FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
L’azione dell’ibandronato sul tessuto osseo si basa sulla sua affinità per l’idrossiapatite, che fa parte della matrice minerale dell’osso. Ibandronato inibisce l’attività degli osteoclasti e riduce il riassorbimento osseo e il turnover. Nelle donne in postmenopausa, riduce l’elevato tasso di turnover osseo, portando, in media, a un aumento netto della massa ossea.,
Farmacodinamica
L’osteoporosi è caratterizzata da una diminuzione della massa ossea e da un aumento del rischio di frattura, più comunemente a livello della colonna vertebrale, dell’anca e del polso. La diagnosi può essere confermata da una scoperta di bassa massa ossea, evidenza di frattura ai raggi X, una storia di frattura osteoporotica, o perdita di altezza o cifosi indicativa di frattura vertebrale. Mentre l’osteoporosi si verifica in uomini e donne, è più comune tra le donne dopo la menopausa. Negli esseri umani sani, la formazione ossea e il riassorbimento sono strettamente collegati; il vecchio osso viene riassorbito e sostituito da osso appena formato., Nell’osteoporosi postmenopausale, il riassorbimento osseo supera la formazione ossea, portando a perdita ossea e aumento del rischio di frattura. Dopo la menopausa, aumenta il rischio di fratture della colonna vertebrale e dell’anca; circa il 40% delle donne di 50 anni sperimenterà una frattura correlata all’osteoporosi durante la loro vita rimanente.,
BONIVA ha prodotto cambiamenti biochimici indicativi di inibizione dose-dipendente del riassorbimento osseo, incluse diminuzioni dei marcatori biochimici della degradazione del collagene osseo (come la desossipiridinolina e il C-telopeptide reticolato del collagene di tipo I) nell’intervallo di dosi giornaliere da 0,25 mg a 5 mg e dosi una volta al mese da 100 mg a 150 mg nelle donne in postmenopausa.
Trattamento con 2.,5 mg al giorno di BONIVA hanno determinato una diminuzione dei marcatori biochimici del turnover osseo, incluso il telopeptide C-terminale urinario del collagene di tipo I (uCTX) e l’osteocalcina sierica, a livelli simili a quelli delle donne in premenopausa. Cambiamenti nei marcatori di formazione ossea sono stati osservati più tardi rispetto ai cambiamenti nei marcatori di riassorbimento, come previsto, a causa della natura accoppiata del riassorbimento osseo e della formazione. Il trattamento con 2,5 mg al giorno di BONIVA ha ridotto i livelli di uCTX entro 1 mese dall’inizio del trattamento e ha ridotto i livelli di osteocalcina entro 3 mesi., I marcatori del turnover osseo hanno raggiunto un nadir di circa il 64% al di sotto dei valori basali entro 6 mesi di trattamento e sono rimasti stabili con il trattamento continuato fino a 3 anni. Dopo l’interruzione del trattamento, si verifica un ritorno ai tassi basali di pre-trattamento di elevato riassorbimento osseo associato all’osteoporosi postmenopausale.
In uno studio della durata di 1 anno, che ha confrontato regimi posologici orali una volta al mese e una volta al giorno, la diminuzione mediana rispetto al basale dei valori sierici di CTX è stata -76% per i pazienti trattati con il regime di 150 mg una volta al mese e -67% per i pazienti trattati con il regime di 2,5 mg al giorno., In uno studio di prevenzione della durata di 1 anno che ha confrontato BONIVA 150 mg una volta al mese con placebo, la diminuzione mediana di sCTX sottratta al placebo è stata di -49,8%.
Farmacocinetica
Assorbimento
L’assorbimento di ibandronato orale avviene nel tratto gastrointestinale superiore. Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-lineare fino all’assunzione orale di 50 mg e aumentano in modo non lineare al di sopra di questa dose.
Dopo somministrazione orale, il tempo alle concentrazioni plasmatiche massime osservate di ibandronato è stato compreso tra 0,5 e 2 ore (mediana 1 ora) in donne sane in postmenopausa a digiuno., La biodisponibilità orale media di 2,5 mg di ibandronato è stata dello 0,6% circa rispetto alla somministrazione endovenosa. Il grado di assorbimento è compromesso da cibo o bevande (diverse dall’acqua naturale). La biodisponibilità orale di ibandronato è ridotta di circa il 90% quando BONIVA viene somministrato in concomitanza con una colazione standard rispetto alla biodisponibilità osservata in soggetti a digiuno. Non vi è una riduzione significativa della biodisponibilità quando l’ibandronato viene assunto almeno 60 minuti prima di un pasto., Tuttavia, sia la biodisponibilità che l’effetto sulla densità minerale ossea (BMD) sono ridotti quando il cibo o le bevande vengono assunti meno di 60 minuti dopo una dose di ibandronato.
Distribuzione
Dopo assorbimento, l ‘ibandronato si lega rapidamente all’ osso o viene escreto nelle urine. Nell ‘uomo, il volume terminale apparente di distribuzione è di almeno 90 L e si stima che la dose rimossa dalla circolazione attraverso l’ osso sia compresa tra il 40% e il 50% della dose circolante. Il legame proteico in vitro nel siero umano è stato del 99,5% -90.,9% in un intervallo di concentrazione di ibandronato compreso tra 2 e 10 ng/mL in uno studio e circa l ‘ 85,7% in un intervallo di concentrazione compreso tra 0,5 e 10 ng/mL in un altro studio.
Metabolismo
L’ibandronato non subisce metabolismo epatico e non inibisce il sistema del citocromo P450 epatico. Ibandronato viene eliminato per escrezione renale. Sulla base di uno studio sui ratti, la via secretoria dell’ibandronato non sembra includere sistemi di trasporto acidi o basici noti coinvolti nell’escrezione di altri farmaci. Non vi è evidenza che l’ibandronato sia metabolizzato nell’uomo.,
Eliminazione
La porzione di ibandronato che non viene rimossa dalla circolazione attraverso l’assorbimento osseo viene eliminata immodificata dal rene (circa dal 50% al 60% della dose assorbita). L’ibandronato non assorbito viene eliminato immodificato nelle feci.
L ‘eliminazione plasmatica dell’ ibandronato è multifasica. La clearance renale e la distribuzione nell’osso determinano un rapido e precoce declino delle concentrazioni plasmatiche, raggiungendo il 10% della Cmax entro 3 o 8 ore dalla somministrazione endovenosa o orale, rispettivamente., Questa è seguita da una fase di clearance più lenta in quanto l’ibandronato ridistribuisce nuovamente nel sangue dall’osso. L ‘emivita terminale apparente osservata per l’ ibandronato dipende generalmente dalla dose studiata e dalla sensibilità del saggio. L ‘ emivita terminale apparente osservata per la compressa di ibandronato da 150 mg dopo somministrazione orale a donne sane in postmenopausa varia da 37 a 157 ore.
La clearance totale di ibandronato è bassa, con valori medi compresi tra 84 e 160 ml / min., La clearance renale (circa 60 ml/min nelle donne sane in postmenopausa) rappresenta dal 50% al 60% della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. La differenza tra le clearance totali apparenti e quelle renali probabilmente riflette l’assorbimento osseo del farmaco.
Popolazioni specifiche
Pediatria
La farmacocinetica di ibandronato non è stata studiata in pazienti di età inferiore ai 18 anni.,
Geriatrico Poiché l ‘ibandronato non è noto per essere metabolizzato, ci si aspetta che l’ unica differenza nell ‘eliminazione di ibandronato nei pazienti geriatrici rispetto ai pazienti più giovani si riferisca a variazioni progressive della funzione renale correlate all’ età.
Sesso
La biodisponibilità e la farmacocinetica di ibandronato sono simili sia negli uomini che nelle donne.
Razza
Le differenze farmacocinetiche dovute alla razza non sono state studiate.,
Compromissione renale
La clearance renale di ibandronato in pazienti con vari gradi di compromissione renale è linearmente correlata alla clearance della creatinina (CLcr).
Dopo una dose singola di 0,5 mg di ibandronato per somministrazione endovenosa, i pazienti con CLcr da 40 a 70 ml/min hanno avuto un’esposizione del 55% più alta (AUC∞) rispetto all’esposizione osservata in soggetti con CLcr superiore a 90 mL / min. I pazienti con CLcr inferiore a 30 mL / min hanno avuto un aumento dell’esposizione più di due volte rispetto all’esposizione per i soggetti sani (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE).,
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi per valutare la farmacocinetica di ibandronato in pazienti con compromissione epatica perché l’ibandronato non è metabolizzato nel fegato umano.
Studi di interazione farmacologica
È probabile che i prodotti contenenti calcio e altri cationi multivalenti (come alluminio, magnesio, ferro), inclusi latte, cibo e antiacidi interferiscano con l’assorbimento di ibandronato, il che è coerente con i risultati degli studi sugli animali.,
Bloccanti H2
Uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani ha dimostrato che 75 mg di ranitidina (25 mg iniettati per via endovenosa 90 e 15 minuti prima e 30 minuti dopo la somministrazione di ibandronato) ha aumentato la biodisponibilità orale di 10 mg di ibandronato di circa il 20%. Questo grado di aumento non è considerato clinicamente rilevante.
Farmacologia animale
Studi su animali hanno dimostrato che l’ibandronato è un inibitore del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti., Nel test Schenk in ratti in crescita, l’ibandronato ha inibito il riassorbimento osseo e aumentato il volume osseo, sulla base dell’esame istologico delle metafisi tibiali. Non c’era evidenza di mineralizzazione alterata alla dose più alta di 5 mg/kg/die (per via sottocutanea), che è 1000 volte la dose antiresorptiva più bassa di 0,005 mg/kg/die in questo modello, e 5000 volte la dose antiresorptiva ottimale di 0,001 mg/kg/die nel ratto ovariectomizzato invecchiato. Ciò indica che è improbabile che BONIVA somministrato a dosi terapeutiche induca osteomalacia.,
La somministrazione intermittente giornaliera a lungo termine o una volta al mese di ibandronato a ratti o scimmie ovariectomizzati è stata associata alla soppressione del turnover osseo e all’aumento della massa ossea. Sia nei ratti che nelle scimmie, la BMD vertebrale, la densità trabecolare e la forza biomeccanica sono aumentate in modo dose-dipendente a dosi fino a 15 volte la dose orale giornaliera raccomandata nell’uomo di 2,5 mg, o dosi cumulative mensili fino a 8 volte (ratto) o 6 volte (scimmia) la dose orale giornaliera raccomandata nell’uomo di 150 mg, in base al confronto della superficie corporea (mg/m2) o dell’area sotto la curva (AUC)., Nelle scimmie, l’ibandronato ha mantenuto la correlazione positiva tra massa ossea e forza a livello dell’ulna e del collo femorale. Il nuovo osso formato in presenza di ibandronato aveva una struttura istologica normale e non mostrava difetti di mineralizzazione.,
Studi Clinici
Trattamento Dell’Osteoporosi Postmenopausale
il Dosaggio Giornaliero
l’efficacia e La sicurezza di BONIVA sono stati dimostrati in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato, multinazionale studio (Studio di Trattamento) di 2946 donne di età dai 55 agli 80 anni, che erano in media di 21 anni postmenopause, che aveva lombare BMD della colonna vertebrale da 2 a 5 SD sotto la media premenopausa (T-score) in almeno una vertebra , e che era di 1 a 4 prevalente di fratture vertebrali. BONIVA è stato valutato a dosi orali di 2,5 mg al giorno e 20 mg a intermittenza., La principale misura dell’esito è stata l’insorgenza di nuove fratture vertebrali diagnosticate radiograficamente dopo 3 anni di trattamento. La diagnosi di una frattura vertebrale incidente si basava sia sulla diagnosi qualitativa da parte del radiologo che sul criterio morfometrico quantitativo. Il criterio morfometrico richiedeva il duplice verificarsi di 2 eventi: un rapporto di altezza relativa o una riduzione dell’altezza relativa in un corpo vertebrale di almeno il 20%, insieme ad una diminuzione assoluta di almeno 4 mm in altezza. Tutte le donne hanno ricevuto 400 unità internazionali di vitamina D e 500 mg di supplementazione di calcio al giorno.,
Effetto sull ‘incidenza delle fratture
BONIVA 2,5 mg al giorno ha ridotto significativamente l’ incidenza di nuove fratture vertebrali (misura primaria di efficacia) e di fratture vertebrali nuove e in peggioramento. Nel corso dello studio di 3 anni, il rischio di fratture vertebrali è stato del 9,6% nelle donne trattate con placebo e del 4,7% nelle donne trattate con BONIVA 2,5 mg (p<0,001) (vedere Tabella 3).,
Tabella 3 Effetto di BONIVA sull’incidenza di fratture vertebrali nello studio di trattamento dell’osteoporosi della durata di 3 anni*
Densità minerale ossea (BMD)
BONIVA ha aumentato significativamente la BMD a livello della colonna lombare e dell’anca rispetto al trattamento con placebo. Nello studio di trattamento dell’osteoporosi della durata di 3 anni, BONIVA 2,5 mg al giorno ha prodotto aumenti della BMD della colonna lombare che sono stati progressivi in 3 anni di trattamento e sono stati statisticamente significativi rispetto al placebo a 6 mesi e in tutti i momenti successivi. La BMD della colonna lombare è aumentata del 6,4% dopo 3 anni di trattamento con 2.,5 mg al giorno di BONIVA rispetto all ‘ 1,4% nel gruppo placebo. La tabella 4 mostra gli aumenti significativi della BMD osservati a livello della colonna lombare, dell’anca totale, del collo femorale e del trocantere rispetto al placebo.
Tabella 4 Percentuale Media Variazione della BMD dal Basale all’Endpoint in Pazienti Trattati Giornalmente con BONIVA 2,5 mg o Placebo in 3 anni per la cura dell’Osteoporosi Studio*
Istologia Osso
Gli effetti di BONIVA 2.5 mg al giorno su istologia osso sono stati valutati in cresta iliaca biopsie di 16 donne, dopo 22 mesi di trattamento e 20 donne dopo 34 mesi di trattamento.,
L’analisi istologica delle biopsie ossee ha mostrato ossa di qualità normale e nessuna indicazione di osteomalacia o un difetto di mineralizzazione.
Somministrazione una volta al mese
L’efficacia e la sicurezza di BONIVA una volta al mese sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, multinazionale, di non inferiorità in 1602 donne di età compresa tra 54 e 81 anni, che erano in media 18 anni in postmenopausa, e avevano un T-score di BMD della colonna lombare L2-L4 inferiore a -2,5 DS al basale., La principale misura dell’esito è stata il confronto della variazione percentuale dal basale della BMD della colonna lombare dopo 1 anno di trattamento con ibandronato una volta al mese (100 mg, 150 mg) con ibandronato giornaliero (2,5 mg). Tutti i pazienti hanno ricevuto 400 unità internazionali di vitamina D e 500 mg di supplementazione di calcio al giorno.
Prevenzione dell’osteoporosi postmenopausale
Dosaggio giornaliero
La sicurezza e l’efficacia di BONIVA 2.,5 mg al giorno per la prevenzione dell’osteoporosi postmenopausale sono stati dimostrati in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 2 anni (Prevention Study) su 653 donne in postmenopausa senza osteoporosi al basale. Le donne erano di età compresa tra 41 e 82 anni, erano in media 8,5 anni in postmenopausa e avevano punteggi T della BMD della colonna lombare superiori a -2,5. Le donne sono state stratificate in base al tempo trascorso dalla menopausa (da 1 a 3 anni, maggiore di 3 anni) e alla BMD della colonna lombare basale (T-score: maggiore di -1, da -1 a -2,5). Lo studio ha confrontato BONIVA giornaliero a tre livelli di dose (0,5 mg, 1,0 mg,2.,5 mg) con placebo. Tutte le donne hanno ricevuto 500 mg di calcio supplementare al giorno.
La misura primaria di efficacia era la variazione della BMD della colonna lombare dopo 2 anni di trattamento. Dopo 2 anni di trattamento, BONIVA2, 5 mg al giorno ha determinato un aumento medio della BMD della colonna lombare del 3,1% rispetto al placebo. Aumenti della BMD sono stati osservati a 6 mesi e in tutti i momenti successivi. Indipendentemente dal tempo trascorso dalla menopausa o dal grado di perdita ossea preesistente, il trattamento con BONIVA ha determinato una risposta BMD più elevata a livello della colonna lombare rispetto al placebo in tutti e quattro gli strati basali .,
Rispetto al placebo, il trattamento con BONIVA 2,5 mg al giorno ha aumentato la BMD dell’anca totale dell ‘ 1,8%, del collo femorale del 2,0% e del trocantere del 2,1%.
una Volta-Mensile di Dosaggio
La sicurezza e l’efficacia di BONIVA 150 mg una volta al mese per la prevenzione dell’osteoporosi postmenopausale sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, studio di 1 anno (Mensile di Prevenzione e di Studio) di 160 donne in postmenopausa con bassa massa ossea al basale (T-score tra -1 e -2.5). Le donne, di età compresa tra 46 e 60 anni, erano in media 5,4 anni in postmenopausa., Tutte le donne hanno ricevuto 400 unità internazionali di vitamina D e 500 mg di supplementazione di calcio al giorno.
La misura primaria di efficacia era la variazione relativa della BMD a livello della colonna lombare dopo 1 anno di trattamento. BONIVA 150 mg una volta-mensile ha provocato un aumento medio della colonna lombare BMD del 4.12% (intervallo di confidenza 95% 2.96 – 5.28) rispetto al placebo seguenti 1 anno di trattamento (p<0.0001), basato su un 3,73% e -0.39% media di variazione della BMD dal basale nel 150 mg una volta-mensile BONIVA e placebo gruppi di trattamento, rispettivamente., Anche la BMD in altri siti scheletrici è aumentata rispetto ai valori basali.