mellékhatások
mivel a klinikai vizsgálatokat széles körben végzik, az adrug klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatások aránya nem hasonlítható össze közvetlenül egy másik gyógyszer klinikai vizsgálatainak arányával, és nem feltétlenül tükrözi a gyakorlatban megfigyelt arányokat., fájdalom, felső, szájszárazság,ízérzés zavar, emésztési zavar, puffadás, a nyelv elszíneződése,
a máj -, epebetegségek: májgyulladás, sárgaság, májműködési
Bőr, bőr alatti Szövetek Betegségek: erythema multiforme, kiütés, ekcéma, bőrpír, csalánkiütés, viszketés, hajhullás, hajt problémákat
érrendszeri Tünetek: izomfájdalom
a Reproduktív Rendszer: menstrualdisorder
Általános Tünetek, az alkalmazás Helyén fellépő reakciók: gyengeség, fáradtság, hőhullám, rossz közérzet, perifériás ödéma, láz, hidegrázás Vizsgálatok: csökkent vérlemezkeszám.,
forgalomba hozatalt követő tapasztalatok
a Nizoral tabletta forgalomba hozatalát követően a következő mellékhatásokat azonosították. Mivel ezek a reakciók önkéntesen jelentkeznek egy bizonytalan méretű populációból, nem mindig lehetséges megbízhatóan megbecsülni azok gyakoriságát, vagy ok-okozati összefüggést létrehozni a kábítószer-expozícióval.,
A következő mellékhatásokat jelentették a forgalomba hozatali tapasztalatok során:
vér-és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek: allergiás állapotbeleértve az anafilaxiás sokkot, anafilaxiás reakciót, angioneurotikus ödémát
endokrin betegségek: mellékvesekéreg-elégtelenség
idegrendszeri betegségek és tünetek: reverzibilis intracranialis nyomásnövekedés (pl., papilloedema, kutacs domború, a csecsemők)
a máj -, epebetegségek: komoly hepatotoxicityincluding hepatitis cholestaticus, biopszia-megerősítette májnekrózis, cirrhosis,májelégtelenség, beleértve a esetben, ami a transzplantáció vagy halál
izomrendszer: acutegeneralized exanthematous pustulosis, fényérzékenység
érrendszeri Betegségek: ízületi fájdalom
a Reproduktív Rendszer: erectiledysfunction; a dózis magasabb, mint az ajánlott terápiás adag 200 or400mg napi, azoospermia.,
Gyógyszerkölcsönhatások
a ketokonazol felszívódását, eloszlását, metabolizmusát és kiválasztódását befolyásoló gyógyszerek megváltoztathatják a ketokonazol plazmakoncentrációját. Például kimutatták, hogy a gyomorsav-szuppresszánsok (például antacidok, hisztamin H2-blokkolók, protonpumpa-gátlók) csökkentik a ketokonazol plazmakoncentrációját.
A ketokonazol az ofCYP3A4 szubsztrátja és erős inhibitora. Ezért a következő Gyógyszerkölcsönhatások fordulhatnak elő, ha a NIZORAL® – ot más gyógyszerekkel együtt adják, amelyek kölcsönhatásba lépnek a CYP3A4-rel., (A gyógyszerkölcsönhatások áttekintését lásd az 1.táblázatban és a 2. táblázatban; a részleteket a táblázatokat követő szöveg tartalmazza.)
- A NIZORAL® csökkentheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek eliminációját, ezáltal növelve plazmakoncentrációjukat. Ezeknek a gyógyszereknek a fokozott expozíciója növelheti vagy meghosszabbíthatja terápiás és / vagy káros hatásait. A Nizoral® tablettákkal történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt olyan gyógyszereknél, amelyekről ismert, hogy fokozott expozícióval járó súlyos mellékhatások kockázatát jelentik (lásd a dobozos figyelmeztetést, ellenjavallatok részt és az 1.táblázatot)., Mások esetében a plazmakoncentráció ellenőrzése javasolt, ha lehetséges. Az ezekkel a gyógyszerekkel kapcsolatos klinikai tüneteket és tüneteket monitorozni kell, az adagot szükség szerint módosítani kell.
- a CYP3A4 induktorai csökkenthetik a ketokonazol plazmakoncentrációját (lásd 2.táblázat). A Nizoral® nem lehet hatékony azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ilyen gyógyszereket szednek. Ezért ezeknek a gyógyszereknek a Nizoral® – val történő alkalmazása nem ajánlott.
- a CYP3A4 egyéb inhibitorai növelhetik a ketokonazol plazmakoncentrációját (lásd 2.táblázat)., Azokat a betegeket, akiknek a Nizoral® – t ezen gyógyszerek egyikével együtt kell szedniük, szorosan ellenőrizni kell a Nizoral® fokozott vagy elhúzódó farmakológiai hatásainak jeleit vagy tüneteit .
1.táblázat: olyan kiválasztott gyógyszerek, amelyekről kimutatták, hogy a NIZORAL®*
| ezeknek a gyógyszereknek a szisztémás expozícióját jelentősen növeli a ketokonazollal történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt., | |
| Alprazolam, midazolam, triazolam | HMG-CoA reductase inhibitors (lovastatin, simvastatin) |
| Cisapride | Nisoldipine |
| Dofetilide | Pimozide |
| Eplerenone | Quinidine |
| Ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine) | |
| Systemic exposure to these drugs is increased by ketoconazole: Careful monitoring, with possible adjustment in dosage, is recommended.,utin | |
| Buspirone | Sildenafil |
| Busulfan | Sirolimus (co-administration not recommended) |
| Carbamazepine | Tacrolimus |
| Cilostazol | Telithromycin |
| Cyclosporine | Tolterodine |
| Digoxin | Trimetrexate |
| Docetaxel, paclitaxel | Verapamil |
| Oral anti-coagulants | Vinca alkaloids (vincristine, – vinblastine, vinorelbine) |
| * This list is notall-inclusive., | |
2.táblázat: a NIZORAL®
| a ketokonazol szisztémás expozíciója jelentősen csökken ezekkel a gyógyszerekkel: a ketokonazollal történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott., | |
| Carbamazepine | Phenytoin |
| Gastric Acid Suppressants (antacids, antimuscarinics, histamine H2-blockers, proton pump inhibitors, sucralfate) | Rifampin, rifabutin, isoniazid |
| Nevirapine | |
| Systemic exposure to ketoconazole is increased significantly by this drug: Dose reduction of ketoconazole should be considered | |
| Ritonavir | |
| * This list is notall-inclusive., | |
Hatásai ketokonazol egyéb gyógyszerek
Szisztémás az alábbi gyógyszerek jelentősen nőtt a bevétele a ketokonazol. Együttes alkalmazása ezeknek a drogoknak a NIZORAL® Tabletta ellenjavallt:
Alprazolám, midazolám, triazolam
Co-adminisztráció NIZORAL® Tabletta alprazolám, midazolám vagy triazolám eredményezett elevatedplasma koncentrációban ezek a gyógyszerek., Ez fokozhatja és meghosszabbíthatja a hipnotikus és szedatív hatásokat, különösen ezen szerek ismételt vagy krónikus alkalmazása esetén. A Nizoral® tabletta egyidejű alkalmazásaalprazolám, orális midazolám és orális triazolám ellenjavallt. (Lásd az ellenjavallatokat és figyelmeztetéseket.) Speciális elővigyázatosság beteg ellenőrző arerequired egyidejű parenterális midazolam, mert a nyugtató hatású lehet tartós.,
ciszaprid
orális ketokonazol potentlyin gátolja a ciszaprid metabolizmusát, ami a ciszaprid átlagosan nyolcszoros növekedését eredményezi, ami a QT-intervallum megnyúlásához vezethet. Ezért a Nizoral® tabletta ciszapriddal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt. (Lásd: dobozos figyelmeztetés, ellenjavallatok és figyelmeztetések.)
dofetilid
a III.osztályú antiarrhythmiás dofetilid ismert a QT-intervallumban., A dofetilid plazmakoncentrációk potenciális növekedése ketokonazollal történő együttadás esetén súlyos cardiovascularis eseményekhez vezethet, beleértve a QTc-megnyúlást és a torsades de pointes ritka előfordulását. Ezért a Nizoral® tabletta dofetiliddel történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt. (Lásd a BOXEDWARNING, ellenjavallatok és figyelmeztetések részt.)
Vizet
Ketokonazol növeli a vizet az AUC roughly5-szeres, ezáltal növeli a kockázatot, hyperkalaemia, alacsony vérnyomás.Co-adminisztráció NIZORAL® vizet ellenjavallt.,(Lásd az ellenjavallatok részt.)
Ergot alkaloidok
az ergot alkaloidok emelkedett koncentrációja ergotizmust okozhat, azaz olyan érgörcs kockázatát, amely potenciálisan agyi ischaemiához és/vagy a végtagok ischaemiájához vezethet. Ergotalkaloidok, például dihidroergotamin és ergotamin egyidejű alkalmazása Nizoral® tablettákkal ellenjavallt. (Lásd az ellenjavallatok részt.,)
HMG-CoA enzimgátlók (lovasztatin, szimvasztatin)
ketokonazol és a CYP3A4 által metabolizált HMG-CoA reduktáz inhibitorok, például szimvasztatin és lovasztatin együttes alkalmazása növelheti a vázizomtoxicitás kockázatát, beleértve a rhabdomyolysist is. A Nizoral® tabletta egyidejű alkalmazása ezekkel a HMG-CoA reduktáz gátlókkal ellenjavallt. (Lásd: ellenjavallatok és figyelmeztetések.,)
Nisoldipin
aketokonazol egyidejű alkalmazása és egyidejű alkalmazása a nizoldipin átlagos AUC-és Cmax-értékének 24-szeres, illetve 11-szeres növekedését eredményezte, összehasonlítva az önmagában adott 5 mg nizoldipinnel végzett kezeléssel.A ketokonazol és a nizoldipin egyidejű alkalmazása ellenjavallt.(Lásd az ellenjavallatok részt.)
pimozid
a pimozid ismert, hogy megnyújtja a QT-intervallumot, és részlegesen metabolizálódik a CYP3A4 által., A Nizoral® éspimozid együttes alkalmazása súlyos cardiovascularis eseményeket okozhat, beleértve a QTc-megnyúlást és a torsades de pointes ritka előfordulását, ezért ellenjavallt.(Lásd: dobozos figyelmeztetés, ellenjavallatok és figyelmeztetések.)
kinidin
az IA osztályú antiarhythmiás kinidin ismert, hogy megnyújtja a QT-intervallumot. A kinidin plazmakoncentrációjának potenciális emelkedése ketokonazollal történő együttadás esetén súlyos cardiovascularis eseményeket okozhat, beleértve a QTc-megnyúlást és a torsades de pointes ritka előfordulását., Ezért a Nizoral® tabletta egyidejű alkalmazásakinidinnel ellenjavallt. (Lásd a dobozos figyelmeztetés, ellenjavallatok és figyelmeztetések szakaszt.)
a ketokonazol együttes adása a következő gyógyszerekkel kimutatható volt, vagy várhatóan fokozott expozíciót eredményez.Ezért a plazmakoncentrációk vagy a mellékhatások gondos monitorozásaezek a gyógyszerek ajánlottak. Szükség lehet ezeknek a gyógyszereknek a dózisának módosítására.
Alfentanil, szufentanil, fentanil
In vitro adatok arra utalnak, hogy az alfentanil, a szufentanil és a fentanil a CYP3A4 által metabolizálódik., A Nizoral® tabletta és az alfentanil, a szufentanil vagy a fentanil egyidejű alkalmazása növelheti az utóbbi gyógyszerek plazmakoncentrációját.
amlodipin, felodipin, nikardipin, nifedipin
CYP3A4 metabolizált kalciumcsatorna-blokkolókat, például amlodipint, felodipint, nikardipint és Nifedipint óvatosan kell alkalmazni a Nizoral® tablettákkal, mivel a ketokonazol ezeknek a kalciumcsatorna-blokkolóknak a plazmakoncentrációja többszörösét okozhatja.
boszentán
ketokonazol egyidejű alkalmazása növelte a boszentán 2,1-és 2-AUC-értékét és AUC-értékét.,3-szeres, ill. A boszentán dózismódosítására nincs szükség, de a megnövekedett bozentánnal összefüggő mellékhatások szoros monitorozása javasolt.
buspiron
a buspiron Ketokonazolémával történő egyidejű alkalmazása a buspiron plazmakoncentrációjának jelentős emelkedését eredményezi. NIZORAL® tablettákkal történő alkalmazás esetén a buspiron alacsony kezdő adagja javasolt, ezt követően a klinikai értékelés alapján történő dózismódosítás javasolt.
Busulfan
A NIZORAL® tabletta csökkentheti a clearanceés ezáltal növeli a busulfán szisztémás expozícióját.,
karbamazepin
In vivo vizsgálatok igazolták a plazmakarbamazepin koncentrációjának emelkedését olyan betegeknél,akik egyidejűleg kaptakonazolt. A karbamazepin plazmakoncentrációjának szoros monitorozása javasolt, ha ketokonazolt adnak karbamazepin-kezelés során stabilizálódott betegeknek.
a Cilostazol Ketokonazolról kimutatták, hogy a ketokonazol és a cilostazol egyidejű alkalmazásakor a cilostazol AUC-és Cmax-értéke körülbelül kétszeresére nőtt.a ketokonazol és a cilostazol együttes alkalmazása a mellékhatások, például a fejfájás fokozódását eredményezte., Amikor a Nizoral® tablettákat cilostazollal egyidejűleg adják be, a gyógyszert felíró orvosnak fontolóra kell venniefeljebb 50% – kal csökkenti a cilostazol adagját.
ciklosporin
A ketokonazol tabletta megváltoztathatja a ciklosporin metabolizmusát, ezáltal emelkedett ciklosporin plazmakoncentrációt eredményez.Dózismódosításra lehet szükség, ha ciklosporint vagy takrolimuszt adnak Nizoral® tablettákkal.
Digoxin
ritkán a digoxinszint emelkedett plazmakoncentrációiról számoltak be. Nem világos, hogy ez a kombináció volt-eterápiát., Ezért tanácsos ellenőrizni a digoxin koncentrációjátketokonazolt kapó betegek.
Docetaxel
ketokonazol jelenlétében a Docetaxel clearance-e rákos betegeknél 50% – kal csökkent. A docetaxel és a Nizoral® együttes alkalmazása esetén a docetaxelm dózisának csökkentésére lehet szükség a docetaxellel társuló toxicitás előfordulásának minimalizálása érdekében.,
Indinavir, szakinavir
a CYP3A4 által metabolizált NIZORAL® és proteáz inhibitorok, például indinavir és szakinavir egyidejű alkalmazása növelheti ezen proteázgátlók plazmakoncentrációját. Az indinavir adagolása ketokonazoleconcomitantly alkalmazása esetén javasolt. A szakinavir és aketokonazol rövid ideig történő együttadásakor nem javasolt az adagolás módosítása.
metilprednizolon
A NIZORAL® tabletta megváltoztathatja a metilprednizolon metabolizmusát, ami a metilprednizolon plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezi., Dózismódosításra lehet szükség, ha a metilprednizolont NIZORAL® tablettákkal egyidejűleg alkalmazzák.
orális antikoagulánsok
az orális imidazol vegyületek, például a ketokonazol fokozhatják a kumarinszerű gyógyszerek antikoaguláns hatását, így az antikoaguláns hatást gondosan titrálni kell és ellenőrizni kell.,
Orális antidiabetikumok
Mert súlyos hipoglikémia jelentettek patientsconcomitantly fogadó szóbeli mikonazol (egy imidazol), valamint az orális antidiabetikumok, egy ilyen potenciális interakciós bevonásával az utóbbi ügynökök, amikor usedconcomitantly ketokonazol tabletta (egy imidazol) nem zárható ki.
Rifabutin
A ketokonazol in vitro gátolta a rifabutin CYP-mediatedmetabolizmusát. A Nizoral® tablettákkal történő együttes alkalmazása rifabutin plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti.,
szildenafil
A ketokonazol növelte a szildenafil plazmakoncentrációját. A Nizoral® tablettákkal egyidejűleg történő alkalmazás esetén a szildenafil kezdő adagjának 50% – os csökkentését kell fontolóra venni.
szirolimusz
többszörös dózisú ketokonazolról kimutatták, hogy 4, 3-szeresére, illetve 10, 9-szeresére növelte az erirolimusz Cmax-értékét és AUC-értékét. A Nizoral® tabletta és szirolimusz egyidejű alkalmazása nem javasolt.
takrolimusz
A Ketokonazolról kimutatták, hogy csökkenti a takrolimusz oralklearanciáját, ezáltal a takrolimusz oralbioarabilitás 2-szeres növekedéséhez vezet., Szükség lehet A takrolimusz adagjának módosítására, ha a takrolimuszt Nizoral® tablettával egyidejűleg alkalmazzák.
telitromicin
A ketokonazol 1, 5-2-szeresére növelte a telitromicin AUC-jét. Óvatosan kell eljárni, ha a telitromicint NIZORAL® tablettával együtt adják, mivel ez a telitromicinasszociált nemkívánatos események fokozott kockázatát eredményezheti.
tolterodin
ketokonazol jelenlétében a tolterodin látszólagos oral-clearance-e csökkent, ami legalább kétszeresére növelte az intolterodint., A ketokonazolt kapó betegeknél az Initial tolterodin adagjának 50% – os csökkentése javasolt.
Trimetrexát
In vitro adatok arra utalnak,hogy a trimetrexát a CYP3A4 által metabolizálódik. In vitro állatmodellekben kimutatták, hogy a ketokonazol hatékonyan gátolja a trimetrexát metabolizmusát. A trimetrexát és a Nizoral® tablettákkal egyidejűleg kezelt betegeknél gondosan ellenőrizni kell a trimetrexát okozta toxicitást.
Verapamil
in vitro metabolikus vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a verapamilis enzimekkel, köztük a CYP3A4 enzimekkel metabolizálódik., A ketokonazol növelheti a verapamilserum koncentrációját. A verapamil Nizoral® tablettákkal történő együttes alkalmazásakor óvatosan kell eljárni.
a vinka alkaloidok (vinkrisztin, vinblasztin, vinorelbin)
A NIZORAL® gátolhatja a CYP3A4 által metabolizált vincaalkaloidok metabolizmusát. A vinkrisztinnel, vinblasztinnal vagy vinorelbinnel társuló toxicitások szoros ellenőrzése ajánlott, ha Nizoral® tablettával együtt alkalmazzák.,
más gyógyszerek hatása a ketokonazolra
a ketokonazol felszívódását befolyásoló gyógyszerek
gyomorsav-szuppresszorok / semlegesítők
tanulmányok kimutatták, hogy a ketokonazol felszívódása károsodik, ha a gyomorsav-termelés csökken. A ketokonazol csökkent plazmakoncentrációiról számoltak be, amikor a Nizoral® tablettát savkötőkkel, antimuszkarinikumokkal, hisztamin H2-blokkolókkal, protonpump inhibitorokkal (omeprazol, lanzoprazol) és szukralfáttal együtt alkalmazták. (SeeDRUG INTERACTIONS (Általános) szakasz.,)
a ketokonazol szisztémás expozícióját szignifikánsan csökkentő vagy várhatóan jelentősen csökkentő gyógyszerek nem ajánlottak ketokonazolnak erős cyp3a4enzim induktorokkal történő egyidejű alkalmazása.
karbamazepin
ketokonazol tablettáknak a karbamazepinnel történő egyidejű alkalmazása megváltoztathatja az egyik vagy mindkét gyógyszer metabolizmusát. Mind a karbamazepin plazmakoncentrációjára, mind a csökkentketokonazol hatásosságra vonatkozó Closemonitoring ajánlott.,
nevirapin
A ketokonazol AUC és Cmax értéke átlagosan 63%-kal, illetve 40% – kal csökkent HIV-fertőzött betegekben, akik naponta egyszer 200 mg nevirapint kaptak két héten keresztül, napi 400 mg ketokonazollal együtt. A Nizoral® tabletta és a nevirapin egyidejű alkalmazása nem javasolt.
fenitoin
ketokonazol és fenitoin egyidejű alkalmazása megváltoztathatja az egyik vagy mindkét gyógyszer metabolizmusát. Mind a fenitoin plazmakoncentrációjának, mind a Nizoral® tabletta csökkent hatásosságának szoros ellenőrzése javasolt.,
Rifampin, rifabutin, izoniazid
rifampin és rifabutin egyidejű alkalmazása a ketokonazol tablettákkal csökkenti az utóbbi vérkoncentrációját. Beszámoltak arról is, hogy az INH(izoniazid) hátrányosan befolyásolja a ketokonazol koncentrációját.Ezeket az antitubercularis gyógyszereket nem szabad együtt adni a Nizoral ® tablettákkal.
azok a gyógyszerek, amelyek jelentősen növelik a ketokonazol szisztémás expozícióját
Ritonavir
ritonavir ketokonazoletabletekkel történő együttes adása nőtt, kimutatták, hogy növelik a ketokonazol orális biohasznosulását., Ezért ritonavir egyidejű alkalmazása esetén a NIZORAL® tabletta higherdoses ( > 200 mg/nap) alkalmazása nem javasolt.
egyéb gyógyszerkölcsönhatásokról
alkohol
ritkán beszámoltak alkoholra gyakorolt diszulfiram-szerű hatásról. Ezeket a tapasztalatokat öblítéssel, kiütéssel, perifériás ödémával, hányingerrel és fejfájással jellemezték.A tünetek néhány órán belül megszűntek.,
Loratadin
a napi kétszer 200 mg orális ketokonazol és egy 20 mg loratadin adag 11 altalajra történő együttes adását követően a loratadin AUC és Cmax értéke átlagosan 302% (±142 S. D.), illetve 251% (±68 S. D.) volt a placebóval történő kezelést követően kapott értékeknek. Az aktív metabolit, a descarboetoxiloratadin átlaga 155%(± 27 S. D.), illetve 141% (±35 S. D.) volt. A QTc-ben azonban nem figyeltek meg kapcsolódó változásokataz EKG-n 2, 6 és 24 órával a beadás után., A loratadin ketokonazollal vagy anélkül történő alkalmazása esetén sem volt klinikailag jelentős különbség a különböző események között.