klinikai farmakológia
hatásmechanizmus
a lizinopril gátolja az angiotenzin-konvertáló enzimet (ACE)humán alanyokban és állatokban. ACE Egy peptidil-dipeptidáz, amely katalizálja aconversion angiotenzin I érszűkítő anyag, angiotenzin II. angiotenzin II is serkenti aldoszteron szekréciót a mellékvesekéreg. A lisinopril magas vérnyomásra és szívelégtelenségre gyakorolt kedvező hatásai elsősorban a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer elnyomásából erednek.,Az ACE gátlása csökkent plazma angiotenzin II-t eredményez, ami csökkent vazopresszor aktivitást és csökkent aldoszteron szekréciót eredményez. A csökkentés a szérum káliumszint kismértékű emelkedését eredményezheti. A normál vesefunkciójú, zestrillel önmagában kezelt, inhypertenzív betegek legfeljebb 24 hétig a szérum káliumszint átlagos emelkedése körülbelül 0,1 mEq/L volt; azonban a betegek körülbelül 15% – ánál nagyobb volt a növekedés, mint 0,5 mEq/L, és körülbelül 6% – ánál nagyobb volt a csökkenés, mint 0,5 mEq/l., Ugyanebben a vizsgálatban a Zestrillel és hidroklorotiaziddal legfeljebb 24 hétig kezelt betegeknél a szérum káliumszint átlagosan 0,1 mEq/L-rel csökkent; a betegek körülbelül 4% – ánál nagyobb volt a 0,5 mEq/L-nél, és körülbelül 12% – uknál nagyobb volt a 0,5 mEq/L-nél . Azangiotenzin II eltávolítása a renin szekrécióra gyakorolt negatív visszacsatolás fokozott plazmarenin aktivitást eredményez.
az ACE azonos a kininázzal, egy enzimmel, amely lebontjabradikinin. Még nem tisztázott, hogy a bradikinin, egy erős vazodepressorpeptid megnövekedett szintje szerepet játszik-e a Zestril terápiás hatásaiban.,
bár a mechanizmus, amelyen keresztül a Zestril csökkenti a vérnyomást, úgy gondolják, hogy elsősorban a terenin-angiotenzin-aldoszteron rendszer elnyomása, a Zestril még alacsony renin-hipertóniában szenvedő betegeknél is vérnyomáscsökkentő. Bár a Zestril vérnyomáscsökkentő voltminden vizsgált fajban, a fekete hipertóniás betegeknél (általában alacsony reninvérnyomású populációban) a monoterápiára adott átlagos válasz kisebb volt, mint a nem fekete bőrű betegeknél.,
a Zestril és a hydrochlorothiazid egyidejű alkalmazása tovább csökkentette a vérnyomást fekete és nem fekete betegek esetén, és a vérnyomásra adott válasz faji különbségei már nem voltak jelentősek.
farmakodinamika
hypertonia
felnőtt betegek: a magas vérnyomású Zestril topatiensek alkalmazása mind a fekvő, mind az álló helyzetben lévő vérnyomás körülbelül ugyanolyan mértékű csökkenését eredményezi kompenzációs tachycardia nélkül., Symptomaticposturalis hypotensio általában nem figyelhető meg, bár volumenben és / vagy sóban kimerült betegeknél előfordulhat és várható. Tiazid típusú diuretikumokkal együtt adva a két gyógyszer vérnyomáscsökkentő hatása megközelítőleg additív.
a legtöbb vizsgált beteg esetében az antihypertensiveaktivitás kialakulását egy órával a Zestril egyéni dózisának orális beadása után észlelték, a vérnyomás csúcsértékének 6 órával történő csökkentése mellett., Bár 24 órával az ajánlott napi adagok beadása után vérnyomáscsökkentő hatást figyeltek meg, a hatás következetesebb volt, és az átlagos hatás néhány vizsgálatban 20 mg-os vagy annál nagyobb dózisokkal, mint a lowerdoses esetében; azonban minden vizsgált dózisnál az átlagos vérnyomáscsökkentő hatás 24 órával az adagolás után jelentősen kisebb volt, mint az adagolás után 6 órával.
a Zestril antihipertenzív hatásait hosszú távú kezelés alatt tartják fenn., A Zestril hirtelen megvonását nem társítottáka vérnyomás gyors emelkedésével vagy a vérnyomás jelentős emelkedésével az előkezelés szintjéhez képest.
nem-szteroid gyulladáscsökkentők
egy 36, enyhe-moderatehypertensio-ban szenvedő betegen végzett vizsgálatban, ahol a Zestril önmagában adott vérnyomáscsökkentő hatásait az indometacin-nal egyidejűleg alkalmazták, az indometacin alkalmazása csökkent hatással volt, bár a két kezelési mód közötti különbség nem volt jelentős.,
Farmakokinetika
Felnőtt Betegek: orális ofZestril, csúcs, a szérum koncentráció a lizinopril előfordulnak, 7 óra,bár az volt a tendencia, hogy egy kis késedelem időt, hogy elérje csúcspontját szérum concentrationsin akut miokardiális infarktus betegek. Az élelmiszer nem változtatja meg aa Zestril elérhetősége. A csökkenő szérumkoncentrációk meghosszabbodtakterminális fázis, amely nem járul hozzá a gyógyszer felhalmozódásához. Ez a terminalfázis valószínűleg az ACE-hez való telíthető kötődést jelenti, és nem arányos az ACE-vel., Többszörös adagolás esetén a lizinopril hatékony felezési ideje 12 óra.
úgy tűnik, hogy a lizinopril nem kötődik más szerumproteinekhez. A lizinopril nem metabolizálódik és változatlan formában ürülritkán a vizelettel. A vizelet visszanyerése alapján a lizinopril abszorpciójának átlagos mértéke körülbelül 25%, nagy interszubjektív variabilitással (6-60%)minden vizsgált dózisban (5-80 mg)., A lizinopril abszolút biohasznosulása stabil NYHA II-IV pangásos szívbetegségben szenvedő betegeknél 16% – ra csökken, és a megoszlási térfogat a normál alanyoknál valamivel kisebbnek tűnik. A lizinopril orális biohasznosulása a betegeknélAz akut miokardiális infarktus hasonló az egészséges önkéntesekéhez.
károsodott vesefunkció csökkenti az elsősorban a vesén keresztül ürülő ilizinopril eliminációját, de ez a csökkenés csak akkor válik klinikailag fontossá, ha a glomeruláris filtrációs ráta 30 mL/perc alatt van., E glomeruláris szűrési sebesség felett a megszüntetésa féléletidő kevéssé változik. Nagyobb károsodás esetén azonban a csúcs-és troughlisinopril-szintek emelkednek, a csúcskoncentrációig eltelt idő nő, és az egyensúlyi állapot eléréséig eltelt idő meghosszabbodik .A lizinopril hemodialízissel eltávolítható.
gyermekgyógyászati betegek: a lizinopril farmakokinetikáját 29, 6 év és 16 év közötti gyermekgyógyászati hipertóniás betegen vizsgálták, akiknél a glomeruláris filtrációs ráta > 30 mL / perc / 1, 73 m volt . Afterdoses 0,1-0.,2 mg / ttkg, a lizinopril dinamikus egyensúlyi plazma csúcskoncentrációja 6 órán belül alakult ki,és a felszívódás mértéke 28% körüli volt. Ezek az értékek hasonlóak a megszerzettekhezkorábban felnőtteknél. A lizinopril orális clearance (szisztémás clearance/absolutebiohibility) tipikus értéke egy 30 kg-os gyermeknél 10 L/h, ami nőa vesefunkcióra való áttérés., Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű farmakokinetika napi orális lizinopril vizsgálata 22, veseátültetéssel (7-17 éves kor; becsült glomeruláris filtrációs ráta > 30 mL/perc/1,73 m2) kezelt gyermekgyógyászati hipertóniás betegben a dózis normalizált expozíciója a veseátültetés nélküli gyermekeknél jelentett tartományban volt.
klinikai vizsgálatok
hypertonia
két, napi egyszeri adagolást alkalmazó dózisreakciós vizsgálatot végeztek 438, nem diuretikummal kezelt, enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniás betegen.A vérnyomást az adagolás után 24 órával mértük., Néhány betegnél 5 mg Zestril mellett vérnyomáscsökkentő effektof Zestrilt észleltek. Mindkét vizsgálatban azonban a vérnyomáscsökkenés előbb következett be, és nagyobb volt a 10, 20 vagy 80 mg Zestrillel kezelt betegeknél, mint az 5 mg Zestrillel kezelt betegeknél.
enyhe tomoderát magas vérnyomásban szenvedő betegekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a betegeket napi 20-80 mg Zestrillel,hidroklorotiazid 12-vel kezelték.,5-50 mg naponta vagy atenolol 50-200 mg naponta; és más tanulmányokbana közepesen súlyos vagy súlyos magas vérnyomásban szenvedő betegek esetében a betegeket napi 20-80 mg zestrillal vagy napi 100-200 mg metoprolollal kezelték. A Zestril a szisztolés és a diasztolés vérnyomás csökkenését mutatta a hidroklorotiaziddal összehasonlítva egy olyan populációban, amely 75% volt kaukázusi. A zestril megközelítőleg egyenértékű volt az atenolollal és a metoprolollal a diasztolés vérnyomás csökkentésében, és a szisztolés vérnyomásra gyakorolt hatása is volt.,
a Zestril hasonló vérnyomáscsökkenést és mellékhatást mutatott fiatalabb és idősebb betegeknél ( > 65 év). Kevésbé volt hatékony a vérnyomás csökkentésében a feketékben, mint a Kaukázusiakban.
a Zestril hemodinamikai vizsgálataiban esszenciális hipertóniában szenvedő betegeknél a vérnyomáscsökkenést a perifériás artériás rezisztencia csökkenése kísérte, a szívteljesítmény alig vagy egyáltalán nem változott ésa pulzusszám., Egy kilenc hipertóniás betegen végzett vizsgálatban, a következőa Zestril beadása során az átlagos vese véráramlás növekedése nem volt szignifikáns. Számos kis vizsgálat adatai inkonzisztenseka lisinopril glomeruláris filtrációs sebességre gyakorolt hatásával szemben a normál vesefunkciójú, hipertenzív betegeknél, de arra utalnak, hogy a változások, ifany, nem nagyok.
renovascularis hipertóniában szenvedő betegeknél a Zestril hasbeen jól toleráltnak és hatásosnak bizonyult a vérnyomás csökkentésében .,
gyermekgyógyászati betegek: egy 115 hipertóniás, 6-16 éves gyermekgyógyászati beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a < 50 kg testtömegű betegek naponta egyszer 0,625, 2,5 vagy 20 mg Zestrilt és 50 kg-ot meghaladó testtömegű betegek naponta 1,25, 5 vagy 40 mg Zestrilont kaptak. 2 hét elteltével a Zestril adóz-függő módon csökkentette a mélyponti vérnyomást, vérnyomáscsökkentő hatásossága >1, 25 mg (0, 02 mg / kg) dózisok mellett igazolt., Ezt a hatást egy randomizált extrahalfázisban erősítették meg, ahol a diasztolés nyomás körülbelül 9 Hgmm-rel nőtt a placebóhoz képest, mint azoknál a betegeknél, akik a középső ésnagy dózisú lizinoprilt kaptak. A Zestril dózisfüggő vérnyomáscsökkentő hatása több demográfiai alcsoportban is konzisztens volt: életkor, Tanner stádium, nem és rassz. Ebben a vizsgálatban a lizinoprilt általában jól tolerálták.,
a fenti gyermekgyógyászati vizsgálatokban a Zestril tablettát vagy szuszpenziót kapott azoknak a gyermekeknek és csecsemőknek, akik nem voltak képesekmályogtablettákat, vagy akiknek alacsonyabb dózisra volt szükségük, mint tabletta formájában.
szívelégtelenség
két placebo-kontrollos, 12 hetes klinikai vizsgálatban a Zestril napi 20 mg-os adagját a digitalis-hoz és a diureticsalonhoz adták. A Zestril, a digitalis és a diuretikumok kombinációja csökkentette a következőketa szívelégtelenség jelei és tünetei: ödéma, rales, paroxizmális éjszakai dyspneaés jugularis vénás distentio., Az egyik vizsgálatban a zestril, a digitalis és a diuretikumok kombinációja csökkentette az orthopnea-t, a harmadik szívhang jelenlétét, valamint a NYHA III.és IV. osztályba sorolt betegek számát; ésjavította a testmozgás toleranciáját. Egy nagy (több mint 3000 beteg) túlélési vizsgálat, a theatlas-vizsgálat, amely 2,5 és 35 mg lizinoprilt hasonlított össze szisztolés szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, azt mutatta, hogy a nagyobb lizinopril-adagnak legalább kedvező eredményei voltak, mint az alacsonyabb dózisnak.,
A baseline-kontrollált klinikai vizsgálatokban a patientswith szisztolés szívelégtelenség fogadó digitálisz, valamint diuretikumok, egyetlen adag ofZestril eredményezte, csökkenti a tüdő kapilláris ék nyomás, systemicvascular ellenállás, valamint a vérnyomás növekedése kíséretében cardiacoutput sem változik pulzusszám.,
Akut Miokardiális Infarktus
A Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvienza nell’InfartoMiocardico (GISSI-3) tanulmány volt egy multicentrikus, kontrollált, randomizált, unblindedclinical vizsgálatba 19,394 betegek akut miokardiális infarktus(MI) elismerte, hogy a koszorúér-osztályon. Úgy tervezték, hogy megvizsgálja a lizinoprillel, nitrátokkal, ezek kombinációjával vagy a rövid távú (6 hetes) mortalitás,valamint a hosszú távú halálozás és a jelentős mértékben károsodott szívműködés terápiájának hatásait., Hemodynamicallystable betegek bemutatásaA tünetek megjelenésének 24 órájában randomizáltak, 2 x 2 faktoriális kialakításban,akár hat hétig 1) Zestril önmagában (n=4841), 2) nitrátok önmagában (n=4869),3) Zestril plusz nitrátok (n=4841), vagy 4) nyílt kontroll (n=4843). Minden beteg rutinterápiát kapott, beleértve a trombolitikumokat (72%), az aszpirint (84%) és az abeta-blokkolót (31%), adott esetben, általában akut myocardialinfarction (MI) betegeknél.,
a protokoll kizárta a hipotenzióban (szisztolésvérnyomás ≤ 100 Hgmm), súlyos szívelégtelenségben, kardiogén sokkban és andrenális diszfunkcióban szenvedő betegeket (szérum kreatinin> 2 mg/dL és/vagy proteinuria> 500 mg / 24 óra). A Zestrilre randomizált betegek 5 mg-ot kaptak a tünetek megjelenésétől számított 24 órán belül, 5 mg-ot 24 óra után, majd 10 mg-ot naponta.Azoknál a betegeknél, akiknek a szisztolés vérnyomása a kiindulási értéknél kevesebb, mint 120 Hgmm volt2, 5 mg Zestril., Ha hipotenzió jelentkezett, a Zestril adagját csökkentették, vagy hasúlyos hipotenzió jelentkezett, a Zestril-t leállították .
Az elsődleges eredmények a vizsgálatban a overallmortality 6 hetes kombinált végpont 6 hónap után a myocardialinfarction, amely a betegek száma, akik meghaltak, már késő (4 nap) clinicalcongestive szívelégtelenség, vagy kiterjedt bal kamrai kárt meghatározott asejection frakció ≤ 35% – os vagy egy akinetic-dyskinetic pontszám legalább 45%. A Zestrilt (n=9646) önmagában vagy nitrátokkal kapó betegeknél 11% – kal alacsonyabb volt a halálozás kockázata (p = 0.,04) összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik hat héten belül nem kaptak Zestrilt(n=9672) (6,4% vs.7,2%). Bár a 6 hónapos kombinált végponton a betegek számszerűen jobban teljesítettek, a szívelégtelenség értékelésének nyílt jellege, a nyomon követési echokardiográfia jelentős vesztesége, valamint a zestril 6 hét és 6 hónap közötti jelentős feleslege a lisinopril 6 hétre randomizált csoportjában kizárja a következtetések levonását erről a végpontról.
az akut myocardialis infarctusban szenvedő, izestrillel kezelt betegeknél magasabb volt (9, 0% versus 3.,7%) perzisztens hipotenzió(szisztolés vérnyomás < 90 Hgmm több mint 1 órán keresztül) és renaldysfunction (2,4% versus 1,1%) incidenciája kórházban és hat héten belül (a kreatinin koncentráció 3 mg / dL fölé vagy a szérum kreatinin koncentráció kétszeresére vagy annál nagyobbra való emelése).