kemoterápia
. A műtéttel vagy sugárkezeléssel végzett kezelést követő korai eredmények 2 éves teljes túlélési arányt biztosítottak 15% -20% – kal. Szinte minden betegnek mikroszkopikus metasztázisai vannak a diagnózis idején, amint azt az a tény is bizonyítja, hogy 80% -90% – ban metasztatikus kiújulás alakul ki, ha sebészeti reszekcióval és/vagy radioterápiával kezelik., Két különböző vizsgálat véglegesen bizonyította az adjuváns kemoterápia szükségességét a lokalizált végtag OS-ben szenvedő betegek eredményének javítása érdekében. A legaktívabb szerek közé tartozik a ciszplatin, a doxorubicin és a nagy dózisú metotrexát, és ezeknek a betegeknek a kezelése magában foglalja e három hatóanyag alkalmazását, valamint a megfelelő marginokkal rendelkező sebészeti reszekciót. A helyi kontroll legjobb módja a megfelelő margókkal végzett műtét, mivel ez a daganat viszonylag radiorezisztens., Azonban egy friss tanulmány azt sugallja, hogy a betegek a mikroszkóposan pozitív különbözet következő resectio, vagy azok, akik nem tudják, hogy műtéti eltávolítását előnyös lehet a magas dózisú sugárkezelés, amint azt egy kiváló eredmény az, hogy a sorozat a betegeknek sugárterápia betegekhez képest, akik nem kapott sugárkezelést (P = 0.0033).
a korai, nem randomizált vizsgálatok azt sugallták, hogy a szisztémás kemoterápia jobb eredményeket hozott az OS-ben szenvedő betegeknél a korábbi kontrollokhoz képest.,
azonban nem minden kutató volt meggyőződve arról, hogy a jobb eredmény a kemoterápia alkalmazásából származik. Abban az időben a legtöbb vizsgálat klinikailag kimutatható metasztázisok nélküli betegekre korlátozódott, és a jobb eredmény a jobb kimenetelű betegek kohorszának kiválasztása lehetett. Ezenkívül a CT rutinszerű alkalmazásából eredő korábbi diagnózissal is magyarázható a pulmonalis metasztázis vagy a sebészeti technikák javulása., Az 1980-as évek elején a Mayo Klinika kutatói elvégezték az OS adjuváns kemoterápia első randomizált vizsgálatát. Ebben a vizsgálatban a sebészeti reszekciót követően a betegeket véletlenszerűen megfigyelési vagy kemoterápiás csoportba sorolták. A két csoport eredményében nem volt különbség, és a betegségmentes túlélés (DFS) aránya 40% volt, ami arra utal, hogy a betegség természetes kórtörténete megváltozott, és hogy ez az adjuváns kemoterápiás vizsgálatokban megfigyelt eredmények közötti különbséget jelentette., Ez a tanulmány jelentős vitákat váltott ki, mivel azt sugallta, hogy a történelmi ellenőrzések nem érvényesek, és hogy a randomizált vizsgálatok elengedhetetlenek. Más nyomozók azonban hevesen ellenezték ezt az elképzelést, és azzal érveltek, hogy a történelmi ellenőrzések megfelelőek, és etikátlan volt egy randomizált vizsgálat lefolytatása, amely magában foglalta a műtétet követő megfigyelést.
két későbbi randomizált vizsgálat tisztázta ezt a vitát. Link et al. kifejlesztett egy randomizált megfigyelési és adjuváns kemoterápiás vizsgálatot., A csak műtéttel kezelt betegeknél a relapszusmentes túlélés (RFS) valószínűsége 17% volt, szemben az adjuváns kemoterápiában részesülők 66%-ával. Hosszabb követés esetén a megfigyelési csoport 6 éves RFS aránya 11% volt, míg az adjuváns terápiákban részesülők esetében 66% maradt. Az adjuváns kemoterápiával járó teljes túlélési előny az RFS aránynak megfelelően is nyilvánvalóvá vált. Eilber et al. hasonló eredményekről számoltak be, véglegesen bizonyítva, hogy az adjuváns kemoterápia magasabb DFS-arányokat eredményezett a nemmetasztatikus OS-ben szenvedő betegek esetében.
Rosen et al., bevezette a kemoterápia beadásának fogalmát a végleges műtét előtt. Ez a megközelítés lehetőséget adott arra, hogy egyedi endoprotézist alakítsunk ki a végtagmentési eljárásokhoz, és elméleti előnyt kínáltunk a mikrometasztázok korai kezelésének, miközben megkönnyítettük a sebészeti beavatkozást. Lehetőséget adott arra is, hogy megvizsgálja a daganat szövettani válaszát a preoperatív terápiára, és értékelje annak hatékonyságát., Erős korrelációt figyeltek meg a nekrózis foka (Huvos fokozat) és az azt követő DFS között, amit számos későbbi klinikai vizsgálatban megerősítettek. Ennek a megközelítésnek az elméleti aggodalma az, hogy az ömlesztett daganat eltávolításának késleltetése kemoterápiás rezisztencia kialakulásához vezethet. Egy prospektív, gyermek onkológiai csoportkísérlet azonban nem mutatott különbséget az azonnali végleges műtétet alkalmazó kezelés és a neoadjuváns kemoterápiával végzett kezelés, majd a végleges műtét között., Tekintettel a végtagmentési eljárások megkönnyítésének és a kemoterápiás válasz értékelésének előnyeire, a preoperatív kemoterápia alkalmazása a kezelés standard megközelítésévé vált.
a tumor nekrózis sebességének kórszövettani értékelésének technológiájának előrehaladása megbízható prognosztikai eszköznek bizonyult. A Huvos nekrózis osztályozási rendszert széles körben használják a kemoterápia értékelésére OS-ben ., A kemoterápia után a tumor nekrózis százalékos aránya alapján a betegeket rossz válaszadónak vagy jó válaszadónak lehet besorolni, ami fontos paraméter a hosszú távú prognózis előrejelzéséhez. Az I. és II.fokozatot a kemoterápiára adott rossz válasznak tekintették, míg a III. és IV. fokozatot jó terápiás válasznak tekintették. Így ez a rendszer hasznos az orvosok számára, hogy meghatározzák a beteg további receptjét.,
4. Táblázat
Huvos nekrózis osztályozási rendszer
Az azonosítása a prognosztikai értéke fokú nekrózis következő kemoterápia vezetett, hogy a javaslatot, hogy a kemoterápia módosítani a betegek kevesebb, elhalás (jelenleg a továbbiakban sem a normál, sem szegény reagálók, pedig változóan meghatározása: <90% – át <98% tumor nekrózis, vagy a tartósan, több mint ritka életképes tumor sejtek vagy csomók) arra törekszik, hogy növelje a valószínűsége, hogy DFS., A Memorial Sloan Kettering Cancer Center kutatói, a T-10 protokollt alkalmazva, a posztoperatív terápia megváltozását követően rossz szövettani válaszokkal rendelkező betegek jobb eredményéről számoltak be. Ennek a betegpopulációnak a hosszabb nyomon követése azonban nem mutatott előnyt a terápia fokozására. Számos más kutatók végeztek vizsgálatokat egy hasonló stratégia, nyilvánított a különböző intenzív kezelési rendek betegek standard válaszokat annak érdekében, hogy javítsák eredményeiket., Ezeknek a vizsgálatoknak a többsége azonban nem tudta reprodukálni a Rosen et al által jelentett kezdeti eredményeket. A preoperatív kezelés intenzívebbé válása a jó válaszreakciókkal rendelkező betegek számának növelése érdekében (kedvező reagálók) szintén nem változtatta meg ezen betegek hosszú távú kimenetelét, és a preoperatív terápia meghosszabbításakor a szövettani válasz elveszíti prognosztikai értékét. A különböző kemoterápiás szerek specifikus szerepe az OS kezelésében számos tanulmány tárgyát képezte., Például a nagy dózisú metotrexát szerepe továbbra is ellentmondásos, néhány randomizált tanulmány szerint ez nem a terápia fontos összetevője, míg mások arról számoltak be, hogy igen. Sajnos az Európai tanulmányt a tanulmánytervezés veszélyeztette, és a teljes eredmény jelentősen alacsonyabb volt, mint más kortárs tanulmányoké., E buktatók ellenére azonban az Európai Osteosarcoma Intergroup (EOI) standard kemoterápiája továbbra is a ciszplatin és a doxorubicin két gyógyszeres kombinációja volt, mivel nem volt túlélési előny a vizsgálataik során megfigyelt összetettebb kezelési módok alkalmazása szempontjából. Ezen túlmenően, bár az OS-ben gyakori volt a bleomicin, ciklofoszfamid és aktinomicin-D alkalmazása, a későbbi vizsgálatok azt mutatták, hogy a kombináció hatástalan, és ezek a gyógyszerek már nem szerepelnek az OS kezelésében.,
a kemoterápia intraarteriális alkalmazása elméleti előnyt jelent a gyógyszer bejuttatásának maximalizálása a tumor érrendszerébe, a farmakokinetikai vizsgálatok pedig magas helyi gyógyszerkoncentrációt mutatnak drámai klinikai válaszokkal. Bár elméletileg vonzó és hatékony a válaszok kiváltásában, úgy tűnik, hogy ennek a megközelítésnek a használata a multiágens kemoterápiával összefüggésben nem jelent jelentős előnyt a szisztémás kemoterápiával szemben.,
az Ifoszfamidról viszonylag nemrégiben kimutatták, hogy az OS-ben aktivitással rendelkezik, és ha önmagában vagy etopoziddal kombinációban alkalmazzák metasztatikus betegségben szenvedő betegek kezelésére, az eredmények ígéretesnek tűnnek. Az utolsó nemzeti Észak-Amerikai randomizált vizsgálat (INT-0133) célja az volt, hogy foglalkozzon-e a kiegészítéssel, ifosfamide, valamint muramyl tripeptide phosphatidylethanolamine (MTP-PE), hogy a három használt egyéb szerek a standard kezelés OS (doxorubicin, ciszplatin, illetve nagy dózisú metotrexát) lehet javítani a DFS., Az MTP, a bacillus Calmette-Guerin sejtfal egyik alkotóeleme, a PE-hez konjugálódik, és liposzómákba ágyazódik, hogy javítsa a retikuloendotheliális rendszerbe történő bejutást. A logika, a támogató a használja ezt az immunrendszer adjuváns volt a biztató eredmények egy prospektív, randomizált vizsgálatban ez a vegyület a szemfogak, valamint a látszólagos hatékonyság visszaesett a betegek. Az INT-0133 vizsgálat előzetes eredményei nem igazoltak túlélési előnyt sem ifosfamiddal, sem MTP-PE-vel önmagában kezelt betegeknél., Úgy tűnt azonban, hogy kölcsönhatás áll fenn az ifoszfamid és az MTP-PE között, és további vizsgálatok folynak, amelyek megpróbálják kihasználni ezt az interakciót.
az operációs rendszer Észak-Amerikai fejleményeivel párhuzamosan az EOI a ciszplatin és doxorubicin két gyógyszeres kezelésének hat ciklusán alapuló vizsgálatokat végzett. A német-osztrák-svájci szövetkezeti Osteosarcoma tanulmányozócsoport (COSS) többmagos kemoterápiát és sebészeti reszekciót magában foglaló tanulmánysorozatot is végzett., A legjobb eredmény ebben a csoportban a metotrexát, a ciszplatin, a doxorubicin és az ifosfamid alkalmazása volt, 10 éves túlélési arányuk 71% volt. A skandináv szarkóma csoport (SSG) különböző nem -andomizált neoadjuváns kemoterápiás vizsgálatokat is végzett a kiváló minőségű OS-re. A második OS-vizsgálatban, amelyben nagy dózisú metotrexátot, doxorubicint és ciszplatint alkalmaztak elöl, és ifoszfamiddal és etopoziddal helyettesítették a gyenge reagálók esetén, 5 éves teljes túlélési arány 74% volt., Bár az ifosfamid / etopozid kombináció nem javította az eredményt, ez a gyógyszerpár a szokásos szereket műtét után váltotta fel, megnehezítve annak meghatározását, hogy ennek a kombinációnak a hozzáadása javította-e az eredményt.,
Az eseménymentes túlélés ideje kezelt betegek által COSS nyomozók volt, mint amikor ifosfamide beépítették a szokásos három-kábítószer-adagolás, valamint egy korábbi nonrandomized olasz tárgyalás arról számolt be, hogy a kiegészítéssel, ifosfamide pedig az az oka, hogy a standard kemoterápia a betegek szegény histologic válaszokat eredményezett az eredmény azon betegek számára, hogy hasonló volt jelentett a betegek jó histologic válaszok.,
továbbá, bár az INT-0133 vizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy az ifosfamid hozzáadása nem javította az eredményt, ezt a gyógyszert alacsonyabb dózisban adták be, mint a metasztatikus OS-ben szenvedő betegeknél, és az ilyen betegeknél végzett vizsgálatok dózisfüggő hatás jelenlétét sugallták. Ezek a megállapítások együttesen arra utalnak, hogy az ifoszfamid és az etopozid kombinációja jelentős aktivitást mutat, és javíthatja a rossz szövettani választ mutató betegek kimenetelét., Bár néhány tanulmány értékelte a posztoperatív terápia megváltoztatásának szerepét a rossz szövettani válaszadókban, a nagy dózisú ifoszfamid és etopozid szerepét ebben a környezetben nem vizsgálták nagy kontrollos vizsgálatban. Az észak-amerikai gyermek onkológiai csoport (COG) a közelmúltban három kísérleti tanulmánysorozatot végzett ciszplatin, doxorubicin és nagy dózisú metotrexát felhasználásával. Ezeknek a pilótáknak a célja egy kemoterápiás kezelés kifejlesztése volt, amelyet később egy randomizált vizsgálatban lehet tesztelni. A pilóták három különböző stratégiát értékeltek., A Pilot 1 azon a feltevésen alapult, hogy a doxorubicin az operációs rendszer terápiájának lényeges eleme, és alkalmazását korlátozta a kardiotoxicitás lehetősége. Úgy tűnik, hogy ez a szövődmény legalább részben enyhült a dexrazoxánnal. Ezért az 1. pilóta dexrazoxán alkalmazásával értékelte a doxorubicin dózisintenzitásának növelésének megvalósíthatóságát. A 2. pilóta értékelte a standard dózisú ifoszfamid és a dózisintenzív doxorubicin dexrazoxánnal való kombinálásának megvalósíthatóságát, a 3. pilóta pedig értékelte az ifoszfamid és az etopozid dózisintenzitásának növelésének megvalósíthatóságát.,
úgy tűnik, hogy elérjük a jelenleg rendelkezésre álló kemoterápiával elérhető OS betegek túlélésének határát. Mivel az eredmény további javulása a terápia finomításaitól függ, amelyek hatása csak nagy betegcsoportokban értékelhető, az OS, COG, COSS, EOI és SSG négy fő kutatócsoportja megállapodott abban, hogy csoportközi randomizált vizsgálatot próbál végezni. Az ilyen együttműködés ereje abban rejlik, hogy képesek nagy kísérleteket végezni gyors eredményszemléletű, lehetővé téve az új ügynökök gyors és hatékony vizsgálatát., Elismerve azokat a nehézségeket, amelyek az ilyen együttműködés létrejöttével szembesülnek, és felismerve, hogy nincsenek rendelkezésre álló új szerek, a csoport egy viszonylag egyszerű randomizált vizsgálatban állapodott meg annak meghatározására, hogy az ifoszfamid és az etopozid javítja-e az eredményt a rossz szövettani válaszokkal rendelkező betegek esetében.
a jó szövettani választ mutató betegek 3 éves eseménymentes túlélési aránya 75%, az ifoszfamid és az etopozid alkalmazása pedig a késői következmények fokozott kockázatát eredményezi., Ezeknél a betegeknél a csoport randomizált összehasonlításban azt javasolja, hogy az interferon-α javítja-e az eseménymentes túlélést. Az interferon-α alkalmazásának alapja a remisszió fenntartása azon betegek jelentős részében, akik korábban jó választ adtak a kemoterápiára. Az interferon-α in vitro hatását az OS sejtekre több mint 20 évvel ezelőtt igazolták, és az azóta végzett megfigyelések következetesen támogatták az OS növekedésgátló hatását mind a sejtvonalakban, mind az állati modellekben., Bár az interferon-α-t nem vizsgálták széles körben az OS-ben végzett klinikai vizsgálatokban, más tumorok fenntartási szerepét széles körben tanulmányozták. Az OS-ben szenvedő betegekre vonatkozó legtöbb információ egy skandináv sorozatból származik, amelyben 64 beteg kapott interferon-α-t egyetlen adjuvánsként a műtéthez, 69% – uk pedig teljes remisszióban maradt. A hosszabb felezési idővel rendelkező interferon-α pegilált készítmény a kevésbé gyakori adagolás és a jobb adagolás előnyeit kínálja., Ennek a készítménynek a tolerálhatóságát most bizonyították, és további kiterjedt adatok állnak rendelkezésre az interferon-α tolerálhatóságáról krónikus hepatitisben szenvedő gyermekeknél.
bár az adjuváns kemoterápia hatásos a lokalizált OS beállításában, a diagnózis során klinikailag kimutatható metasztázisokban szenvedő betegek kimenetele továbbra is szuboptimális. Ezeknek a betegeknek a standard kezelése ugyanazokat az elveket követi, mint azoknak a betegeknek a kezelése, akik lokalizált betegségben szenvednek, és ezzel a megközelítéssel; a betegek egy kis része hosszabb DFS-t ér el., A kezelés a betegek, akiknél visszatérő OS attól függ, hogy a kezdeti terápia, ideje, hogy megismétlődik, de az oldalon, valamint számos visszatérő daganatok. Agresszív kezeléssel a tüdőmetasztázisban szenvedő betegek 40% – a túlélte a relapszus után több mint 5 évvel. Azoknál a betegeknél, akik a modern kezelési módszerek-beleértve a kemoterápiát és a műtétet is-alkalmazását követően visszaesnek, szignifikánsan kisebb a túlélési esélyük.