menü (Magyar)

felett: © istock.com, martin barraud

ahogy az aszályok mennek,figyelemre méltó az antidepresszáns gyógyszerfejlesztési táj az elmúlt néhány évtizedben. A szerotonin-és noradrenalin-visszavétel gátlók megjelenése óta az 1980-as és 1990-es években új farmakológiai terápiák szűntek meg a hangulati rendellenességek kezelésére-mondja Samantha Meltzer-Brody pszichiáter, az Észak-Karolinai Egyetem perinatális pszichiátriai Programjának igazgatója., “Ugyanazok a gyógyszerek, amelyek nagyrészt ott voltak, amikor régen orvosi iskolába jártam, még mindig azok voltak, amelyeket használtunk.”

tekintettel erre a helyzetre, Meltzer-Brody azt mondja, hogy néhány évvel ezelőtt a várakozások” legszerényebb ” volt, amikor részt vett egy új gyógyszer, a SAGE-547 első klinikai vizsgálatában a szülés utáni depresszió miatt. Által kifejlesztett Massachusetts-alapú Sage Therapeutics, SAGE-547 egy megoldás allopregnanolone, neuroaktív metabolitja a nemi hormon progeszteron, amely kulcsszerepet játszik a női reproduktív rendszer.,

a progeszteron és az allopregnanolon szintje a terhesség harmadik trimeszterében tetőzik, majd közvetlenül a szülés után összeomlik. Preklinikai adatok szerint az allopregnanolon csökkenése néhány nőnél kiválthatja a szülés utáni depressziót. A vállalat által finanszírozott vizsgálat során a SAGE-547-et egy maroknyi, szülés utáni depresszióban szenvedő betegnek intravénás infúzióban adták be 48 órán keresztül.

A Sage-547-tel kezelt első betegre adott válasz drámai volt., Attól, hogy a kezelés előtt nem volt étvágya, elkezdett mosolyogni, beszélgetni, enni és interakcióba lépni-mondja Meltzer-Brody. “Az első beteg után azt gondoltuk, hogy ez egy pokoli placebo, vagy talán van egy jel.”További három beteget kezeltek, hasonló eredményekkel. A brexanolone Generikus néven ismert gyógyszer 2. fázisú és 3. fázisú vizsgálatokon ment keresztül, mielőtt az amerikai Food and Drug Administration (FDA) március 19-én jóváhagyta.

A Sage Therapeutics által Zulresso néven forgalmazott terápia az antidepresszánsok új hullámának előfutára., Bár a piachoz vezető út nem volt minden gyógyszerjelölt számára egyértelmű, ezek a kezelések gyorsan ható és hatékonyak, és kevesebb mellékhatással járnak, mint a korábbi terápiák. Ezek a fejlesztések tükröződnek az árcédula: az első ilyen új antidepresszánsok, hogy elérje a piacon-Zulresso és Janssen Pharmaceuticals ‘ Spravato (esketamine), jóváhagyott csak két héttel korábban a major depresszív zavar—költsége akár több tízezer dollárt egy kúra.,

de ami igazán megkülönbözteti ezeket az új depressziókezelő gyógyszereket, az a fejlődésük “áramkör-vezérelt” megközelítése-mondja Jim Doherty, a Sage Therapeutics vezető kutatótisztje. A kutatás középpontjában az alapvető neuroscience bővült megértése, hogy a különböző idegi áramkörök részt vevő agyi funkció—hogy a cél az áramköröket szempontjából. “Az agy célja kommunikációs hálózat” – mondja Doherty., Ahelyett, hogy csak a jelölt gyógyszermolekulákra és receptorokra gondolnánk, ” megpróbálunk annyit gondolkodni, amennyit csak tudunk ezen a szinten, hogy megértsük, mi lesz a molekulák áramköri szintű következményei.”

jobb megértése depresszió

hosszú ideig az egyetlen kezelések elérhető a depresszió két osztályok antidepresszánsok ismert, mint a biztos, illetve a monoamin-oxidáz gátlók (Maoi-k), amelyek mind a fedeztek fel az 1950-es években., Három évtized telt el egy új osztály megjelenése előtt—az SSRI – k, az első Prozac (fluoxetin) gyógyszerrel, amelyet az Eli Lilly gyógyszeripari óriás 1988-ban indított a piacon. (Lásd az idővonalat a 65. oldalon.) Még mindig a legszélesebb körben előírt antidepresszánsok a világon, úgy gondolják, hogy az SSRI-k befolyásolják a hangulatot azáltal, hogy növelik az agy szinapszisaiban a neurotranszmitter szerotonin szintjét. De pontos hatásmechanizmusuk ismeretlen. Sok ember számára hatástalanok is, és még akkor is, ha segítenek, hetekre vagy akár hónapokra is szükség lehet a betegek tüneteinek enyhítésére., A kutatók azt kérdezték, hogy a legújabb idegtudományon alapuló antidepresszáns fejlődés megközelítései sikeresebbnek bizonyulhatnak-e.

“az olyan klinikus-kutató számára, mint én, izgalmas dolog látni, hogy a terület kibővül a depresszió kialakulásának megértésében” – mondja Jayashri Kulkarni, pszichiáter és az ausztráliai Melbourne-i Monash Alfred Psychiatry Research Center igazgatója, aki részt vesz a Janssen által finanszírozott esketamine klinikai vizsgálatában., “Az elmúlt tíz évben az volt a lépés, hogy megvizsgálja a depresszió okait az agykémia, valamint az agyi áramkör vagy az agy fiziológiája szempontjából, és amikor ezt megteszi, valójában olyan lehetőségekkel jön ki, amelyek nagyon jók”, mint az antidepresszáns gyógyszerek potenciális célpontjai.

A Brexanolon például az agy gamma-amino-vajsav a típusú (GABAA) receptorainak működésének modulálására irányuló kutatás eredménye, amelyek általában kölcsönhatásba lépnek az allopregnanolonnal és más neuroaktív hormonokkal., A gyógyszer epilepsziás terápiaként kezdte az életet, de a zsálya hamarosan felismerte a szülés utáni depresszió kezelésének lehetőségét.

az Esketamin eközben az antidepresszánsok egy másik új osztálya, amely egy fél évszázada klinikai használatban lévő gyógyszeren alapul. Az általános érzéstelenítő és fájdalomcsillapító ketamin az Egészségügyi Világszervezet egyik alapvető gyógyszere, mind a felnőttek, mind a gyermekek biztonságossága és hatékonysága miatt., Néhány évtizeddel ezelőtt, a növekvő tudatosság az a szerepe, hogy a glutamát, illetve a kölcsönhatások az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor játszani a hangulati zavarok, a kutatók elkezdték vizsgálni, hogy a ketamin, ami blokkolja az NMDA receptor, az is lehet, hogy hatékony a depresszió kezelésére.

Az első beteg után azt gondoltuk, hogy ez egy pokoli placebo, vagy talán van egy jel.,

—Samantha Meltzer-Brody, University of North Carolina

Az első klinikai vizsgálat ketamin depresszió, 2000-ben közzétett, talált jelentős, gyors javulás a depresszió tünetei, a hét egyének major depresszió. Egy második randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak keresztezett vizsgálat 2006-ban megerősítette az előnyöket, és azt mutatta, hogy az intravénás infúzió beadása után mindössze két órán belül, a beteg kérdőívei alapján lehet őket szállítani., “Nem egy öngyilkos beteg körül ülve hetekig vagy hónapokig, hátha a következő lista tényleg működik-e” – mondja a pszichiáter, neurológus Ronald Duman, igazgató, az Ábrahám Ribicoff Kutatási Létesítmények, a Yale Egyetem orvostudományi ki kutatások ketamin, de nem volt benne a 2006-os tanulmány.

a kutatás közzététele óta megnőtt az érdeklődés a depresszió új ketamin – alapú terápiáinak kifejlesztése iránt, az esketamin pedig az első ketamin-eredetű termék a piacon., Ez a ketamin s-enantiomerje—a két tükörképmolekula egyike, amelyek együttesen alkotják a ketamint—, és orrspray készítményben adják be. A gyógyszert az FDA tavaly márciusban hagyta jóvá kiegészítő terápiaként a kezelés-rezisztens súlyos depresszió kezelésére, de nem vita nélkül. “Az FDA meglehetősen rugalmasságot adott Janssennek” – mondja Todd Gould, a Marylandi Egyetem Orvostudományi Iskolájának neurofarmakológusa. “Csak a három akut vizsgálat egyikében találkoztak elsődleges eredményükkel.,”

az esketamin tipikus lefolyása négyhetes, heti kétszeri kezelést foglal magában, amelyet egy vagy kéthetente egyszer fenntartó dózis követ azoknál a betegeknél, akik válaszolnak, a klinikai megítélés alapján legfeljebb kilenc hónapig folytatva. A választás az orr szállítás szándékos volt, mondja Ella Daly, terápiás terület vezető hangulat Amerikai Tudományos ügyek Janssen. “Az intravénás gyógyszerformától eltérően az intranazális útvonal nem invazív, úgy éreztük, hogy megkönnyíti a járóbeteg-ellátást és az adminisztrációt” – mondja Daly.,

mivel azonban az esketamin, mint a ketamin, kognitív, disszociatív, sőt pszichedelikus mellékhatásokkal is járhat, az orrspray-t felügyelt orvosi környezetben kell beadni, és a betegnek a beadás után legalább két órán át a klinikán kell maradnia. “Általában azonban ismételt adagolással, így azt látjuk, hogy a csökkentés és kevésbé jelentős” – mondja Daly.

sem az esketamin,sem a Brexit nem olcsó., A lista ára Spravato $ 590 – $885 per kezelés, vagy akár több mint $30,000 egy teljes kilenc hónapos kezelés maximális dózis, míg egy egyszeri, 60 órás intravénás infúzió zulresso költségek körül $34,000. De sikerük felhívta a gyógyszeripar figyelmét, amely az állati leletek emberré történő átalakításának kihívásai miatt távolodott el a pszichiátriai gyógyszerfejlesztéstől-mondja Duman, aki díjakat és támogatást kapott Johnsontól & Johnson, a Janssen anyavállalata., “Nagyon megújult az érdeklődés a ketamin és a Spravato miatt” – mondta. “Ez segíteni fog abban, hogy a big pharma visszatérjen az asztalhoz.”

további új antidepresszánsokat a horizonton

Esketamin tükör iker, a ketamin r-enantiomerje, szintén potenciális terápiás molekulaként vizsgálják. “A laborunk és más laboratóriumaink preklinikai adatai azt mutatják, hogy az R-ketamin a hatásosabb antidepresszáns, amelyet emberben még meg kell vizsgálni” – mondja Gould., Míg az s-enantiomer az NMDA receptor erősebb antagonistája, Gould azt mondja, hogy ez nem feltétlenül jelenti az erősebb antidepresszáns hatásokat.

Gould és mások is érdeklődnek a ketamin bomlásából származó metabolitok iránt a szervezetben, miután az állatokon végzett kutatások azt találták, hogy a ketamin metabolitjai nemcsak antidepresszáns hatásukhoz szükségesek, hanem önmagukban is ketaminszerű válaszokat válthatnak ki., Az egyik ilyen metabolit, az úgynevezett (2R,6R)-hidroxinorketamin, amelyet Gould és mások szabadalmaztattak, hamarosan megkezdi az 1.fázisú klinikai vizsgálatokat, amelyeket az Országos Egészségügyi Intézetek finanszíroztak.,

Az adagokat, hogy enyhíti a depresszió-szerű tünetek, az állatok, a vegyület “nem blokkolja az NMDA receptor, nem termel a mellékhatások a ketamin, de nem úgy tűnik, hogy a potenciális függőség, vagy visszaélés” – mondja klinikai gyógyszerész Carlos Zarate, főnök, a szakasz, a Neurobiológia, valamint a Kezelést a Hangulati Zavarok, a National Institute of Mental Health ki, a kollégák is szabadalmak ketamin, valamint a metabolitok a kezelés a hangulati zavarok.,

Zarate úgy véli, hogy a ketamin – alapú gyógyszerek nagy potenciállal rendelkeznek, különösen, ha a visszaélési potenciál és a disszociatív mellékhatások csökkennek. “Azt tudjuk, hogy a ketamin, legalábbis a kutatásunkban, úgy tűnik, hogy szélesebb körű terápiás hatásokkal rendelkezik, úgynevezett pan-terápiás hatásokkal” – mondja Zarate. “Úgy tűnik, hogy nagyon jól működik a szorongás, a tünetek, az anhedonia vagy az öröm hiánya, az öngyilkossági gondolkodás, sőt néha olyan embereknél is, akik kudarcot vallottak az elektrokonvulzív terápiában.,”

a gyógyszerfejlesztési csővezeték olyan kezelésekhez, amelyek a brexanolonhoz hasonlóan a GABA receptor rendszert is megcélozzák. A Sage Therapeutics egy másik GABAA receptor modulátor, az úgynevezett SAGE-217 3.fázisú vizsgálatát kezdi súlyos depressziós rendellenességben szenvedő felnőttek számára. Egy nemrégiben végzett placebo-kontrollos 2. fázisú vizsgálat kimutatta, hogy a vegyület jelentős javulást ért el a depressziós tünetekben, jelentős biztonsági jelek nélkül. “Ezt a molekulát úgy tervezték, hogy ugyanaz a zulresso farmakológiája legyen, de napi egyszeri orális farmakokinetikai profil legyen”-mondja Doherty., A vállalat a korai fejlesztés során más gyógyszerekkel is rendelkezik, amelyek ugyanazt az NMDA receptorrendszert célozzák meg, mint a ketamin.

ez még nem minden volt sima vitorlázás. Gyógyszeripari vállalat Allergan volt egy nagy horderejű hiba három fázisú 3 placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok a NMDA receptor-célzás gyógyszer rapastinel, amely nem felel meg az elsődleges végpont megelőzésére visszaesések a major depresszió., Mind a brexanolon, mind az esketamin fázis 3 vizsgálatok magas placebo-válaszarányt mutattak ki, ami a depresszióban végzett késői stádiumú vizsgálatok közös jellemzője, amely megnehezítheti annak bizonyítását, hogy a kezelés klinikai haszonnal jár.

az esketamin esetében az egyik, 65 éves vagy annál idősebb, kezelésre rezisztens depresszióban szenvedő betegeken végzett, 3. fázisú vizsgálat nem mutatott statisztikailag szignifikáns hatásosságot a placebóhoz képest., “Igazságos azt mondani, hogy a depresszióban szenvedő idős populációban végzett vizsgálatok nagyobb kihívást jelentenek, mivel a válaszadási arány általában alacsonyabb” – mondja Daly. Ez a tanulmány alacsonyabb kezdő adagot is alkalmazott, megjegyzi, hozzátéve, hogy egy idősebb populációnak hosszabb kezelésre lehet szüksége a kezelés előnyeinek megmutatásához.

a kudarcok ellenére általános egyetértés van abban, hogy az antidepresszáns táj jobbra mélyreható változáson megy keresztül., “Ez lesz az új norma, abban az esetben, ha a következő generációs kezeléseknek gyors fellépésre van szükségük, kivéve, ha különlegesek vagy egyediek valamilyen más terápiás tulajdonságban” – mondja Zarate. “Képzelje el, hogy a depresszió minden epizódjában nagyon korán beavatkozik, jelentősen csökkentheti azt az időt, amelyet betegeink depresszióban töltenek, nem képesek működni, rossz életminőséggel rendelkeznek, és öngyilkossági kockázatnak vannak kitéve.,”

Bianca Nogrady is a freelance science writer based in Sydney, Australia.