Introduzione
il diabete mellito di Tipo 2 (T2DM) è caratterizzato da una resistenza di insulina, che rimane relativamente stabile durante tutto il corso della malattia, e una progressiva perdita della funzione β-cellula con una inadeguata secrezione di insulina., A causa di questa evoluzione progressiva, la maggior parte dei pazienti con T2DM alla fine richiederà insulina per raggiungere e mantenere il controllo glicemico, utilizzando un approccio graduale che inizia con insulina basale combinata con agenti orali. Quando la glicemia pre-prandiale e postprandiale non è adeguatamente controllata, un regime insulinico due volte al giorno con NPH (Neutral Protamine Hagedorn) o preparazioni di insulina premiscelate è preferito come passo successivo., Come nei soggetti diabetici di tipo 1, la terapia insulinica basale-bolo deve essere indicata nei pazienti con T2DM con grave carenza insulinica che non sono in grado di raggiungere e mantenere obiettivi glicemici con regime due volte al giorno.1 Tuttavia, questo regime insulinico è chiaramente sottoutilizzato probabilmente a causa della riluttanza dei pazienti e dei medici a causa della complessità implicata nella sua istituzione e delle limitate informazioni disponibili sulla fattibilità, specialmente nei soggetti anziani, e sulla sua efficacia nei pazienti precedentemente trattati con due dosi di insulina.,2
Nel presente studio, abbiamo valutato la fattibilità, l’efficacia e la sicurezza della terapia insulinica basale-bolo in pazienti con diabete di tipo 2 a lungo termine e controllo glicemico scarso o instabile.
Materiali e metodi
In questo studio prospettico, a singolo centro, abbiamo arruolato 37 pazienti che sono stati passati al regime insulinico basale-bolo da ottobre 2006 a ottobre 2007 e avevano avuto un controllo glicemico instabile o scarso (emoglobina glicata (HbA1c)≥8%) nei sei mesi precedenti, nonostante l’intervento per migliorarlo., Il protocollo di studio è stato approvato dai comitati istituzionali di revisione etica e il consenso scritto informato è stato ottenuto da tutti i pazienti.
Nel trattamento iniziale, i carboidrati sono stati distribuiti durante i tre pasti principali. La dose iniziale di insulina glargine è stata calcolata come il 50% della dose giornaliera totale precedente e l’insulina prandiale iniziale (aspart o lispro) come il restante 50% della dose giornaliera totale, che è stata divisa equamente per coprire i tre pasti., I pazienti che assumevano metformina prima di passare alla terapia e non avevano alcuna controindicazione ad essa, continuavano ad usarla alla stessa dose. Gli altri farmaci antidiabetici orali sono stati fermati.
Tutti i pazienti hanno partecipato a un programma strutturato di formazione ambulatoriale sul diabete che consisteva in tre sessioni di gruppo di 2 ore in una settimana per 5-8 pazienti. In generale, è stato insegnato loro a seguire una dieta assumendo un apporto qualitativo di carboidrati ad ogni pasto, anche se per i pazienti che desideravano variarlo, doveva essere fatto il conteggio dei carboidrati., I pazienti hanno anche appreso la gestione della terapia basale-bolo e come regolare le dosi di insulina basale in base al glucosio ematico a digiuno di auto-monitoraggio (SMBG) ogni 7 giorni. La regolazione della dose di insulina prandiale è stata eseguita in base ai valori pre-pasto utilizzando un semplice algoritmo con dosi prestabilite di insulina ad azione rapida. I pazienti hanno seguito le visite fornite dall’infermiere a 1 e 3 settimane, 3 e 6 mesi, e dall’endocrinologo a 2, 4 e 7 mesi, dove è stata controllata la dieta e il diario con i valori SMBG è stato rivisto per aggiustare le dosi di insulina., I dati antropometrici (peso, indice di massa corporea e circonferenza della vita) così come il trattamento e le variabili biochimiche sono stati ottenuti al basale e a 3 e 6 mesi in tutti i pazienti. Abbiamo quantificato il fabbisogno di insulina e il numero di ipoglicemia grave (definita come richiesta di assistenza) mediante anamnesi e una revisione dei diari dei pazienti.
HbA1c è stato determinato mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) (Bio-Rad Laboratories, Monaco di Baviera, Germania), con un intervallo di riferimento del 4,6–5,8%., Colesterolo e trigliceridi sono stati determinati con metodi enzimatici standardizzati e colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDLc) con un metodo diretto (Roche Diagnostics, Basilea, Svizzera). Il colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDLc) è stato stimato con la formula di Friedewald (se i livelli di trigliceridi erano
3,39 mmol/l) o con ultracentrifugazione. L’apolipoproteina (Apo) B è stata determinata con un metodo inmunoturbidimetrico (Tina-quant, Roche Diagnostics) e la dimensione LDL mediante elettroforesi (2-16%)., La qualità della vita è stata misurata utilizzando un questionario specifico per la malattia adattato in Spagna dal diabete Quality of Life (DCCT) al basale e ripetuto a 6 mesi dopo la terapia insulinica basale-bolo.3,4
I dati sono stati analizzati dal programma statistico SPSS 15.0 (SPSS Inc.). I cambiamenti nelle variabili antropometriche, HbA1c, fabbisogno di insulina e profilo lipidico sono stati valutati da t di Student test. Sono stati considerati valori significativi di p≤0,05.
Risultati
Le caratteristiche cliniche al basale sono riassunte nella Tabella 1., Il settantotto per cento dei pazienti era in trattamento con 2 dosi di NPH o preparazioni di insulina premiscelate, l ‘ 11% dei pazienti assumeva farmaci orali e insulina per andare a dormire (glargine, detemir o NPH) e il restante 11% dei pazienti stava usando altri regimi con 3 dosi di NPH e insulina regolare. L’ottantasette per cento dei pazienti aveva una concentrazione di HbA1c >8% e il 51% aveva HbA1c>9%. Dopo il passaggio alla terapia basale-bolo, l’HbA1c è sceso da 9±1,2% a 8,1±1,2% (p
0,001) a 3 mesi e a 8,0±1,2% a 6 mesi (p0.001) (Tabella 1, Fig. 1)., La percentuale di pazienti con HbA1c≥9% è scesa da un iniziale 51% (19 soggetti) al 13,8% e al 18,9%, rispettivamente a 3 e 6 mesi. Fico. 2 mostra la proporzione di pazienti con un HbA1c7%, 7-8% e > 8% prima e dopo il passaggio alla terapia basal-bolo. Cinque dei pazienti hanno mostrato un peggioramento dei valori di HbA1c. C’è stato solo un episodio di ipoglicemia grave registrato. A 6 mesi tutti i pazienti sono stati in grado di aggiustare la dose di insulina basale, ma solo 10 pazienti hanno modificato la dose prandiale in base ai modelli di SMBG autonomamente.,
Glycated hemoglobin at baseline and 3 and 6 months after switching to basal-bolus regimen. *p0.001 compared to baseline. HbA1c: glycated hemoglobin.
Percentage of patients with glycated hemoglobin 8% at baseline, and 3 and 6 months after switching to basal-bolus regimen.
Il peso corporeo, il fabbisogno insulinico e i parametri lipidici al basale e durante il follow-up sono riportati nella Tabella 1. Il peso corporeo è rimasto stabile durante i 6 mesi di follow-up e il fabbisogno di insulina (UI/kg/die) non è cambiato a 3 mesi ed è leggermente aumentato a 6 mesi. La dimensione delle particelle LDL è aumentata significativamente a 3 (25,77±0,48 nm vs 25,98±0,5 nm, p0.05) e 6 mesi (25,77±0,48 nm vs 25,94±0,44 nm, p0.05), mentre gli altri parametri lipidici non sono cambiati.,
Discussione
Nel presente studio, abbiamo dimostrato che la terapia insulinica basale-bolo consente al controllo glicemico di migliorare senza compromettere la sicurezza e la qualità della vita nei soggetti con diabete di tipo 2 a lungo termine, precedentemente trattati con una o più dosi di insulina. Dimostriamo anche la fattibilità dell’implementazione di questi regimi insulinici attraverso un programma di allenamento strutturato per pazienti esterni.,
Le linee guida di consenso per la gestione del diabete di tipo 2 ritengono che gli obiettivi primari del trattamento siano raggiungere concentrazioni di HbA1c il più basse possibile senza causare ipoglicemia inaccettabile, specialmente nei pazienti più anziani o con malattia coronarica, e prevenire lo sviluppo di complicanze microvascolari e macrovascolari.1,5 Sfortunatamente, recenti indagini indicano che una grande percentuale di pazienti con diabete non riesce a raggiungere gli obiettivi glicemici raccomandati.,6,7 Sebbene nel National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) la percentuale di pazienti con HbA1c
7% sia aumentata dal 37% nel 1999-2000 al 56,8% nel 2003-2004, i tassi di controllo glicemico subottimale sono particolarmente elevati in individui con caratteristiche simili a quelle studiate da noi, che hanno il diabete di lunga data o il trattamento con insulina.,6,7 Dosaggi due volte al giorno con NPH o insulina premiscelata vengono utilizzati per semplificare i regimi insulinici, ma hanno una flessibilità limitata, richiedono una rigida aderenza ai pasti regolari, limitano la capacità di regolare i dosaggi dei singoli componenti e aumentano la possibilità di ipoglicemia. Pertanto, sebbene molti pazienti inizialmente raggiungano un adeguato controllo glicemico con questo regime,8 quando la capacità secretoria dell’insulina delle cellule beta viene persa e la carenza di insulina è grave, il controllo glicemico diventa scarso e instabile come nella maggior parte dei pazienti inclusi nel presente studio.,1,8 Abbiamo mostrato che nei pazienti con diabete di tipo 2 a lungo termine, scarsamente controllato con altri regimi di insulina e profilo instabile, il regime insulinico basale-bolo riduce l’HbA1c di un punto nei mesi 6 e la percentuale di pazienti con HbA1c≥9% dal 51% al 14% a 3 mesi e il 19% a 6 mesi. Questo è probabilmente perché è una terapia più fisiologica; mentre l’insulina prandiale sostituisce la secrezione endogena di insulina di prima fase, l’insulina basale diminuisce il livello di iperglicemia a digiuno., Pertanto, oltre al livello di HbA1c 9, il modo in cui il trattamento viene intensificato altera notevolmente i contributi relativi dell’iperglicemia basale e postprandiale all’iperglicemia complessiva dei pazienti T2DM. Recentemente, Riddle et al.10 ha mostrato che dopo l’intensificazione del trattamento con insulina, il contributo dell’iperglicemia basale diminuisce ma rappresenta ancora circa un terzo dell’iperglicemia residua. Quindi, secondo i risultati del presente studio, l’uso di regimi insulinici che combinano l’insulina basale con l’insulina prandiale sarà spesso necessario per raggiungere gli obiettivi glicemici., Infatti, questi risultati sono coerenti con la grande prova per i vantaggi di basale bolo terapia nel diabete di tipo 1, 11 e supportata da dati limitati provenienti da studi osservazionali in pazienti con diabete di tipo 2 il passaggio da premix al basale bolo glargine regime basato su 12,13 e da uno studio randomizzato di confronto di premix-based versus basale-bolo del regime in pazienti diabetici di tipo 2.2,14,15 Nei pazienti precedentemente trattati con glargine più farmaci antidiabetici orali, la differenza di HbA1c era 0.,22% a favore del regime a base di glargine in bolo basale, rispetto a un regime di insulina premiscelata15. Nello studio PREFER, 14 il sottogruppo di pazienti precedentemente trattati con un regime insulinico basale ha mostrato una maggiore riduzione di HbA1c con un regime basale-bolo detemir/aspart rispetto all’insulina aspart bifasica (-1,21% vs -0,75%). Infine, nei pazienti con diabete di tipo 2 trattati con premiscela, Fritsche et al. ha mostrato che un regime insulinico a base di glargina/glulisina in bolo basale era superiore a un regime insulinico premiscelato nella riduzione di HbA1c (-1,31% vs 0,8%).,2 Pertanto, sebbene vi siano differenze nell’entità del miglioramento tra gli studi, probabilmente a causa delle diverse caratteristiche basali della popolazione studiata, la superiorità di un regime basale-bolo in pazienti selezionati con malattia di lunga data sembra dimostrata. La riduzione di più di un punto di HbA1c ottenuta passando a un regime insulinico basale-bolo può essere considerata clinicamente significativa perché può comportare la riduzione degli esiti clinici., Sfortunatamente, la terapia basal-bolo è sottoutilizzata nei pazienti con T2DM perché i medici la considerano complessa da implementare, richiede molto tempo e si temono l’aumento del numero di iniezioni, il rischio di ipoglicemia, l’aumento di peso e il peggioramento della qualità della vita. In questo e in studi precedenti il peso corporeo e il tasso di ipoglicemia grave non sono aumentati,2, 12 che potrebbero essere correlati alla sostituzione insulinica più fisiologica con regime basale-bolo e alla flessibilità che questa terapia può offrire ai pazienti., Pertanto, la paura dell’ipoglicemia non dovrebbe essere una barriera per iniziare questo tipo di terapia in T2DM, ma deve essere considerata al fine di stabilire obiettivi di controllo glicemico in quanto può causare morbilità e aumento della mortalità.16 Per quanto riguarda l’impatto sulla qualità della vita, in accordo con il rapporto di Ménard et al., 17 il nostro studio non ha sostenuto la vista che i regimi basali-bolo conducono a una qualità di vita diminuita.
Secondo un rapporto precedente,12 nel presente studio tutti i pazienti sono stati in grado di titolare la loro dose di insulina basale in base al SMBG a digiuno degli ultimi 3-7 giorni., Al contrario, pochi pazienti sono stati in grado di regolare le dosi di insulina prandiale in base ai modelli di SMBG e la maggior parte aveva bisogno del supporto di un semplice algoritmo con dose impostata a seconda della glicemia premeale. Questo non è sorprendente dal momento che stabilire la dose ottimale di insulina durante i pasti spesso comporta calcoli che considerano più fattori ed è difficile per alcuni pazienti. Inoltre, l’utilizzo di un semplice algoritmo per regolare l’insulina ad azione rapida dei pasti ogni settimana in base ai modelli SMBG è efficace quanto la regolazione dell’insulina durante i pasti utilizzando i rapporti insulina-carboidrati nei soggetti T2DM.,18
Le limitazioni dello studio sono legate al design osservazionale prospettico e alla mancanza di gruppo di controllo. Questi aspetti e il breve follow-up dei pazienti, difficili da interpretare i risultati e la loro applicabilità ai pazienti con T2DM seguiti in altri centri. Tuttavia, sebbene studi futuri su gruppi più ampi di pazienti debbano essere eseguiti per confermare questi risultati, lo studio fornisce informazioni che possono essere utili per la gestione di una situazione clinica comune e scarsamente trattata.,
In conclusione, il presente studio ha dimostrato che un programma ambulatoriale di 9 ore ha permesso ai pazienti con T2DM di lunga durata scarsamente controllati con altri regimi insulinici di passare al regime insulinico basale-bolo. Abbiamo anche confermato che il regime insulinico basale-bolo è efficace, sicuro e non altera la qualità della vita in questo sottogruppo di pazienti con T2DM. Pertanto la terapia basale-bolo potrebbe essere offerta a soggetti T2DM non adeguatamente controllati con altre strategie insuliniche.
Conflitto di interessi
Irene Vinagre ha ricevuto le tasse di lezione da Eli Lilly, Novo Nordisk e Sanofi Aventis., Antonio Perez ha ricevuto commissioni di consulenza e conferenze da Eli Lilly, Novo Nordisk e Sanofi Aventis.