Doxepin is a tricyclic antidepressant (TCA). It acts as a serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) (a reuptake inhibitor of serotonin and norepinephrine), with additional antiadrenergic, antihistamine, antiserotonergic, and anticholinergic activities.,
Farmakodynamicsedit
a Doxepin a szerotonin és a norepinefrin, vagy a szerotonin–norepinefrin reuptake inhibitor (SNRI) reuptake inhibitora, és további antiadrenerg, antihisztamin, antiserotonerg és antikolinerg hatásokkal rendelkezik. Kifejezetten a hisztamin H1 és H2 receptorok, a szerotonin 5-HT2A és 5-HT2C receptorok, az α1-adrenerg receptorok és a muszkarin acetilkolin receptorok (M1–M5) antagonistája., A többi triciklikus antidepresszánshoz hasonlóan a doxepint gyakran az SSRI gyógyszerek hatékony alternatívájaként írják fel. Mit is erős blokkoló a feszültség-függő nátrium-csatornák, de ez a cselekvés a gondolat, hogy részt vesz mind a letalitás a túladagolás, illetve annak hatékonyságát, mint egy fájdalomcsillapító (beleértve a neuropátiás fájdalom kezelésére, valamint a helyi érzéstelenítő)., A potencies a doxepin tekintve a receptor antagonista kifejezetten a következőképpen alakulnak:
- Rendkívül erős: H1 Hisztamin receptor
- Erős: α1-adrenerg receptor, 5-HT2A, valamint muscarinic acetilkolin receptorok
- Közepes: 5-HT2C 5-HT1A receptorok
- Gyenge: α2-adrenerg, valamint a D2 receptorok
az Alapján, az IC50 értékek a monoamin visszavétel gátlás, doxepin viszonylag szelektív az gátolja a noradrenalin reuptake, egy sokkal gyengébb hatása a szerotonin transzporter., Bár van egy jelentős hatása, hogy zajlik az egyik specifikus szerotonerg kötőhelyek, az 5-HT2A szerotonin receptor altípus. Elhanyagolható hatással van a dopamin újrafelvételére.
a doxepin fő metabolitja, a nordoxepin (desmethyldoxepin) hasonlóan farmakológiailag aktív, de a doxepinhez képest sokkal szelektívebb, mint a norepinefrin reuptake inhibitor., Általánosságban elmondható, hogy a demetilált változatai tercier amin Tca mint nordoxepin sokkal hatásosabb gátlók, a noradrenalin reuptake, kevésbé erős a szerotonin-visszavétel gátlók, valamint kevésbé hatékony a antiadrenergic, antihisztamin, valamint antikolinerg tevékenységek.
a doxepin antidepresszáns dózisa 25-300 mg/nap, bár általában 75 mg/nap felett van., Antihisztamin adagok, beleértve a bőrgyógyászati felhasználásra, valamint a nyugtató / hipnotikus álmatlanság, tartják, hogy 3-25 mg, bár magasabb dózisok között 25-50 mg, és egyes esetekben akár 150 mg – ig is alkalmazták álmatlanság kezelésére. Alacsony dózisokban, 25 mg alatt, a doxepin tiszta antihisztamin, inkább nyugtató hatású. 75 mg feletti antidepresszáns dózisok esetén a doxepin jobban stimulálja az antiadrenerg, antiserotonerg és antikolinerg hatásokat, és ezek a tevékenységek hozzájárulnak annak mellékhatásaihoz.,
a Doxepin (E) és (Z) sztereoizomerek keveréke, hozzávetőleges aránya 85:15. A doxepin kifejlesztésekor nem törekedtek arra, hogy a keveréket a szintézist követően elkülönítsék vagy egyensúlyba hozzák, ami aszimmetrikus arányt eredményez. (Z) – a doxepin a szerotonin és a noradrenalin újrafelvételének gátlójaként aktívabb, mint az (E)-doxepin. A doxepin szelektivitása a norepinefrin újrafelvételének gátlására a szerotoninéval szemben valószínűleg az (E)-doxepin 85% – os jelenlétének köszönhető a keverékben., A legtöbb más tercier amin TCA, mint amitriptilin és imipramin nem mutatnak E-Z izomerizmus vagy ilyen keverék aszimmetria, és viszonylag kiegyensúlyozottabb inhibitorai szerotonin és norepinefrin újrafelvétel.
mint hipnotikusszerkesztés
a Doxepin nagyon erős antihisztamin, ez a legerősebb aktivitása. Valójában azt mondták, hogy a doxepin a rendelkezésre álló leghatásosabb H1 receptor antagonisták egyike vagy egyike, egy vizsgálatban 0, 17 nM in vitro Ki-t találtak., Ez a TCA-k leghatásosabb és szelektív H1 receptor antagonistája (bár a tetraciklikus antidepresszáns (TeCA) mirtazapin valamivel hatásosabb), és más szedáló antihisztaminok, például a vény nélkül kapható difenhidramin (Ki = 16 nM) és a doxilamin (Ki = 42 nM), sokkal alacsonyabb affinitást mutatnak ehhez a receptorhoz képest. A doxepin affinitása a H1 receptorhoz sokkal nagyobb, mint más helyekhez való affinitása, az antidepresszáns hatásokhoz pedig 10 – 100-szor nagyobb dózisokra van szükség., Ennek megfelelően, bár gyakran “piszkos gyógyszerként” írják le a nagyon ígéretes kötési profil miatt, a doxepin a H1 receptor nagyon szelektív antagonistájaként működik nagyon alacsony dózisokban (kevesebb, mint 10 mg; jellemzően 3-6 mg). Ezeknél a dózisoknál különösen nincs klinikailag releváns antikolinerg hatása, mint például a szájszárazság vagy a kognitív/memóriazavar, ellentétben a legtöbb más szedáló antihisztaminnal, és hasonlóképpen nincs hatással más receptorokra, például az adrenerg és a szerotonin receptorokra.,
a doxepin H1 receptor antagonizmusa felelős a hipnotikus hatásokért és az alacsony dózisú álmatlanság kezelésében elért hatékonyságáért. A doxepin mellékhatásainak előfordulási gyakorisága és biztonságossága ezekben a dózisokban hasonló volt a placebóéhoz a klinikai vizsgálatokban; a leggyakoribb mellékhatások a fejfájás és az aluszékonyság/szedáció voltak, mindkettő incidenciája kevesebb, mint 5%. Egyéb, néha antihisztaminokkal összefüggő mellékhatásokat, beleértve a nappali szedációt, az étvágy növekedését és a súlygyarapodást, nem figyeltek meg., A H1 receptor antagonisták és TCA-k klinikai bizonyítékai az álmatlanság kezelésére vegyes hatásosságot mutatnak, és minősége korlátozott, olyan gyengeségek miatt, mint a kis mintaméretek és a rossz általánosíthatóság. A doxepin azonban egyedülálló és figyelemre méltó kivétel; jól tanulmányozták az álmatlanság kezelésében, és következetes előnyöket mutat, kiváló tolerálhatósággal és biztonságossággal. Eltekintve difenhidramin és doxilamin, amelyek történelmi jóváhagyást hipnotikumok, doxepin az egyetlen H1 receptor antagonista, amely kifejezetten jóváhagyott álmatlanság kezelésére az Egyesült Államokban.,
a nagyon alacsony dózisú doxepin hatása az álmatlanság kezelésében kicsi és közepes. Ezek közé tartozik az alvás fenntartásának szubjektív és objektív mérései, az alvás időtartama és az alvás hatékonysága. Ezzel szemben a nagyon alacsony dózisú doxepin viszonylag gyenge hatást fejt ki az alvás megkezdésére, és nem különbözik jelentősen a placebótól ebben az intézkedésben. Ez ellentétben áll a benzodiazepinekkel és a nembenzodiazepin (z-gyógyszer) hipnotikumokkal, amelyek emellett hatékonyan javítják az alvás előtti késleltetést., Ugyanakkor ellentétben áll a doxepin (50-300 mg/nap) magasabb dózisaival is, amelyekről megállapították, hogy jelentősen csökkentik az alvás előtti késleltetést. Klinikai vizsgálatokban a doxepin 1-6 mg–os adagjai esetében pozitív dózis-válasz összefüggést figyeltek meg az alvási mérésekkel kapcsolatban, míg a mellékhatások előfordulási gyakorisága változatlan maradt ebben a dózistartományban mind a fiatal, mind az idősebb felnőtteknél. Úgy tűnt azonban, hogy a mellékhatások előfordulása a kezelés hosszabb időtartamával növekszik., A doxepin napi 1 mg-os adagja jelentősen javította a vizsgált alvási intézkedések többségét,de a 3 és 6 mg/nap dózisokkal ellentétben nem volt képes javítani az alvás közbeni ébresztési időt. Ez, valamint a nagyobb hatásméretek a nagyobb dózisok, valószínűleg az alapja a jóváhagyást a 3 és 6 mg dózisú doxepin álmatlanságban, és nem az 1 mg-os adag.
nagyon alacsony dózisok esetén a doxepin nem mutatott megszakítási vagy megvonási hatást, sem rebound álmatlanságot. A legfeljebb 12 hétig tartó klinikai vizsgálatokban a látszólagos tolerancia nélküli tartós hatásosságot igazolták., Ez úgy tűnik, hogy ellentétben a vény nélkül kapható antihisztaminok, mint difenhidramin, valamint doxylamine, valamint minden más első generációs antihisztaminok, amely összefüggésbe hozható a gyors fejlődés, a toleranciát, valamint függőség (nap, 3, vagy 4, a folyamatos adagolás) veszteség hipnotikus hatékonyságát. Ez az oka annak, hogy a doxepinnel ellentétben nem ajánlott az álmatlanság krónikus kezelésére, csak rövid távú kezelésre (azaz 1 hétre) ajánlott., Nem teljesen világos, hogy a doxepin és az első generációs antihisztaminok miért különböznek e tekintetben, de azt javasolták, hogy ennek köze lehet az utóbbi h1 receptorának szelektivitásának hiányához, vagy az optimális dózisok alkalmazásához. A nagyon alacsony dózisú doxepinnel ellentétben a legtöbb első generációs antihisztamin antikolinerg hatással is rendelkezik, valamint a kapcsolódó mellékhatások, például szájszárazság, székrekedés, vizeletretenció és zavartság., Ez különösen igaz az idősekre, és 65 évesnél idősebb felnőttek esetében nem javasolt az egyidejű antikolinerg hatású antihisztaminok alkalmazása. Az antikolinerg aktivitás különösen zavarhatja a H1 receptor blokád alvás-elősegítő hatásait.
úgy gondolják, hogy a H1, 5-HT2A, 5-HT2C és α1-adrenerg receptorok Antagonizmusának alvást elősegítő hatása van, és felelős a TCA-k, köztük a doxepin szedatív hatásaiért., Bár a doxepin 25 mg-nál alacsonyabb dózisokban szelektív a H1 receptorra, a szerotonin és az adrenerg receptorok blokkolása szintén szerepet játszhat a doxepin hipnotikus hatásaiban nagyobb dózisokban. A doxepin nagyon alacsony dózisaival ellentétben azonban a rebound insomnia és a nappali szedáció szignifikánsan gyakoribb, mint a placebo, a gyógyszer mérsékelt dózisaival (25-50 mg/nap). Ezenkívül egy tanulmány megállapította, hogy bár a doxepin ilyen dózisai kezdetben javították az alvási intézkedéseket, a legtöbb előny elveszett a krónikus kezeléssel (4 héttel)., A korlátozott adatok miatt azonban további kutatásokra van szükség a mérsékelt dózisú doxepin lehetséges toleranciájával és megvonási hatásaival kapcsolatban. Ezekben a doxepin adagokban gyakori volt a szájszárazság, antikolinerg hatás (71%), és gyakran észleltek egyéb mellékhatásokat, például fejfájást (25%), fokozott étvágyat (21%), szédülést (21%), bár ezek a mellékhatások a szóban forgó vizsgálatban nem voltak szignifikánsan gyakoribbak, mint a placebónál., Mindenesetre együtt alkalmazva a doxepin nagyobb dózisai, mint a nagyon alacsony dózisok, a mellékhatások megnövekedett arányával, valamint a hipnotikus hatékonyság nyilvánvaló elvesztésével járnak krónikus kezeléssel.
a doxepin napi 25 mg/nap dózisban 3 héten keresztül krónikus álmatlanságban szenvedő felnőtteknél 16% – kal csökkentette a kortizolszintet, egészséges önkénteseknél pedig 26% – kal növelte a melatonin termelést., Azoknál az egyéneknél, akiknek neuroendokrin diszregulációja van éjszakai melatonin-hiány formájában, feltehetően krónikus álmatlanság miatt, a nagyon alacsony dózisú doxepinről azt találták, hogy a melatonin szintjét 3 hetes kezelés után visszaállítja a normál értékhez közeli értékekre. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a normalizálás a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely és a cirkadián alvás-ébrenlét ciklus is részt vehet a jótékony hatását doxepin alvásra és álmatlanságra.,
CYP2D6 gátlásszerkesztés
a Doxepint in vivo a CYP2D6 inhibitoraként azonosították egy olyan humán betegekkel végzett vizsgálatban, akiket 75-250 mg/nap adaggal kezeltek depresszió miatt. Bár jelentősen megváltoztatta a sparteine és metabolitjai metabolikus arányát, a doxepin egyik beteget sem alakította át más metabolizáló fenotípussá (pl. kiterjedt vagy közepes vagy gyenge). Ennek ellenére a CYP2D6 doxepin általi gátlása klinikai jelentőséggel bírhat.,
Farmakokineticsedit
AbsorptionEdit
a Doxepin jól felszívódik a gyomor-bélrendszerből, de 55-87% – a metabolizálódik a májban, ami körülbelül 29% – os átlagos orális biohasznosulást eredményez. Egyszeri, nagyon alacsony, 6 mg-os dózis után a doxepin plazmaszintje 3 óra étkezés nélkül 0,854 ng/mL (3,06 nmol/L), étkezés közben pedig 0,951 ng/mL (3,40 nmol/L). A doxepin plazmakoncentrációja antidepresszáns dózisokkal sokkal nagyobb, 50-250 ng/mL (180-900 nmol/l) között mozog., A gyógyszer terület-görbe alatti szintje jelentősen megnő, ha étellel veszik.
DistributionEdit
a Doxepin széles körben elterjedt az egész szervezetben, és körülbelül 80%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, különösen az albuminhoz és az α1-savas glikoproteinhez.
MetabolismEdit
a doxepin nagymértékben metabolizálódik a májban oxidáció és n-demetiláció útján. Metabolizmusa nagyon sztereoszelektív., In vitro kutatások alapján a doxepin metabolizmusában részt vevő fő enzimek a citokróm P450 CYP2D6 és CYP2C19 enzimek, a CYP1A2, CYP2C9 és CYP3A4 szintén kisebb mértékben vesz részt. A doxepin fő aktív metabolitja, a nordoxepin főként a CYP2C19 (>50% – os hozzájárulás), míg a CYP1A2 és a CYP2C9 kisebb mértékben vesz részt, és a CYP2D6 és a CYP3A4 nem vesz részt benne. Mind a doxepint, mind a nordoxepint főként a CYP2D6 hidroxilálja, és mind a doxepint, mind a nordoxepint glükuronid konjugátumokká alakítják át., A doxepin eliminációs felezési ideje körülbelül 15-18 óra, míg a nordoxepiné körülbelül 28-31 óra. A kaukázusi egyének legfeljebb 10% – A jelentősen csökkenti a doxepin metabolizmusát, ami a gyógyszer plazmakoncentrációjának akár 8-szorosát is eredményezheti a normálishoz képest.
A Nordoxepin (E) és (Z) sztereoizomerek keveréke, hasonlóan a doxepinhez., Mivel a gyógyszerészeti doxepin körülbelül 85:15 arányban kerül forgalomba az (E)- és (Z)-sztereoizomerek és a doxepin plazmakoncentrációja nagyjából megegyezik a kezeléssel, a nordoxepin (E)- és (Z)-sztereoizomerjeinek plazmaszintje a doxepin citokróm P450 enzimekkel történő sztereoszelektív metabolizmusa miatt körülbelül 1:1.
EliminationEdit
a Doxepin elsősorban a vizelettel ürül, túlnyomórészt glükuronid konjugátumok formájában, a dózis kevesebb mint 3% – a változatlan formában ürül doxepin vagy nordoxepin formájában.,
Farmakogenetikaszerkesztés
mivel a doxepin főként a CYP2D6, CYP2C9 és CYP2C19 által metabolizálódik, az ezen enzimeket kódoló gének genetikai variációi befolyásolhatják anyagcseréjét, ami a gyógyszer koncentrációjának változásához vezethet a szervezetben. A doxepin fokozott koncentrációja növelheti a mellékhatások, köztük az antikolinerg és idegrendszeri mellékhatások kockázatát, míg a csökkent koncentrációk csökkenthetik a gyógyszer hatékonyságát.,
az egyének a citokróm P450 metabolizátorok különböző típusaiba sorolhatók, attól függően, hogy milyen genetikai variációkat hordoznak. Ezek a metabolizáló típusok közé tartoznak a gyenge, közepes, kiterjedt és ultrarapid metabolizátorok. A legtöbb ember kiterjedt metabolizálók, a doxepin “normális” metabolizmusa. A gyenge és közbenső metabolizátorok csökkentették a gyógyszer metabolizmusát a kiterjedt metabolizátorokhoz képest; az ilyen metabolizáló típusokban szenvedő betegek nagyobb valószínűséggel tapasztalhatnak mellékhatásokat., Az Ultrarapid metabolizátorok sokkal gyorsabban lebontják a doxepint, mint a kiterjedt metabolizátorok; az ilyen metabolizáló típusú betegeknek nagyobb esélyük lehet farmakológiai kudarcra.
egy vizsgálat a doxepin egyszeri, 75 mg-os orális adagjának metabolizmusát vizsgálta egészséges önkéntesekben, akiknek genetikai polimorfizmusa volt a CYP2D6, CYP2C9 és CYP2C19 enzimekben. A CYP2D6 kiterjedt, közepes és gyenge metabolizátoraiban az (E)-doxepin átlagos clearance-e 406, 247, illetve 127 L/óra volt (~3-szoros különbség a kiterjedt és a gyenge között)., Ezenkívül az (E)-doxepin biohasznosulása körülbelül 2-szer alacsonyabb volt a gyenge CYP2D6 metabolizátorokhoz képest, ami azt jelzi, hogy a CYP2D6 jelentős szerepet játszik az (E)-doxepin first-pass metabolizmusában. Az (E)-doxepin clearance-e a CYP2C9 lassú metabolizálókban szintén jelentősen csökkent 238 L/óra értéken. A CYP2C19 részt vett az (Z)-doxepin metabolizmusában, a clearance 191 L/óra volt a CYP2C19 kiterjedt metabolizátoraiban és 73 L/óra a gyenge metabolizátorokban (~2,5-szeres különbség)., Terület-alatt-a-görbe (0-48 óra) szint nordoxepin volt függ a genotípustól a CYP2D6 a medián értékek 1.28, 1.35, illetve 5.28 nM•L/óra a CYP2D6 kiterjedt, közbenső, illetve metabolizálók, illetve (~4-szeres különbség kiterjedt szegény). Együttesen alkalmazva a doxepin metabolizmusa erősen sztereoszelektívnek tűnik, és a CYP2D6 genotípus jelentős hatással van az (E)-doxepin farmakokinetikájára., Ezenkívül a CYP2D6 gyenge metabolizátorai, valamint az erős CYP2D6 inhibitorokat szedő betegek (amelyek potenciálisan egy CYP2D6 kiterjedt metabolizátort gyenge metabolizálóvá alakíthatnak) fokozott kockázatot jelenthetnek a doxepin káros hatásai miatt a gyógyszer lassabb clearance-e miatt.
egy másik vizsgálatban a doxepin és a nordoxepin metabolizmusát értékelték a CYP2D6 ultra-gyors, kiterjedt és gyenge metabolizátoraiban egyetlen 75 mg-os orális adag után. A doxepin és a nordoxepin teljes expozíciójának több mint 10-szeres variációját találták a különböző csoportok között., A kutatók azt javasolta, hogy annak érdekében, hogy egyenértékű expozíció alapján egy átlagos adag 100% – os, az adagolás, mit lehet beállítani, hogy a 250% – os ultra-gyors metabolizáló, 150% – kal kiterjedt metabolizáló, 50% – os köztes metabolizáló, 30% – os metabolizálók.