PMC (Magyar)

Osteoarthritis (OA) jellemzi lassú és progresszív romlása ízületi porc. OA valószínűleg felmerül a kombináció a szisztémás (a gének, életkor, környezeti tényezők), valamint a helyi tényezők (kóros ízületi terhelés, túlzott, vagy trauma) együttműködés létrehozása állapot meghatározott morfológiai, mind a klinikai jellemzői., Az OA számos kockázati tényezőjét korábban azonosították, beleértve a genetikai hajlamot, az elhízást, a cukorbetegséget, a magas vérnyomást, a hiperurikémiát, a korábbi traumát és az öregedést (1). Azonban nagyrészt a zavaró tényezők kontrollálhatatlansága miatt a betegség megkezdéséért és progressziójáért felelős mögöttes patogenezis és ok-okozati tényezők továbbra is nagyrészt ismeretlenek.

egyre több bizonyíték áll rendelkezésre, amelyek korrelálják az OA progresszióját a gyulladásos folyamatok felszabályozásával (2)., A reaktív oxigénfajok (ros) által kiváltott oxidatív stressz tovább zavarja a porc homeosztázisát, és elősegíti a katabolizmust a sejthalál indukciója, a mátrix proteoglikánok (PGs) lebontása, a látens mátrix-lebontó enzimtermelés felszabályozása, az extracelluláris mátrix (ECM) szintézis gátlása, valamint az intracelluláris és extracelluláris molekulák oxidációja révén (3). Így az oxidatív stresszt és a gyulladásos állapotokat elősegítő környezeti tényezők potenciálisan az OA kockázati tényezőjeként működhetnek., Alkohol fogyasztás, lehet, hogy egy potenciális kockázati tényező, mert: krónikus alkoholfogyasztás, nagyon gyakori a Nyugati ipari társadalmak, generál a reaktív oxigén fajták (ROS), vezető szisztémás szövet oxidatív stressz az emberi, illetve rágcsálók, alkohol képes indukálni a pro-gyulladásos államok több szervek, mint a máj, a szív, a központi idegrendszer, valamint a hasnyálmirigy (4, 5).

korábban több vizsgálat is megkísérelte tisztázni az alkoholfogyasztás és a gyulladásos ízületi gyulladás, például a rheumatoid arthritis közötti összefüggést, ellentmondásos eredményekkel (6, 7)., Azonban, annak ellenére, hogy a közelmúltban, amely bizonyítja, hogy annak fontosságát, hogy az oxidatív stressz, valamint a pro-gyulladásos államok a fejlődés, a progresszió, a degeneratív ízületi betegség, a hatása alkohol fogyasztás OA még nem vizsgálták. A jelen vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy a krónikus alkohol expozíció fokozhatja az OA kialakulására és/vagy progressziójára való hajlamot., Validált in vivo modell a krónikus alkohol kezelés, megmutatjuk, hogy a krónikus alkoholfogyasztás növeli a PG veszteség mindkét térde, válla ízületek egerek, serkenti több gyulladásos, katabolikus, valamint anti-anabolikus közvetítők vett részt a porc.

A kísérleti protokoll, fiatal felnőtt férfi (éves 7-9 hét) a C57BL/6 egerek voltak, feltéve, hogy az ad libitum hozzáférést egy alkohol-diéta (azaz, a Nanji diéta), amely 4,5% – os (v/v) – etanol (29% etanol származó kalória), vagy egy isocaloric alkohol-mentes étrendet 8 hét (n=14-16 csoportonként)., A Rush Egyetem és a Northwestern Egyetem állatgondozási és Felhasználási bizottságai előzetesen megvizsgáltak és jóváhagytak minden állatkísérleti jegyzőkönyvet és gyakorlatot. Nyolchetes alkohol tartalmú diétát vagy kontroll étrendet követően egereket eutanizáltak, és közös metszeteket gyűjtöttek, rögzítettek, paraffinba ágyaztak és Safranin-O-val festettek a porc szerkezetének és a mátrix proteoglikán (PG) tartalmának felmérésére., Az alkohol étrend a jól validált Leiber-DiCarli étrend enyhe módosítása,amelyben a zsírforrás halolajból származik, és ennek a tápláléknak a fogyasztása BL6 egerekben kimutatták, hogy alacsony vagy közepes szintű véralkoholszintet termel (8). Csoportunk és mások sikeresen alkalmazták ezt az alkoholtartalmú étrendet számos alkoholbetegség kiváltására, beleértve a vastagbélrákot, a bél hiperpermeabilitását, az endotoxémiát és a máj patológiáját rágcsálókban (8-10).,

az eutanázia idején az alkohollal táplált egerekben a szérum alkoholszint ~3 mg/dL volt, és ezek az egerek nem mutattak nyilvánvaló viselkedési rendellenességeket a kísérleti protokoll során. Szövettani vizsgálata térdízületek kontroll diéta táplált egerek bizonyította normális architektúra ízületi porc intenzív Szafranin-o festés. Ezzel szemben az alkohollal táplált egerek térdízületei OA-szerű jellemzőket mutattak, a PG veszteség növekedése Szafranin-O festéssel és enyhe fibrillációval (1a.ábra). Ezeket az eredményeket egy OARSI félig kvantitatív pontozási rendszer segítségével számszerűsítették., Alkohol táplált egerek szerzett jelentősen magasabb (1.3±0.67), mint a kontroll egerek (0.3±0.27; P < 0.05), jelezve, súlyosabb ízületi változások a térd ízületi alkohol táplált egerek ellenőrzési képest (1A Ábra, alsó panel). Hasonló eredményeket találtak a vállízületekben (1b. ábra), mivel a Szafranin-O festés az alkohollal táplált egerek vállízületeiben a bruttó PG-tartalom csökkenését és szabálytalan porcfelületet mutatott a kontrollcsoporthoz képest., Alkalmaztuk a OARSI pontozás számszerűsíteni kóros változások a vállát, de jelentősen magasabb OARSI pontszámok alkohol táplált egerek (0.75±0.28), mint a kontroll egerek (0.12±0.25; P < 0.05) (1B Ábra, alsó panel). Érdekes, hogy az intervertebrális lemezek nem mutattak patológiás változásokat az alkohollal táplált egerekben a kontroll egerekhez képest (1C ábra).,

eredményeink azt mutatják, hogy az alkohol patológiai szerepet játszik a térdízületek specifikus katabolikus és anti-anabolikus mediátoraiban (kiegészítő 1.ábra), ami növelheti az OA indukció érzékenységét. Vizsgálatunkban az alkohollal táplált foszfofehérje-kináz C δ (pPKCδ), pNF-kB és pERK1/2 szignifikánsan megnövekedett az alkohollal táplált térdízületekben a kontroll egerekhez képest (kiegészítő 1a ábra, P < 0.,05), ami arra utal, hogy a krónikus alkoholfogyasztás stimulálja ezeket a katabolikus jelátviteli utakat, ami a porc destruktív enzimek későbbi termelését eredményezheti. Hypertrophiás marker RUNX2, valamint egy kulcsfontosságú porc destruktív enzimek mátrix metalloprotease – 13 (MMP-13), valamint a disintegrin és metalloproteináz trombospondin motívumok-5 (ADAMTS-5), szignifikánsan nőtt a térd ízületek alkohollal táplált egerek, mint a kontroll egerek (kiegészítő ábra 1b; P < 0,05).,

a katabolikus hatások indukciója mellett megfigyeltük, hogy a krónikus alkoholfogyasztás az anabolikus és gyulladáscsökkentő mediátorok feltűnő csökkenését eredményezte az ízületi kondrocitákban az immunhisztokémia értékelése szerint (kiegészítő 1C ábra, P < 0, 05). Ezek a molekulák közé szövet gátló metalloproteinase-3 (TIMP-3), SOX-9, magas-mobilitás csoport fehérje-2 (HMGB2), valamint a szupresszor a citokin jelző-2 (SOC-2), molekulák, amelyek jelentősen csökkent OA porc, illetve a hozzá kapcsolódó mindkét porc védelme, illetve javítása., Ezek az eredmények egyértelműen bizonyítják, hogy a krónikus alkoholfogyasztás fokozza a katabolikus jelátviteli utakat, és elnyomja az anabolikus, reparatív és gyulladáscsökkentő aktivitást az egér térdízületi kondrocitákban. Mikro-számítógépes tomográfiát (uCT) is végeztünk annak meghatározására, hogy a krónikus alkoholkezelés után a csontpatológia kóros változásai nyilvánvalóak-e. Az alkohollal táplált egerek térdízületeiben azonban nem találtunk jelentős csontpatológiát kísérleti protokollunkból (az adatok nem jelennek meg).,

tudomásunk szerint ezek az eredmények az első bizonyítékot szolgáltatják arra, hogy a krónikus alkoholfogyasztás új kockázati tényező lehet az OA kialakulásához. A krónikus alkoholfogyasztással kapcsolatos patológia több faktoriális, különféle következményekkel jár a különböző sejttípusokban a közvetlen toxikus hatások, valamint a specifikus metabolitok közvetett hatásai, oxidatív stressz, immunológiai/gyulladásos folyamatok révén. Jól megalapozott, hogy az alkoholfogyasztás endotoxémiát okoz, amelyről úgy gondolják, hogy hozzájárul az alkohol májkárosodásához (11)., Valóban, megmutattuk, hogy az alkoholfogyasztás elősegíti a bél hiperpermeabilitását és endotoxémiáját rágcsálókban, beleértve a BL6 egereket (8), amelyek szintén megfigyelhetők az emberi alkoholistákban (12). További vizsgálatok szükségesek ahhoz, hogy értékeljük a bél barrier diszfunkció és endotoxémia hozzájárulását tanulmányainkban.

ennek a tanulmánynak azonban számos korlátja van, amelyeket meg kell említeni., Először a térdízület in vivo egérmodelljében foglalkoztunk a krónikus alkoholfogyasztás hatásaival, ami megnehezíti az eredmények általánosítását fajonként az emberi ízületi szövetekre. Klinikai vizsgálatok szükségesek, hogy erősítse meg az adatokat társítani krónikus alkoholizmus, ízületi patológia. A második, a jelenlegi vizsgálati jelentések az erős katabolikus aktivitás a krónikus alkohol porc homeosztázis keresztül PKCδ, valamint MAPK jelátviteli, de egy részletes megértése a konkrét sejtek jelátviteli utak, valamint molekuláris mechanizmusok mögöttes ezek a megállapítások még nem ismert., Végül, bár ezek az eredmények jelentős potenciális klinikai jelentőséggel bírnak, az alapul szolgáló mechanizmusok számos aspektusa ismeretlen marad. A további vizsgálatok megkönnyítik az alkohol által az ízületi szövetekben stimulált többszörös, összetett hatások jobb megértését.