CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Azor
Azor is a combination of two antihypertensive drugs: a dihydropyridine calcium antagonist (calcium ion antagonist or slow-channel blocker), amlodipine besylate, and an angiotensin II receptor blocker, olmesartan medoxomil., Il componente amlodipina di Azor inibisce l’afflusso transmembrana di ioni calcio nella muscolatura liscia vascolare e nel muscolo cardiaco e il componente olmesartan medoxomil di Azor blocca gli effetti vasocostrittori dell’angiotensina II.
Amlodipina
I dati sperimentali suggeriscono che l’amlodipina si lega sia ai siti di legame diidropiridina che a quelli nonidropiridinici. I processi contrattili del muscolo cardiaco e della muscolatura liscia vascolare dipendono dal movimento degli ioni calcio extracellulari in queste cellule attraverso canali ionici specifici., L’amlodipina inibisce selettivamente l’afflusso di ioni calcio attraverso le membrane cellulari, con un effetto maggiore sulle cellule muscolari lisce vascolari rispetto alle cellule del muscolo cardiaco. Effetti inotropi negativi possono essere rilevati in vitro, ma tali effetti non sono stati osservati in animali intatti a dosi terapeutiche. La concentrazione sierica di calcio non è influenzata dall’amlodipina. All’interno dell’intervallo pH fisiologico, l’amlodipina è un composto ionizzato (pKa=8.,6), e la sua interazione cinetica con il recettore dei canali del calcio è caratterizzata da un tasso graduale di associazione e dissociazione con il sito di legame del recettore, con conseguente inizio graduale dell’effetto.
Amlodipina è un vasodilatatore arterioso periferico che agisce direttamente sulla muscolatura liscia vascolare per causare una riduzione della resistenza vascolare periferica e riduzione della pressione sanguigna.
Olmesartan Medoxomil
L’angiotensina II è formata dall’angiotensina I in una reazione catalizzata dall’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE, chininasi II)., L’angiotensina II è il principale agente pressorio del sistema renina-angiotensina, con effetti che includono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e rilascio di aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale di sodio. Olmesartan blocca gli effetti vasocostrittori dell ‘angiotensina II bloccando selettivamente il legame dell’ angiotensina II al recettore AT1 della muscolatura liscia vascolare. La sua azione è quindi indipendente dalle vie di sintesi dell ‘ angiotensina II.,
Un recettore AT2 si trova anche in molti tessuti, ma questo recettore non è noto per essere associato all’omeostasi cardiovascolare. Olmesartan ha più di 12.500 volte maggiore affinità per il recettore AT1 rispetto al recettore AT2.
Il blocco del sistema renina-angiotensina con ACE-inibitori, che inibiscono la biosintesi dell’angiotensina II dall’angiotensina I, è un meccanismo di molti farmaci usati per trattare l’ipertensione. Gli ACE-inibitori inibiscono anche la degradazione della bradichinina, una reazione catalizzata anche dall’ACE., Poiché l’olmesartan non inibisce l’ACE (chininasi II), non influenza la risposta alla bradichinina. Non è ancora noto se questa differenza abbia rilevanza clinica.
Il blocco del recettore dell’angiotensina II inibisce il feedback regolatorio negativo dell’angiotensina II sulla secrezione di renina, ma il conseguente aumento dell’attività plasmatica della renina e i livelli circolanti di angiotensina II non superano l’effetto di olmesartan sulla pressione sanguigna.,
Farmacodinamica
Amlodipina
In seguito alla somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l ‘ amlodipina produce vasodilatazione con conseguente riduzione della pressione arteriosa in posizione supina e eretta. Queste diminuzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da un cambiamento significativo nella frequenza cardiaca o nei livelli di catecolamina plasmatica con dosaggio cronico.
Con somministrazione orale cronica una volta al giorno, l ‘ efficacia antipertensiva viene mantenuta per almeno 24 ore. Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all’effetto sia nei pazienti giovani che in quelli anziani., L’entità della riduzione della pressione arteriosa con amlodipina è anche correlata all’altezza dell’elevazione del pretrattamento; pertanto, gli individui con ipertensione moderata (pressione diastolica 105-114 mmHg) hanno avuto una risposta maggiore di circa il 50% rispetto ai pazienti con ipertensione lieve (pressione diastolica 90-104 mmHg). I soggetti normotesi non hanno riportato variazioni clinicamente significative della pressione arteriosa (+1/-2 mmHg).,
In pazienti ipertesi con funzionalità renale normale, le dosi terapeutiche di amlodipina hanno determinato una diminuzione della resistenza vascolare renale e un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale efficace senza variazione della frazione di filtrazione o della proteinuria.,
Come con altri calcio-antagonisti, le misurazioni emodinamiche della funzione cardiaca a riposo e durante l’esercizio (o ritmo) nei pazienti con normale funzione ventricolare trattati con amlodipina sono generalmente dimostrato un piccolo aumento dell’indice cardiaco senza alcuna influenza significativa sulla dP/dt o ventricolare sinistra fine diastolica pressione o di volume. Negli studi emodinamici, l ‘amlodipina non è stata associata ad un effetto inotropico negativo quando somministrata nell’ intervallo di dosaggio terapeutico negli animali intatti e nell ‘uomo, anche quando somministrata in concomitanza con beta-bloccanti nell’ uomo., Risultati simili, tuttavia, sono stati osservati in pazienti normali o ben compensati con insufficienza cardiaca con agenti che possiedono effetti inotropi negativi significativi.
L ‘amlodipina non modifica la funzione nodale senoatriale o la conduzione atrioventricolare negli animali intatti o nell’ uomo. Negli studi clinici in cui amlodipina è stata somministrata in associazione con beta-bloccanti a pazienti con ipertensione o angina, non sono stati osservati effetti avversi sui parametri elettrocardiografici.
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan medoxomil dosi di 2.,da 5 mg a 40 mg inibiscono gli effetti pressori dell’infusione di angiotensina I. La durata dell’effetto inibitorio era correlata alla dose, con dosi di olmesartan medoxomil >40 mg che davano >inibizione del 90% a 24 ore.
Le concentrazioni plasmatiche di angiotensina I e angiotensina II e attività plasmatica della renina (PRA) aumentano dopo somministrazione singola e ripetuta di olmesartan medoxomil a soggetti sani e pazienti ipertesi., La somministrazione ripetuta di olmesartan medoxomil fino a 80 mg ha avuto un’influenza minima sui livelli di aldosterone e nessun effetto sul potassio sierico.
Farmacocinetica
La farmacocinetica di amlodipina e olmesartan medoxomil di Azor è equivalente alla farmacocinetica di amlodipina e olmesartan medoxomil quando somministrati separatamente. La biodisponibilità di entrambi i componenti è ben inferiore al 100%, ma nessuno dei due componenti è influenzato dal cibo., L ‘ emivita effettiva di amlodipina (45±11 ore) e olmesartan (7±1 ore) determina un accumulo da 2 a 3 volte per amlodipina e un accumulo trascurabile per olmesartan con monosomministrazione giornaliera.
Amlodipina
Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina, l’assorbimento produce concentrazioni plasmatiche di picco tra 6 e 12 ore. La biodisponibilità assoluta è stimata tra il 64% e il 90%.,
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan medoxomil è rapidamente e completamente bioattivato per idrolisi estere in olmesartan durante l ‘ assorbimento dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità assoluta di olmesartan medoxomil è di circa il 26%. Dopo somministrazione orale, il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di olmesartan viene raggiunto dopo 1-2 ore. Il cibo non influenza la biodisponibilità di olmesartan medoxomil.,
Distribuzione
Amlodipina
Studi ex vivo hanno dimostrato che circa il 93% del farmaco circolante è legato alle proteine plasmatiche nei pazienti ipertesi. I livelli plasmatici di amlodipina allo Steady-state vengono raggiunti dopo 7-8 giorni consecutivi di somministrazione giornaliera.
Olmesartan medoxomil
Il volume di distribuzione di olmesartan è di circa 17 L. L’olmesartan è altamente legato alle proteine plasmatiche (99%) e non penetra nei globuli rossi. Il legame con le proteine è costante alle concentrazioni plasmatiche di olmesartan ben al di sopra dell ‘ intervallo raggiunto con le dosi raccomandate.,
Nei ratti, olmesartan ha attraversato la barriera emato-encefalica in modo insufficiente, se non del tutto. Olmesartan è passato attraverso la barriera placentare nei ratti ed è stato distribuito al feto. Olmesartan è stato distribuito nel latte a bassi livelli nei ratti.
Metabolismo ed escrezione
Amlodipina
L’amlodipina è ampiamente (circa il 90%) convertita in metaboliti inattivi attraverso il metabolismo epatico. L ‘eliminazione dal plasma è bifasica con un’ emivita terminale di eliminazione di circa 30-50 ore. Il dieci percento del composto genitore e il 60% dei metaboliti sono escreti nelle urine.,
Olmesartan medoxomil
Dopo la rapida e completa conversione di olmesartan medoxomil in olmesartan durante l ‘ assorbimento, non vi è praticamente alcun ulteriore metabolismo di olmesartan. La clearance plasmatica totale di olmesartan è di 1,3 L/h, con una clearance renale di 0,6 L / h.Circa il 35% -50% della dose assorbita viene recuperata nelle urine mentre il resto viene eliminato nelle feci attraverso la bile.
Olmesartan sembra essere eliminato in modo bifasico con un ‘ emivita terminale di eliminazione di circa 13 ore., Olmesartan mostra una farmacocinetica lineare dopo dosi orali singole fino a 320 mg e dosi orali multiple fino a 80 mg. I livelli di olmesartan allo Steady-state vengono raggiunti entro 3-5 giorni e non si verifica alcun accumulo nel plasma con una monosomministrazione giornaliera.
Geriatrica
Le proprietà farmacocinetiche di Azor negli anziani sono simili a quelle dei singoli componenti.
Amlodipina
Nei pazienti anziani la clearance di amlodipina è diminuita con un conseguente aumento dell ‘ AUC di circa il 40% – 60% e può essere necessaria una dose iniziale più bassa.,
Olmesartan medoxomil
La farmacocinetica di olmesartan medoxomil è stata studiata negli anziani (≥65 anni). Complessivamente, le concentrazioni plasmatiche massime di olmesartan sono risultate simili nei giovani adulti e negli anziani. Un modesto accumulo di olmesartan è stato osservato negli anziani con dosi ripetute; l ‘ AUCss, τ è stato superiore del 33% nei pazienti anziani, corrispondente ad una riduzione approssimativa del 30% della CLR.
Pediatrico
Amlodipina
Sessantadue pazienti ipertesi di età compresa tra 6 e 17 anni hanno ricevuto dosi di amlodipina tra 1,25 mg e 20 mg., La clearance e il volume di distribuzione aggiustati per il peso erano simili ai valori negli adulti.
Olmesartan medoxomil
La farmacocinetica di olmesartan medoxomil non è stata studiata in pazienti di età<18 anni.
Sesso
L ‘ analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che le pazienti di sesso femminile presentavano una clearance di olmesartan di circa il 15% inferiore rispetto ai pazienti di sesso maschile. Il sesso non ha avuto alcun effetto sulla clearance di amlodipina.,
Olmesartan medoxomil
Sono state osservate differenze minori nella farmacocinetica di olmesartan medoxomil nelle donne rispetto agli uomini. L ‘ AUC e la Cmax sono risultate dal 10% al 15% più elevate nelle donne rispetto agli uomini.
Insufficienza renale
Amlodipina
La farmacocinetica dell ‘amlodipina non è significativamente influenzata dall’ insufficienza renale. I pazienti con insufficienza renale possono quindi ricevere la dose iniziale usuale.
Olmesartan medoxomil
Nei pazienti con insufficienza renale, le concentrazioni sieriche di olmesartan sono risultate elevate rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale., Dopo somministrazioni ripetute, l ‘ AUC è stata approssimativamente triplicata nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <20 ml/min). La farmacocinetica di olmesartan medoxomil in pazienti sottoposti a emodialisi non è stata studiata. Non si raccomanda un aggiustamento iniziale del dosaggio nei pazienti con compromissione renale da moderata a marcata (clearance della creatinina <40 ml/min).,
Insufficienza epatica
Amlodipina
I pazienti con insufficienza epatica hanno ridotto la clearance di amlodipina con un conseguente aumento dell ‘ AUC di circa il 40% – 60%.
Olmesartan medoxomil
Aumenti dell ‘AUC0-∞ e della Cmax sono stati osservati in pazienti con compromissione epatica moderata rispetto a quelli dei controlli corrispondenti, con un aumento dell’ AUC di circa il 60%.
Insufficienza cardiaca
Amlodipina
I pazienti con insufficienza cardiaca hanno ridotto la clearance di amlodipina con un conseguente aumento dell ‘ AUC di circa il 40% – 60%.,
Interazione farmacologica
Agente sequestrante degli acidi biliari Colesevelam.
La somministrazione concomitante di 40 mg di olmesartan medoxomil e 3750 mg di colesevelam cloridrato in soggetti sani ha determinato una riduzione del 28% della Cmax e del 39% dell’AUC di olmesartan. Quando olmesartan medoxomil è stato somministrato 4 ore prima di colesevelam cloridrato, sono stati osservati effetti minori, rispettivamente una riduzione del 4% e del 15% della Cmax e dell’AUC .,
Studi Clinici
Azor
Un 8 settimane, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli fattoriale studio in pazienti con lieve ipertensione grave è stato condotto per determinare se il trattamento con Azor è stato associato con una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa rispetto alle rispettive monoterapie., Lo studio randomizzato 1940 pazienti ugualmente a uno dei seguenti 12 bracci di trattamento: con placebo in monoterapia per il trattamento con amlodipina 5 mg o 10 mg in monoterapia per il trattamento con olmesartan medoxomil 10 mg, 20 mg o 40 mg, o una combinazione di terapia con amlodipina/ olmesartan medoxomil a dosi di 5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg, 10/10 mg, 10/20 mg,e 10/40 mg. I pazienti hanno interrotto il precedente trattamento antipertensivo. La pressione arteriosa media al basale della popolazione in studio è stata di 164/102 mmHg. Della coorte totale, 970 pazienti sono stati trattati con la combinazione come terapia iniziale.,
Il trattamento con Azor ha determinato riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa diastolica e sistolica rispetto ai rispettivi componenti in monoterapia.
La seguente tabella presenta i risultati per la riduzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica da seduti dopo 8 settimane di trattamento con Azor. Le riduzioni della pressione arteriosa aggiustate per il placebo rispetto al basale sono state progressivamente maggiori con l ‘ aumento della dose sia di amlodipina che di olmesartan medoxomil componenti di Azor.
Riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica da seduti (mmHg): Terapia di associazione vs., Componenti in monoterapia(Periodo di trattamento in doppio cieco)
L ‘ effetto antipertensivo di Azor è stato simile in pazienti con e senza precedente uso di farmaci antipertensivi, in pazienti con e senza diabete, in pazienti di età ≥65 anni e di età<65 anni, e in donne e uomini. Esistono dati limitati in pazienti di età ≥75 anni.
Azor si è dimostrato efficace nel trattamento di pazienti di colore (di solito una popolazione a bassa renina) e l’entità della riduzione della pressione arteriosa nei pazienti di colore si è avvicinata a quella osservata per i pazienti non di colore., Questo effetto nei pazienti neri è stato osservato con ACE-inibitori, bloccanti dei recettori dell’angiotensina e beta-bloccanti.
L ‘effetto di riduzione della pressione arteriosa è stato mantenuto per tutto il periodo di 24 ore con Azor una volta al giorno, con rapporti tra valle e picco per la risposta sistolica e diastolica tra il 71% e l’ 82%.
Al termine dello studio di 8 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, 1684 pazienti sono entrati in un prolungamento in aperto di 44 settimane e hanno ricevuto una terapia di associazione con amlodipina 5 mg più olmesartan medoxomil 40 mg., Durante l’open-estensione di etichetta, i pazienti la cui pressione arteriosa non adeguatamente controllata (cioè, non ha ottenuto una pressione sanguigna obiettivo di <140/90 mmHg o <130/80 mmHg per i pazienti con diabete) su amlodipina/olmesartan medoxomil 5/40 mg erano titolato amlodipina /olmesartan medoxomil 10/40 mg. Ai pazienti la cui pressione arteriosa non era ancora adeguatamente controllata sono stati somministrati ulteriori 12,5 mg di idroclorotiazide e successivamente 25 mg, come richiesto per raggiungere un adeguato obiettivo pressorio.,
Non ci sono studi con Azor che dimostrino riduzioni del rischio cardiovascolare in pazienti con ipertensione, ma almeno un farmaco farmacologicamente simile ha dimostrato tali benefici.
Amlodipina
L ‘efficacia antipertensiva dell’ amlodipina è stata dimostrata in un totale di 15 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti su 800 pazienti trattati con amlodipina e 538 con placebo., La somministrazione una volta al giorno ha prodotto riduzioni statisticamente significative corrette verso placebo della pressione arteriosa in posizione supina e eretta a 24 ore dalla somministrazione, con una media di circa 12/6 mmHg in posizione eretta e di 13/7 mmHg in posizione supina nei pazienti con ipertensione da lieve a moderata. È stato osservato il mantenimento dell ‘effetto pressorio nell’ intervallo di somministrazione di 24 ore, con una piccola differenza nell ‘ effetto di picco e di valle.
Olmesartan Medoxomil
Gli effetti antipertensivi di olmesartan medoxomil sono stati dimostrati in sette studi controllati con placebo a dosi comprese tra 2.,da 5 mg a 80 mg per 6-12 settimane, ciascuna delle quali mostra riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa di picco e di valle. Sono stati studiati un totale di 2693 pazienti (2145 olmesartan medoxomil; 548 placebo) con ipertensione essenziale. L ‘effetto di riduzione della pressione arteriosa si è mantenuto per tutto il periodo di 24 ore con olmesartan medoxomil una volta al giorno, con un rapporto tra valle e picco della risposta sistolica e diastolica tra il 60% e l’ 80%.