dexmedetomidin
dexmedetomidin( Precedex), a medetomidin dextro optikai izomerje, egy farmakológiailag szelektív α2 agonista, nyugtató, szorongásoldó és fájdalomcsillapító tulajdonságokkal, amelyeket széles körben vizsgáltak felnőtteknél különböző beállításokban1377–1383 de gyermekeknél csak korlátozott mértékben.600,1384-1389 a dexmedetomidin ugyanabba a nyugtató/szorongásoldó/fájdalomcsillapító osztályba tartozik, mint a klonidin, de különbözik a klonidintől, mivel az α2 iránti affinitása az α1 receptorokhoz képest nyolcszor nagyobb., Az érzéstelenítésben és az intenzív ellátásban ezt az anyagot jelenleg IV-es nyugtató szerként fejlesztik ki az eljárási szedációhoz, valamint érzéstelenítő kiegészítőként a műtét során. A dexmedetomidin nagyobb szelektivitásának kihasználása az α2 receptorok számára új és érdekes új gyógyszert kínál farmakológiai fegyverzetünk számára.
a dexmedetomidin α adrenoceptorokon keresztül számos szervrendszerre hat. Ezeket a szimpatikus adrenoceptorokat a receptor szelektivitásán alapuló α1 és α2 receptorok közé sorolják.,1390 az utóbbiak további három altípusra oszthatók: A2A, A2B és A2C adrenoceptorok ligandumkötés szerint. Az α2 agonisták, mint például a dexmedetomidin, mindhárom receptor altípust megkötik, bár a receptor altípus kötődése a dexmedetomidin dózisától függően változhat. Az α2 adrenoceptorok a G fehérjék aktiválásával váltják ki a válaszokat. A dexmedetomidinre adott effektor válasz közös útja a szimpatikus idegrendszer szimpatolízise vagy elnyomása., Az aktivált specifikus receptortól függően az α2 agonisták hipotenziót, bradycardiát, szedációt, fájdalomcsillapítást, remegés csillapítását és számos egyéb élettani reakciót okozhatnak.
az α2 adrenoceptorok mindenütt jelen vannak a szervezetben. A központi idegrendszerben elsősorban a locus ceruleusban, a gerincvelőben, valamint az autonóm idegekben helyezkednek el. Az α2 agonisták központi idegrendszeri megnyilvánulásai közé tartozik a szedáció és az anxiolízis, mindkettő a locus ceruleuson keresztül mediálódik. A szedációt a növekvő norepinefrin útvonalak α2-agonista gátlása is közvetítheti., Az analgéziát elsősorban a gerincvelőn keresztül közvetítik, bár bizonyíték van arra, hogy a supraspinalis és perifériás idegek is hozzájárulhatnak ehhez a hatáshoz. Az α2 adrenoceptorok kardiovaszkuláris megnyilvánulása magában foglalja a szívre és a perifériás érrendszerre gyakorolt hatásokat.1390 az α2 adrenoceptorok elsődleges hatása a szívre egy kronotróp hatás, amelyben a pulzusszám lelassul a cardioaccelerator idegek blokkolásával, valamint a vagális aktivitás fokozásával. Az α2-agonista hatás az autonóm ganglionokon belül csökkenti a szimpatikus kiáramlást, ami hipotenzióhoz és bradycardiához vezet., A perifériás érrendszerre gyakorolt hatások a dexmedetomidin dózisától függenek: az értágítás a szimpatolízis eredménye, amely alacsony dózisokban fordul elő, az érösszehúzódás pedig a simaizmok nagy dózisú közvetlen hatásának eredménye. A perifériás idegrendszerben az α2 adrenoceptorok mind a preszinaptikus, mind a posztszinaptikus csomópontokban találhatók.1390 az α2 agonisták preszinaptikus és posztszinaptikus hatásai csökkentik a norepinefrin felszabadulását és gátolják a szimpatikus aktivitást., Az α2 adrenoceptorok egyéb megnyilvánulásai közé tartozik a remegés gátlása, valamint a diurézis elősegítése, bár ezek a mechanizmusok továbbra is megfoghatatlanok.1390,1391
a dexmedetomidin alkalmazásának előnyös módja a IV. Gyermekeknél a dexmed-etomidin 10 perces IV infúziójának farmakokinetikája, 0,33, 0,66 vagy 1 µg/kg, 1389 gyors redistri-bution (α fázis) felezési ideje 9 perc, lassú (β fázis) eliminációs fázisa, felezési ideje 2 óra, hasonlóan a felnőttekhez.,1378,1381,1383,1391-1393 gyermekek esetében nincs dózisfüggő kinetika. A dexmedetomidin 93% – ban kötődik gyermekekhez, 1389, 1391 kötődik albuminhoz és α1-savas glikoproteinhez. A dexmedetomidin farmakokinetikáját parenterális (im), bukkális és orális adagolás után is vizsgálták.1394 a parenterális adagolás hasonló kinetikát eredményezett, mint az IV, a bukkális 82% biohasznosulást eredményezett, az orogasztrikus pedig csak 16% biohasznosulást eredményezett. A felnőttek adatai azt mutatják, hogy a veseelégtelenség korlátozott hatást gyakorol a dexmedetomidin kinetikájára.,1395 a dexmedetomidin nagymértékben metabolizálódik a májban, 40% – át a CYP450 2D6 izozim metabolizálja.1391 a metil-és glükuronid konjugátumok metabolizmusát követően a dexmedetomidin 95% – a a vesén keresztül ürül.1396 úgy tűnik, hogy nincs bizonyíték arra, hogy a dexmed-etomidin befolyásolja más gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek a CYP450 2D6 metabolizmus szubsztrátjai.1396
A dexmedetomidint koncentrált oldatban, 2 mL-es adagban állítják elő., Miután normál sóoldattal, laktált Ringer-oldattal vagy D5W-val megfelelő koncentrációra hígítottuk, a dexmedetomidint fecskendőszivattyúval lehet szállítani. Jelenlegi adagolási ajánlások dexmedetomidin kezdődik egy telítő dózis, majd egy infúzió,1386,1387,1389 bár néhány ugrás a telítő dózis általános érzéstelenítés során funkciója csak a folyamatos infúzió. Az ajánlott telítő adag 1 µg/ttkg dexmedetomidin 10 perc alatt infundálva, bár 0, 5 és 2, 5 µg/ttkg közötti telítő dózisokat jelentettek.,600,1386 – 1388,1397 a telítő adag 10 perc alatt történő infúziójának célja (szemben a gyors IV bolusszal) a magas vérnyomás súlyosságának enyhítése, amely bolus adagolás esetén előfordulhat. A telítő adag befejezése után a dexmedetomidint 0,5-1 µg/kg/óra sebességgel kell beadni.,600,1386–1388,1397 (Megjegyzés: dexmedetomidin infúziós mikrogramm / kg / óra, nem mikrogramm / kg / perc)1203-1206,1214 az Egyesült Államokban, a dexmedetomidin csak a jóváhagyott infúzióhoz akár 24 óra, bár az adatok létezik, amely tanúsítja, hogy hemodinamikai stabilitás után is infúziók nagyobb időtartama.1398
a dexmedetomidin farmakodinámiás hatásait felnőtteknél alaposan tanulmányozták, míg gyermekeknél a kezdeti publikációk anekdotikusak voltak esettanulmányok formájában.,1384-1387 a közelmúltban randomizált, kontrollos vizsgálatokban a gyermekeken végzett vizsgálatok leírták a farmakokinetikát, valamint számos Farmakodinámiás hatást.600,1388,1389 az MRI során a szedáció során alkalmazott propofollal összehasonlítva a dexmedetomidin megfelelő szedációt biztosít a vizsgálat során, de lassabb helyreállítási profillal rendelkezik.1398,1399 a dexmedetomidin egyik fő előnye más nyugtatókkal szemben a légzőszervi hatása, amely felnőtteknél és gyermekeknél minimális.,1379,1382-1384,1386,1389,1400 bár a dexmed-etomidin tompítja a CO2 válaszgörbét,1401 nem vezet extrém hipoxiához vagy hiperkapniához. A gyermekek dexmedetomidin-szedációja során a légzésszám, a CO2-feszültség és az oxigén telítettség általában fennmarad.600 1388 1389
ezzel szemben a dexmedetomidin kardiovaszkuláris hatásai némi aggodalomra adnak okot. A dexmedetomidin dózisfüggő módon csökkenti a pulzusszámot gyermekeknél.1382,1383,1387,1389 ezt a hatást a központilag közvetített szimpatikus elvonásnak tulajdonítják, ami szabályozatlan kolinerg aktivitást eredményez., Bradycardiáról számoltak be olyan csecsemőknél, akiket dexmed-etomidinnel kezeltek, és a leglassabb szívverésről számoltak be olyan csecsemőknél, akik szintén digoxint kaptak.1402 a dexmedetomidin adagjának csökkentése visszaállítja a pulzusszámot a normál értékekre. Antikolinerg szerek vagy más gyógyszerek alkalmazása a pulzusszám növelésére a dexmedetomidin által kiváltott bradycardia során általában nem volt szükség. A dexmed-etomidin alkalmazása során nem jelentettek bradycardián és sinus arrhythmián kívüli arrhythmiákat gyermekeknél.,
a dexmedetomidin felnőtteknél nagy dózisban átmenetileg növeli a szisztolés vérnyomást, majd az adag csökkenésével csökkenti a szisztolés vérnyomást; mindkét válasz dózisfüggő módon fordul elő.1377,1380,1382,1383 A gyermekek átmeneti vérnyomás-emelkedés nem jelentettek, bár dózis-függő csökkenti a szisztolés vérnyomást már széles körben számoltak be.1389 a dexmedetomidin adagjának csökkentése és a kiegyensúlyozott sóoldat bolusának beadása visszaállítja a vérnyomást a normál értékre gyermekeknél; vazopresszorok szükségességéről nem számoltak be.,
a dexmedetomidin Mac-megtakarító hatásának számszerűsítése nehéznek bizonyult. Három vizsgálatban becsülték meg az izoflurán vagy szevoflurán MAC-jét felnőtteknél két adag dexmedetomidin, magas (0,6-0,7 ng/mL) és alacsony (0,36-0,3 ng/mL) adag mellett.1383,1403,1404 a nagy dózisú dexmedetomidin Mac-megtakarító hatása 17%-ról 50% – ra, az alacsony dózisú dexmedetomidiné pedig 0% – ról 35% – ra változott. Ennek megfelelően nehéz megjósolni a dexmedetomidin sevofluránra és izofluránra gyakorolt pontos Mac-redukáló hatását felnőtteknél. Hasonló adatok a gyermekeknél nem álltak rendelkezésre.,
a dexmedetomidin érdekes minőségű szedációt biztosít, amely enyhe stimulációval lehetővé teszi az izgalmat.1389 a légzésdepresszió hiánya megkülönbözteti ezt a nyugtatót az opioidoktól, a benzodiazepinektől és más nyugtatóktól. A szedációt gyermekeknél számos különböző célra tanulmányozták, beleértve a radiológiai eljárásokat, például az MRI-t.600,1386-1388
a dexmedetomidin szerény mértékű fájdalomcsillapítást biztosít, csökkentve az opioidok és más fájdalomcsillapítók iránti igényt, de nem teljesen. Számos tanulmány kimutatta, hogy a műtét során megkíméli az opioid követelményeket.,1381,1391,1405
a dexmedetomidin központi idegrendszeri hatásait állatokon és részben embereken vizsgálták.1406 az adatok arra utalnak, hogy a dexmedetomidin csökkenti az agyi véráramlást azáltal, hogy közvetlenül érösszehúzódik az agyi erek simaizomzatában, közvetve pedig az erekre gyakorolt idegi úthatáson keresztül. Emberben a dexmedetomidin 30% – kal csökkenti az agyi véráramlást a pozitron emissziós tomográfia, valamint a középső agyi artéria Doppler mérései alapján., Érdekes módon az agyi erek Doppler mérésével felnőtt önkéntesekben mind az agyi véráramlás CO2-válaszát, mind autoregulációját megőrizték. Amikor a dexmedetomidint inhalációs érzéstelenítő bevezetése előtt infundálták, az inhalációs érzéstelenítő által kiváltott dexmedetomidin csillapította az agyi értágítást.
a dexmedetomidin és az kiváltott potenciál kölcsönhatását eddig csak korlátozott mértékben vizsgálták. A dexmedetomidin csökkenti az érzékszervi kiváltott potenciált, de nagyrészt a potenciálok megfelelőek az értékeléshez.,1407 Hasonlóképpen, a motoros kiváltott potenciál dózisfüggő módon csökken a dexmedetomidin infúzió során, de ennek ellenére mérhető.1408 további vizsgálatokra van szükség a dexmedetomidin gyermekek által kiváltott potenciálokra gyakorolt hatásainak teljes tisztázásához.
A szevoflurán és a dezflurán altatás után a delírium érdekes szekvelának bizonyult gyermekeknél.1409 számos gyógyszerről kimutatták, hogy csökkenti a delírium előfordulását anesztézia után, beleértve a dexmedetomidint is.,1410 a dexmedetomidin csökkenti az agitáció előfordulását a sevofluran érzéstelenítés után: a dexmedetomidin (0,2 µg/kg/óra) infúziója után a helyreállítás nem hosszabbodott meg1411, míg Egyetlen 0,5 µg/kg adag után 5 perccel a műtét befejezése előtt a megjelenés meghosszabbodott.1412 további vizsgálatokra van szükség az indikáció költség-haszon arányának értékeléséhez.
a dexmedetomidin és a neuromuszkuláris blokád közötti kölcsönhatást propofollal és alfentanillal végzett kiegyensúlyozott érzéstelenítés során vizsgálták.,1413 felnőtteknél a dexmedetomidin 7% – kal csökkentette a rángatózási választ (T1) A rokuronium után, bár ezt nem tekintették klinikailag jelentősnek. A jelenlegi bizonyítékok nem támasztják alá a dexmedetomidin és a neuromuszkuláris blokád közötti klinikailag jelentős kölcsönhatást.