klinikai farmakológia
hatásmechanizmus
a Palivizumab egy rekombináns humanizált monoklonalantibody, anti-RSV aktivitással .,
Farmakokinetika
A gyermekek kisebb vagy egyenlő, mint a 24 hónapos agewithout veleszületett szívbetegségek (CHD), a felezési a palivizumab was20 nap havi intramuscularis adag 15 mg / kg elért átlag ± SD 30day vályú szérum gyógyszer koncentrációja 37 ± 21 mcg / mL után a firstinjection, 57 ± 41 mcg / mL a második injekció után, 68 ± 51 mcg / mLafter a harmadik injekció, 72 ± 50 mcg / mL után a negyedik injekció.A Synagis első és negyedik adagját követő minimális koncentráció hasonló volt a CHD-ben szenvedő gyermekeknél és a nem szívbetegeknél., A Synagis fora második évadban adott gyermekeknél az első és a negyedik injekciót követő átlagos ± SD szérumkoncentráció 61 ± 17 mcg / mL, illetve 86 ± 31 mcg / mL volt.
139, legfeljebb 24 hónapos, hemodinamikailag szignifikáns CHD-vel rendelkező gyermeknél, akik Synagis-t és underwentcardio-pulmonalis bypass-t kaptak nyílt szívműtétre, az átlagos ± SD szérum palivizumabkoncentráció 98 ± 52 mcg volt milliliterenként a bypass előtt, és a bypass után 41 ± 33 mcgper mL-re csökkent, 58% – os csökkenés .Ennek a csökkentésnek a klinikai jelentősége nem ismert.,
specifikus vizsgálatokat nem végeztek a demográfiai paraméterek által a palivizumab szisztémás expozíciójára gyakorolt hatások értékelésére. A palivizumab szérum troughcentrációjára gyakorolt nem -, életkor -, testtömeg-vagy rassz-hatást azonban nem figyelték meg egy klinikai vizsgálatban, amelyben 639, CHD-ben szenvedő(legfeljebb 24 hónapos korú) gyermek vett részt, akik öt havi intramuszkularinjekciót kaptak 15 mg / kg Synagis-ban., A liquid solution és a Synagis liofilizált készítmény farmakokinetikáját és biztonságosságát 15 mg / ttkg-os viaintramuszkuláris injekcióban, 153, 6 hónaposnál fiatalabb vagy annál fiatalabb, korábban koraszülött csecsemővel végzett keresztezett vizsgálatban tanulmányozták. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a palivizumab minimális szerumkoncentrációja összehasonlítható volt a folyékony oldat és a liofilizált készítmény között, amely a klinikai vizsgálatokban alkalmazott készítmény volt.,
1800 betegen (1684 gyermek és 116 felnőtt beteg) végeztek populációs farmakokinetikai analízist across 22 vizsgálatban. A Palivizumab farmakokinetikáját az atwo-rekesz lineáris modell írta le, eliminációs felezési ideje 24,5 nap volt gyermekgyógyászati betegeknél. A palivizumab Clearance-e egy tipikus gyermekgyógyászati betegnél(testtömege 4,5 kg), CHD nélkül 24 hónaposnál fiatalabb vagy annál fiatalabb betegeknél napi 11 mL volt, 70% – os biohasznosulássalintramuszkuláris alkalmazás., A betegek közötti variabilitás a gyógyszer clearancében 48,7% volt (CV%). A kovariáns analízis nem azonosított olyan tényezőt, amely figyelembe vehetné a betegek közötti variabilitást annak érdekében, hogy előzetesen előre jelezzék a szerumkoncentrációkat egy adott betegnél.
mikrobiológia
hatásmechanizmus
Palivizumab, rekombináns humanizált, monoklonális antitestamely passzív immunitást biztosít az RSV ellen, úgy hat, hogy az RSV borítékefúziós fehérjét (RSV F) a vírus felületére köti, és blokkolja a membránfúziós folyamat kritikus lépését., A Palivizumab megakadályozza az RSV-vel fertőzött sejtek sejt-sejt fusionját is.
antivirális aktivitás
a palivizumab antivirális aktivitását amicroneutralizációs vizsgálatban értékelték, amelyben a humán epiteliális sejtek HEp 2 hozzáadása előtt az antitest növekvő koncentrációját RSV-vel növelték. 4-5 napig tartó kinokubáció után az RSV antigént ELISA-vizsgálatban mértük. Ezután az RSV antigén kimutatásának 50%-os hatékony koncentrációja a kezeletlen vírusfertőzött sejtekhez képest 50% – kal csökken., A Palivizumab kiállított medián EC50values a 0.65 mcg / mL (átlagos 0.75 ± 0.53 mcg / mL; n=69, tartomány 0,07-2.89 mcg / mL), illetve 0.28 mcg / mL (átlagos 0.35 ± 0.23 mcg / mL; n=35, range0.03-0.88 mcg / mL) ellen klinikai RSV EGY RSV-B-izolátumok, ill.A vizsgált klinikai RSV-izolátumok többségét (n=96) Az Egyesült Államok egész területén gyűjtötték (CA, CO, CT, IL, MA, NC, NY, PA, ri, TN, TX, VA),a fennmaradó részt Japánból (n=1), Ausztráliából (n=5) és Izraelből (n=2). Ezek az izolátok kódolták a leggyakoribb RSV F szekvencia polimorfizmusokat, amelyek világszerte megtalálhatók a klinikai izolátumok között., A Palivizumab szérumkoncentrációja nagyobb, mintvagy 40 mcg / mL, kimutatták, hogy az RSV-fertőzés pamut patkánymodelljében a pulmonalis RSV replikáció 100-szorosára csökken.
rezisztencia
A Palivizumab egy erősen konzervált régiót köt az érett RSV F extracelluláris doménjén, amelyet II.antigén helynek vagy siteA-nak neveznek, amely 262-275 aminosavat tartalmaz. Kimutatták, hogy a palivizumabbal szemben rezisztens RSV mutánsok ezen a területen aminosav-változásokat tartalmaznak az F fehérjén.,
f protein szekvencia variációk az a antigénhelyen belül: az antigén helyén kiválasztott aminosav szubsztitúciók a sejttenyészetben, állati modellekben vagy humán alanyokban, amelyek palivizumab rezisztenciát eredményeztek, az N262d, N268I, K272E/M/N/Q/t és az s275f/L. RSV variánsok, amelyek az F proteinben a k272n szubsztitúciót fejezték ki, 5164 ± 1731-szeres érzékenységi csökkenést mutattak (azaz, a vad típusú RSV-hez képest, míg az N262D, S275F/L vagy k272e/M/Q/T szubsztitúciókat tartalmazó variánsok a palivizumab iránti fogékonyság 25 000-szeres csökkenését mutatták. Az n268i szubsztitúció részleges rezisztenciát biztosított a palivizumabbal szemben, azonban a fogékonyság szeres változásait nem számszerűsítették erre a mutánsra vonatkozóan. A vírusoknak a palivizumabból való kijutásának mechanizmusát vizsgáló vizsgálatok korrelációt mutattak az antitestkötés és a vírus semlegesítése között., A palivizumab semlegesítésével szemben rezisztens a antigén helyén szubsztitúciókkal rendelkező RSV nem kötődik a palivizumabhoz.
legalább az egyik a palivizumab ellenállás-hoz kapcsolódó cserék, N262D, K272E/Q, vagy S275F/L azonosították a 8 126 klinikai RSV (59 RSV EGY 67 RSV B) elkülöníti a személyek, akik nem sikerült immunoprophylaxis, ami egy kombinált ellenállás-hoz kapcsolódó mutáció gyakorisága 6,3% – a., A klinikai eredmények áttekintése azt mutatta, hogy a palivizumab immunoprofilaxist kapó, RSV alsó légúti tractdisease-t kifejlesztő gyermekek körében nincs összefüggés az a-szekvencia antigén változásai és az RSV-betegség súlyossága között.
Elemzése 254 klinikai RSV izolátumok (145 RSV, valamint 109RSV B) gyűjtött immunoprophylaxis naÃve tantárgyak kiderült, palivizumabresistance kapcsolódó cserék 2 (1 N262D valamint 1 S275F),ami egy ellenállás-hoz kapcsolódó mutáció gyakorisága 0.79%.,
f protein szekvencia variációk az A antigén helyén kívül:az antigén hely szekvenciaváltozásain kívül ismert a conferpalivizumab rezisztencia, F protein szubsztitúciók T100A, G139S, N165D/V406I;T326A, V450A in RSV A, and t74i, A147V, I206L, S285G, V450I, T455I in RSV Bwere azonosított az immunoprofilaxis kudarcaiból izolált vírusok. Ezeket a szubsztitúciókat nem azonosították az immunprofilaxis – naÃve alanyokból származó 254 klinikai izolátból származó RSV F szekvenciákban, ezért ezeket kezeléshez kapcsolódó és nem polimorfnak tekintik., Rekombináns RSV B kódoló s285gsubstitution mutatott palivizumab érzékenység (EC50 érték = 0,39 ± 0,02 mcgper mL) hasonló rekombináns vad típusú RSV B (EC50 érték = 0,17 ± 0,02 mcgper mL).
az RSV Palivizumab fogékonysága a közös fprotein szekvenciájú polimorfizmusokat kódolva proximálisan az A antigén helyre került. Rekombináns RSV EGY kódolási N276S (EC50 érték = 0.72 ± 0.07 mcg permL), illetve rekombináns RSV B S276N (EC50 érték = 0.42 ± 0.04 mcg / mL),mutatott érzékenység összehasonlítható a megfelelő rekombináns vad-typeRSV EGY (EC50 érték = 0.63 ± 0.,22 mcg / mL) és RSV B (EC50 érték = 0,23 ± 0,07 mcg / mL). Hasonlóképpen, RSV B klinikai izolátumok tartalmazó polymorphicvariation V278A legalább olyan érzékeny, hogy semlegesítése által palivizumab (EC50range 0.08-0.45 mcg / mL), mint a laboratóriumi törzsek vad típusú RSV B (EC50 érték= 0.54 ± 0.08 mcg / mL). A palivizumab által semlegesítéssel szemben rezisztensnek bizonyult, az A antigén helyén az RSV F-en kívül nem ismert polimorf vagy nem polimorf szekvenció.,
a palivizumab által végzett RSV diagnosztikai vizsgálatok interferenciáját
a palivizumab által végzett immunológiai alapú RSV diagnosztikai vizsgálatok interferenciáját figyelték meg laboratóriumi vizsgálatokban. A Rapidchromatographic / enzyme immunoassays (CIA/EIA),az immunfluoreszcencia vizsgálatok (IFA) és a monoklonális antitestargeting RSV F fehérjét alkalmazó közvetlen immunfluoreszcencia vizsgálatok (DFA) gátolhatók. Ezért óvatosság szükséges a negatív immunológiai vizsgálati eredmények értelmezésében, ha a klinikai megfigyelések összhangban vannak az RSV fertőzéssel., A palivizumab által nem gátolt reverz transzkriptáz-polimeráz láncreakció (RT-PCR) vizsgálat az RSV-fertőzés laboratóriumi megerősítését eredményezheti .
klinikai vizsgálatok
a Synagis biztonságosságát és hatásosságát két, kettős-vak, placebo-kontrollos, rsvinfection elleni profilaxisos vizsgálatban értékelték olyan gyermekeknél, akiknél magas az RSV-vel összefüggő kórházi kezelés kockázata., Az 1. vizsgálatot egyetlen RSV-szezon alatt végezték, és összesen 1502, a BPD-vel vagy a koraszülött csecsemőkkel(35 hetes vagy annál kisebb vemhességgel) 24 hónapos vagy annál fiatalabb gyermeket vizsgáltak, akik a vizsgálatba való belépéskor 6 hónapos vagy annál kisebbek voltak. A 2. próbát négy egymást követő napon végeztékévszakok összesen 1287 gyermek között, legfeljebb 24 hónapos korbanhaemodinamikailag szignifikáns veleszületett szívbetegséggel., Mindkét vizsgálatban a résztvevők 15 mg / ttkg Synagist vagy azonos térfogatú placebovia intramuscularis injekciót kaptak havonta öt injekció beadására, és 150 napig követték a randomizációt. Az 1. vizsgálatban az összes vizsgálati alany 99% – a fejezte be a vizsgálatot, 93% – uk pedig mind az öt injekciót elvégezte. A 2. vizsgálatban a betegek 96% – A fejezte be a vizsgálatot, 92% – uk pedig mind az öt injekciót. Az rsvhospitalizáció előfordulási gyakoriságát az 1. táblázat mutatja. Az eredményeket statisztikailag bizonyítottákjelentős a Fisher pontos tesztjével.,
1. táblázat: az RSV kórházi kezelés incidenciája Kezeléscsoportonként
a klinikai vizsgálatok nem sugalmazzák, hogy az RSV-fertőzés kevésbé súlyos volt az Rsvinfection-szel kórházba került gyermekek körében, akik RSV profilaxist kaptak, összehasonlítva azokkal, akik placebót kaptak.