è otto volte maggiore., In anestesia e terapia intensiva, questo agente è attualmente in fase di sviluppo come agente sedativo IV per la sedazione procedurale e come coadiuvante anestetico durante l’intervento chirurgico. Sfruttare la maggiore selettività della dexmedetomidina per i recettori α2 offre un nuovo e interessante farmaco per il nostro armamentario farmacologico.
La dexmedetomidina esercita i suoi effetti su numerosi sistemi di organi tramite α adrenocettori. Questi adrenocettori simpatici sono classificati come recettori α1 e α2, in base alla selettività del recettore.,1390 Questi ultimi sono ulteriormente suddivisi in tre sottotipi: A2A, A2B e A2C adrenocettori secondo il legame del ligando. Gli agonisti α2 come la dexmedetomidina legano tutti e tre i sottotipi recettoriali, sebbene il legame del sottotipo recettoriale possa variare con la dose di dexmedetomidina. Gli adrenocettori α2 innescano le risposte attivando le proteine G. Il percorso comune per la risposta effettrice alla dexmedetomidina è la simpaticolisi o la soppressione del sistema nervoso simpatico., A seconda del recettore specifico che viene attivato, gli agonisti α2 possono causare ipotensione, bradicardia, sedazione, analgesia, attenuazione dei brividi e una serie di altre risposte fisiologiche.
Gli adrenocettori α2 si trovano ubiquitamente in tutto il corpo. Nel SNC, si trovano principalmente nel locus ceruleus, nel midollo spinale e nei nervi autonomi. Le manifestazioni del SNC degli agonisti α2 includono sedazione e ansiolisi, entrambe mediate attraverso il locus ceruleus. La sedazione può anche essere mediata dall’inibizione α2-agonista delle vie ascendenti della noradrenalina., L’analgesia è mediata principalmente attraverso il midollo spinale, sebbene vi sia evidenza che anche i nervi sovraspinali e periferici possano contribuire a questo effetto. Le manifestazioni cardiovascolari degli adrenocettori α2 includono azioni sul cuore e sulla vascolarizzazione periferica.1390 L’azione primaria degli adrenocettori α2 sul cuore è un effetto cronotropico in cui la frequenza cardiaca rallenta bloccando i nervi cardioacceleratori e aumentando l’attività vagale. L’azione α2-agonista sui gangli autonomici comprende la diminuzione del deflusso simpatico, che porta all’ipotensione e alla bradicardia., Le azioni sulla vascolarizzazione periferica dipendono dalla dose di dexmedetomidina: la vasodilatazione è il risultato della simpaticolisi, che si verifica a basse dosi, e la vasocostrizione è il risultato dell’azione diretta sulla muscolatura liscia a dosi elevate. Nel sistema nervoso periferico, gli adrenocettori α2 si trovano sia nelle giunzioni presinaptiche che postsinaptiche.1390 Gli effetti presinaptici e postsinaptici degli agonisti α2 diminuiscono il rilascio di noradrenalina e inibiscono l’attività simpatica., Altre manifestazioni di α2 adrenoceptors comprendono l’inibizione di tremare come pure di promozione della diuresi, sebbene i meccanismi da cui questi sono effettuati rimangano elusivi.1390,1391
La via di somministrazione preferita di dexmedetomidina è la via ENDOVENOSA, sebbene ne siano state studiate altre. Nei bambini, la farmacocinetica di un’infusione endovenosa di 10 minuti di dexmed-etomidina, 0,33, 0,66 o 1 µg/kg,1389 ha prodotto una rapida emivita di riduzione (fase α) di 9 minuti e una lenta fase di eliminazione (fase β) con un’emivita di 2 ore, simile agli adulti.,1378,1381,1383,1391-1393 Non sembra esserci cinetica dose-dipendente nei bambini. La dexmedetomidina è legata al 93% alle proteine nei bambini,1389,1391 si legano all’albumina e alla glicoproteina acida α1. La farmacocinetica della dexmedetomidina è stata studiata anche dopo somministrazione parenterale (IM), orale e orale.La consegna parenterale 1394 ha prodotto la simile cinetica a IV, buccal ha prodotto una biodisponibilità di 82% ed orogastric ha prodotto soltanto una biodisponibilità di 16%. I dati degli adulti indicano effetti limitati dell’insufficienza renale sulla cinetica della dexmedetomidina.,1395 Dexmedetomidine è metabolizzato estesamente nel fegato, con 40% metabolizzato dall’isozima CYP450 2D6.1391 Dopo il metabolismo ai coniugati del glucuronide e del metile, il 95% di dexmedetomidina è eliminato via i reni.Non sembra esserci evidenza che dexmed-etomidina interferisca con la farmacocinetica di altri farmaci che sono substrati per il metabolismo del CYP450 2D6.1396
La dexmedetomidina è formulata come soluzione concentrata in una dose da 2 ml., Dopo averlo diluito con soluzione salina normale, soluzione di Ringer lattato o D5W ad una concentrazione appropriata, la dexmedetomidina può essere erogata mediante pompa a siringa. Le attuali raccomandazioni di dosaggio per dexmedetomidina iniziano con una dose di carico seguita da un’infusione,1386,1387,1389 anche se alcuni saltano la dose di carico durante l’anestesia generale e somministrano solo un’infusione costante. La dose di carico raccomandata è di 1 µg/kg di dexmedetomidina infusa nell’arco di 10 minuti, sebbene siano state riportate dosi di carico comprese tra 0,5 e 2,5 µg/kg.,600,1386 – 1388,1397 Lo scopo di infondere la dose di carico in 10 minuti (al contrario di un bolo IV rapido) è quello di attenuare la gravità dell’ipertensione che può verificarsi con la somministrazione di bolo. Dopo aver completato la dose di carico, la dexmedetomidina deve essere infusa a 0,5-1 µg / kg / ora.,600,1386-1388,1397 (Nota: dexmedetomidina viene infusa in microgrammi per chilogrammo all’ora, non microgrammi per chilogrammo al minuto)1203-1206,1214 Negli Stati Uniti, dexmedetomidina è approvata solo per infusione fino a 24 ore, sebbene esistano dati che attestano la stabilità emodinamica anche dopo infusioni di maggiore durata.1398
Gli effetti farmacodinamici della dexmedetomidina sono stati studiati a fondo negli adulti, mentre, nei bambini, le pubblicazioni iniziali erano aneddotiche, sotto forma di case report.,1384-1387 Più recentemente, le indagini nei bambini hanno descritto la farmacocinetica e un certo numero di effetti farmacodinamici in studi randomizzati e controllati.600,1388,1389 Se confrontato con propofol per la sedazione durante la risonanza magnetica, dexmedetomidina fornisce una sedazione adeguata durante la scansione, ma ha un profilo di recupero più lento.1398,1399 Uno dei principali vantaggi della dexmedetomidina rispetto ad altri sedativi è i suoi effetti respiratori, che sono minimi negli adulti e nei bambini.,1379,1382-1384,1386,1389,1400 Anche se dexmed-etomidina attenua la curva di risposta CO2, 1401 non porta a ipossia estrema o ipercapnia. Infatti, la frequenza respiratoria, la tensione di CO2 e la saturazione di ossigeno sono generalmente mantenute durante la sedazione della dexmedetomidina nei bambini.600,1388,1389
Al contrario, gli effetti cardiovascolari della dexmedetomidina generano qualche preoccupazione. La dexmedetomidina diminuisce la frequenza cardiaca in modo dose-dipendente nei bambini.1382,1383,1387,1389 Questo effetto è attribuito a un ritiro simpatico mediato centralmente, che si traduce in attività colinergica non regolamentata., Bradicardia è stata riportata in neonati che sono stati trattati con dexmed-etomidina, con la frequenza cardiaca più lenta riportata in un neonato che aveva ricevuto anche digossina.1402 La diminuzione della dose di dexmedetomidina ripristina la frequenza cardiaca a valori normali. La somministrazione di anticolinergici o altri farmaci per aumentare la frequenza cardiaca durante la bradicardia indotta da dexmedetomidina di solito non è stata richiesta. Aritmie diverse dalla bradicardia e dall’aritmia sinusale non sono state riportate con dexmed-etomidina nei bambini.,
La dexmedetomidina aumenta transitoriamente la pressione arteriosa sistolica a grandi dosi negli adulti e quindi diminuisce la pressione arteriosa sistolica man mano che la dose diminuisce; entrambe le risposte si verificano in modo dose-dipendente.1377,1380,1382,1383 Nei bambini, non sono stati riportati aumenti transitori della pressione arteriosa, sebbene siano state ampiamente riportate diminuzioni dose-dipendenti della pressione arteriosa sistolica.La riduzione della dose di dexmedetomidina e la somministrazione di un bolo di soluzione salina bilanciata riportano la pressione sanguigna a valori normali nei bambini; la necessità di vasopressori non è stata riportata.,
Quantificare l ‘ effetto di MAC-sparing della dexmedetomidina si è rivelato difficile. Tre studi hanno stimato il MAC di isoflurano o sevoflurano negli adulti a due dosi di dexmedetomidina; dose elevata (0,6-0,7 ng/mL) e bassa (0,36-0,3 ng/mL).1383,1403,1404 L’effetto di MAC-sparing di dexmedetomidina ad alte dosi variava dal 17% al 50% e quello di dexmedetomidina a basse dosi dallo 0% al 35%. Di conseguenza, è difficile prevedere l’esatto effetto MAC-riducente di dexmedetomidina su sevoflurano e isoflurano negli adulti. Dati simili nei bambini non sono stati disponibili.,
La dexmedetomidina fornisce un’interessante qualità di sedazione che consente l’eccitazione con una stimolazione delicata.1389 La mancanza di depressione respiratoria distingue questo sedativo da oppioidi, benzodiazepine e altri sedativi. È stato studiato per la sedazione nei bambini per una serie di scopi diversi, comprese le procedure radiologiche come la risonanza magnetica.600,1386-1388
La dexmedetomidina fornisce un modesto grado di analgesia, riducendo la necessità di sostituire completamente gli oppioidi e altri analgesici. Diversi studi hanno dimostrato che risparmia i requisiti oppioidi durante l’intervento chirurgico.,1381,1391,1405
Gli effetti della dexmedetomidina sul SNC sono stati affrontati negli animali e, in parte, nell’uomo.1406 I dati suggeriscono che la dexmedetomidina diminuisce il flusso sanguigno cerebrale vasocostrittando direttamente la muscolatura liscia dei vasi sanguigni cerebrali e indirettamente attraverso un effetto del percorso neurale sui vasi. Nell’uomo, la dexmedetomidina diminuisce il flusso ematico cerebrale del 30% come determinato dalla tomografia ad emissione di positroni e dalle misurazioni Doppler dell’arteria cerebrale media., È interessante notare che, utilizzando misurazioni Doppler dei vasi sanguigni cerebrali in volontari adulti, sia la risposta di CO2 che l’autoregolazione del flusso sanguigno cerebrale sono state preservate. Quando la dexmedetomidina è stata infusa prima di introdurre un anestetico inalatorio, la dexmedetomidina ha attenuato la vasodilatazione cerebrale indotta dall’anestetico inalatorio.
Fino ad oggi l’interazione tra dexmedetomidina e potenziali evocati è stata studiata solo in senso limitato. La dexmedetomidina deprime i potenziali evocati sensoriali ma, per la maggior parte, i potenziali sono adeguati per le valutazioni.,1407 Allo stesso modo, i potenziali motori evocati sono ridotti in modo dose-dipendente durante l’infusione di dexmedetomidina, ma sono comunque misurabili.Sono necessari ulteriori studi per chiarire completamente gli effetti della dexmedetomidina sui potenziali evocati nei bambini.
Il delirio di emergenza ha dimostrato di essere una sequela interessante dopo l’anestesia con sevoflurano e desflurano nei bambini.1409 Un certo numero di farmaci ha dimostrato di attenuare l’incidenza del delirio dopo anestesia, inclusa la dexmedetomidina.,1410 Dexmedetomidina diminuisce l’incidenza di agitazione dopo anestesia sevoflurano: dopo un’infusione di dexmedetomidina (0,2 µg/kg/ora) il recupero non è stato prolungato1411 mentre dopo una singola dose di 0,5 µg/kg 5 minuti prima della fine dell’intervento, l’emergenza è stata prolungata.1412 Sono necessari ulteriori studi per valutare il rapporto costi-benefici per questa indicazione.
L’interazione tra dexmedetomidina e blocco neuromuscolare è stata studiata durante l’anestesia bilanciata con propofol e alfentanil.,Negli adulti, la dexmedetomidina ha ridotto la risposta alla contrazione (T1) dopo rocuronio 7%, sebbene ciò non sia stato ritenuto clinicamente importante. Le prove attuali non confermano alcuna interazione clinicamente significativa tra dexmedetomidina e blocco neuromuscolare.