klinikai farmakológia
hatásmechanizmus
az ibandronát csontszövetre gyakorolt hatása a hidroxiapatit iránti affinitásán alapul, amely a csont ásványi mátrixának része. Az ibandronát gátolja az osteoclast aktivitást, és csökkenti a csontreszorpciót és a csontforgalmat. A posztmenopauzás nőknél csökkenti a csontforgalom emelkedett arányát, ami átlagosan nettó nyereséghez vezet a csonttömegben.,
farmakodinamika
az osteoporosisra a csonttömeg csökkenése és a törés kockázatának növekedése jellemző, leggyakrabban a gerinc, a csípő és a csukló esetében. A diagnózis megerősíthető az alacsony csonttömeg megállapításával, a röntgensugár törésének bizonyítékával, az osteoporosis törésének történetével, vagy a magasságvesztéssel vagy a csigolyatörésre utaló kyphosissal. Míg a csontritkulás mind a férfiaknál, mind a nőknél fordul elő, a menopauza utáni nők körében a leggyakoribb. Egészséges emberekben a csontképződés és a reszorpció szorosan összefügg; a régi csontot reszorbeálják és újonnan kialakult csont váltja fel., A posztmenopauzális osteoporosisban a csontreszorpció meghaladja a csontképződést, ami csontvesztéshez és a törés fokozott kockázatához vezet. A menopauza után a gerinc-és csípőtörések kockázata nő; az 50 éves nők körülbelül 40%-a csontritkulással összefüggő törést tapasztal a fennmaradó élettartama alatt.,
BONIVA előállított biokémiai változásokat jelzi, hogy a dózis-függő gátolja a csontreszorpciót, beleértve csökken a biokémiai markerek a csontok kollagén lebomlását (például dezoxi, kereszt hivatkozott C-telopeptide Típusú kollagén) a napi adag tartomány 0, 25 mg, 5 mg, illetve egyszer-havi adag 100 mg, 150 mg, posztmenopauzában lévő nők.
kezelés 2.,A napi 5 mg BONIVA a csontforgalom biokémiai markereinek, köztük az I. típusú kollagén (uCTX) vizelet C-terminális telopeptidjének és a szérum osteocalcinnek a premenopauzás nők szintjéhez hasonló mértékű csökkenését eredményezte. A csontképződés markereinek változásait a reszorpciós markerek változásainál később figyelték meg, ahogy az várható volt, a csontreszorpció és-képződés összekapcsolt jellege miatt. A napi 2,5 mg-os BONIVA-kezelés a kezelés megkezdését követő 1 hónapon belül csökkentette az uCTX szintjét és 3 hónapon belül csökkentette az osteocalcin szintjét., A csontforgalom markerei a kezelés 6 hónapja alatt megközelítőleg 64% – kal a kiindulási érték alatt értek el mélypontot, és a kezelés folytatásával legfeljebb 3 évig stabilak maradtak. A kezelés abbahagyását követően a posztmenopauzális osteoporosishoz társuló emelkedett csontreszorpció visszatér a kezelés előtti kiindulási arányhoz.
egy 1 éves vizsgálatban, amelyben a napi egyszeri orális adagolási rendet hasonlították össze, a szérum CTX értékek kiindulási értékhez viszonyított medián csökkenése -76% volt a 150 mg-os egyszeri adaggal kezelt betegeknél, és -67% volt a 2, 5 mg-os napi adaggal kezelt betegeknél., Egy 1 éves, havonta egyszer 150 mg BONIVA-t placebóval összehasonlító prevenciós vizsgálatban az sCTX placebo-hatáson felüli átlagos csökkenése -49,8% volt.
farmakokinetika
felszívódás
az orális ibandronát felszívódása a felső gyomor-bél traktusban történik. A plazmakoncentráció dózis-lineáris módon, 50 mg-os szájon át történő bevételig emelkedik, és nemlineárisan emelkedik e dózis felett.
orális adagolás után az ibandronát maximális plazmakoncentrációjáig eltelt idő 0, 5-2 óra (medián 1 óra) között mozgott éheztetett, egészséges posztmenopauzás nőknél., A 2, 5 mg ibandronát átlagos orális biohasznosulása körülbelül 0, 6% volt az intravénás adagoláshoz képest. Az abszorpció mértékét az élelmiszerek vagy italok (a sima víz kivételével) károsítják. Az ibandronát orális biohasznosulása körülbelül 90% – kal csökken, ha a BONIVA-t standard reggelivel együtt adják, összehasonlítva az éhgyomorra szedett betegeknél megfigyelt biohasznosulással. Az ibandronát legalább 60 perccel étkezés előtt történő bevétele esetén a biohasznosulás nem csökken jelentősen., Mind a biohasznosulás, mind a csont ásványi sűrűségére gyakorolt hatás (BMD) csökken, ha az ibandronát adagját követő 60 percnél kevesebb ételt vagy italt fogyasztanak.
Eloszlás
felszívódás után az ibandronát vagy gyorsan kötődik a csonthoz, vagy kiválasztódik a vizelettel. Emberben a látszólagos terminális megoszlási térfogat legalább 90 L, és a keringésből a csonton keresztül eltávolított dózis mennyisége a keringő dózis 40-50% – a. In vitro a humán szérumban a fehérjekötődés 99,5 – 90% volt.,Egy vizsgálatban 2-10 ng/mL ibandronát koncentrációtartományban 9%, egy másik vizsgálatban pedig körülbelül 85,7%, 0,5-10 ng/mL koncentrációtartományban.
metabolizmus
az ibandronát nem metabolizálódik a májban, és nem gátolja a máj citokróm P450 rendszerét. Az ibandronát a vesén keresztül ürül. Patkánykísérlet alapján úgy tűnik, hogy az ibandronát szekréciós útja nem tartalmaz ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más gyógyszerek kiválasztásában vesznek részt. Nincs bizonyíték arra, hogy az ibandronát emberben metabolizálódna.,
elimináció
az ibandronát azon része, amelyet csontelnyelés útján nem távolítanak el a keringésből, változatlan formában ürül a vese által (az abszorbeált dózis körülbelül 50-60% – a). A fel nem szívódott ibandronát változatlan formában ürül ki a székletben.
az ibandronát plazma eliminációja többfázisú. Vese clearance-e és csontokba való eloszlása a plazmakoncentráció gyors és korai csökkenését eredményezi, intravénás vagy orális beadást követő 3 vagy 8 órán belül elérve a Cmax 10% – át., Ezt követi egy lassabb clearance fázis, mint ibandronate újraelosztja vissza a vérbe a csontból. Az ibandronát esetében megfigyelt látszólagos terminális felezési idő általában a vizsgált dózistól és a vizsgálati érzékenységtől függ. A 150 mg ibandronát tabletta szájon át történő alkalmazásakor észlelt látszólagos terminális felezési ideje egészséges posztmenopauzás nők esetében 37-157 óra.
az ibandronát teljes clearance-e alacsony, az átlagértékek 84-160 mL/perc tartományban vannak., A renális clearance (egészséges posztmenopauzás nőknél körülbelül 60 mL / perc) a teljes clearance 50-60% – át teszi ki, és a kreatinin-clearance-szel függ össze. A látszólagos teljes és vese clearance közötti különbség valószínűleg a gyógyszer csontfelvételét tükrözi.
specifikus populációk
gyermekgyógyászat
az ibandronát farmakokinetikáját 18 évesnél fiatalabb betegeknél nem vizsgálták.,
időskorúak mivel az ibandronát nem metabolizálódik, az ibandronát eliminációjának egyetlen különbsége a geriátriai betegek és a fiatalabb betegek esetében várhatóan a vesefunkció progresszív, életkorral összefüggő változásaival függ össze.
nem
az ibandronát biohasznosulása és farmakokinetikája mind férfiakban, mind nőkben hasonló.
rassz
a rassz miatti Farmakokinetikai különbségeket nem vizsgálták.,
vesekárosodás
az ibandronát renális clearance-e különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél lineárisan összefügg a kreatinin-clearance-szel (CLcr).
egyszeri 0, 5 mg ibandronát intravénás alkalmazást követően a 40-70 mL/perc CLcr-ben szenvedő betegeknél 55% – kal magasabb expozíció (AUC∞) volt, mint a 90 mL/perc-nél nagyobb CLcr-ben szenvedő betegeknél megfigyelt expozíció. Betegek-Szel kevesebb, mint 30 mL/perc volt több, mint egy két-szeres expozíció képest az expozíció az egészséges alanyok (lásd ADAGOLÁS, alkalmazás).,
májkárosodás
májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek vizsgálatokat az ibandronát farmakokinetikájának értékelésére, mivel az ibandronát nem metabolizálódik a humán májban.
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok
kalciumot és más többértékű kationokat (például alumíniumot, magnéziumot, vasat) tartalmazó termékek, beleértve a tejet, az ételt és az antacidokat, valószínűleg zavarják az ibandronát felszívódását, ami összhangban áll az állatkísérletekben talált eredményekkel.,
H2-blokkolók
egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálat kimutatta, hogy 75 mg ranitidin (25 mg intravénásan 90 és 15 perccel az ibandronát beadása előtt és 30 perccel) körülbelül 20% – kal növelte a 10 mg ibandronát orális biohasznosulását. Ez a növekedés mértéke nem tekinthető klinikailag relevánsnak.
állatgyógyászati
állatkísérletek kimutatták, hogy az ibandronát az osteoclast által mediált csontreszorpció gátlója., A Schenk-vizsgálatban növekvő patkányokban az ibandronát gátolta a csontreszorpciót és növelte a csonttérfogatot a tibialis metafizusok szövettani vizsgálata alapján. Nem volt bizonyíték a csökkent mineralizációra a legmagasabb 5 mg/kg/nap dózisban (szubkután), ami 1000-szerese a legalacsonyabb, 0,005 mg/kg/nap antiresorptív dózisnak ebben a modellben, és 5000-szerese az optimális, 0,001 mg/kg/nap antiresorptív dózisnak az idős ovariektomizált patkányokban. Ez azt jelzi, hogy a terápiás dózisban adott BONIVA valószínűleg nem indukál osteomalacia-t.,
az ibandronát ovariektomizált patkányoknak vagy majmoknak történő hosszú távú, napi vagy egyszeri, időszakos alkalmazása a csontforgalom szuppressziójával és a csonttömeg növekedésével járt együtt. Mind a patkány, majom, gerinc BMD, trabecularis sűrűsége, valamint a biomechanikai ereje nagyobb adag-dependently dózisban akár 15-ször, az ajánlott emberi napi orális adag 2,5 mg-ot, vagy halmozott havi adag legfeljebb 8 alkalommal (patkány) vagy 6-szor (majom) az ajánlott emberi egyszer-havi orális dózis 150 mg, a testfelület alapján (mg/m2), vagy a görbe alatti terület (AUC) összehasonlítás., Majmokban az ibandronát megőrizte a pozitív korrelációt a csonttömeg és az ulna és a combnyak szilárdsága között. Az ibandronát jelenlétében képződött új csontnak normális szövettani szerkezete volt, és nem mutatott mineralizációs hibákat.,
Klinikai Vizsgálatok
Postmenopausalis Osteoporosis
Napi Adagolás
A hatékonyság érdekében BONIVA voltak, bizonyítja egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált, multinacionális tanulmány (Kezelés Tanulmány) a 2946 éves nők 55, 80 évvel, akik átlagosan 21 év postmenopause, aki ágyéki gerinc BMD 2 5 SD alatt megérteni azt, hogy (T-score) legalább egy csigolya , aki 1 4 elterjedt vertebralis törések. A BONIVA-t napi 2,5 mg-os és időszakosan 20 mg-os orális adagok mellett értékelték., A fő eredmény az volt, az esemény az új radiográfiai diagnosztizált csigolyatörések után 3 éves kezelés. Az incidens csigolyatörés diagnózisa mind a radiológus kvalitatív diagnózisán, mind a kvantitatív morfometrikus kritériumon alapult. A morfometriai kritérium 2 esemény kettős előfordulását igényelte: a gerinctest relatív magasságának vagy relatív magasságának legalább 20% – os csökkenését, valamint legalább 4 mm-es abszolút magasságcsökkenést. Minden nő 400 nemzetközi egység D-vitamint és 500 mg kalciumpótlást kapott naponta.,
a törések incidenciájára gyakorolt hatás
a napi 2, 5 mg BONIVA szignifikánsan csökkentette az új csigolyák (elsődleges hatékonysági mutató), valamint az új és súlyosbodó csigolyatörések incidenciáját. A 3 éves vizsgálat során a csigolyatörés kockázata 9,6% volt a placebóval kezelt nőknél és 4,7% a 2,5 mg BONIVA-val kezelt nőknél (p<0,001) (lásd 3.táblázat).,
3. Táblázat Hatása BONIVA az Előfordulási csigolyatörés a 3 Éves Osteoporosis Tanulmány*
a csontsűrűség (BMD)
BONIVA jelentősen nőtt BMD értéke az ágyéki gerinc, a csípő relatív kezelés placebo. A 3 éves osteoporosis tanulmány, BONIVA 2,5 mg naponta termelt a lumbális gerinc BMD, hogy a progresszív 3 éves kezelés statisztikailag szignifikáns volt, a placebóhoz viszonyítva 6 hónap, de minden későbbi időpontban. Ágyéki gerinc BMD nőtt 6,4% után 3 év kezelés 2.,Napi 5 mg BONIVA, szemben a placebo-csoportban mért 1,4% – kal. A 4. táblázat a lumbális gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter BMD-jének szignifikáns emelkedését mutatja a placebóhoz képest.
4. Táblázat azt Jelenti, Százalékos Változás a BMD a Kiindulási értékhez képest a Végpont Kezelt Betegeknél Napi 2.5 mg BONIVA vagy Placebo-a 3 Éves Osteoporosis Tanulmány*
Csont Szövettani
A hatását BONIVA 2,5 mg naponta csont szövettani értékelték a csípőcsont biopszia 16-tól a nők után a 22 hónapos kezelés 20 nők után 34 hónapos kezelés.,
a csontbiopsziák szövettani elemzése normális minőségű csontot mutatott, és nem mutatott osteomalacia vagy mineralizációs hibát.
havonta egyszeri adagolás
a BONIVA hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős-vak, multinacionális, noninferiority vizsgálatban igazolták 1602, 54-81 éves nő esetében, akik átlagosan 18 éves posztmenopauzában voltak, és L2-L4 lumbalis gerinc BMD t-pontszáma a kiindulási érték -2, 5 SD alatt volt., A fő eredménymérés az volt, hogy a lumbális gerinc BMD-ben a kiindulási értékhez viszonyított százalékos változást 1 éves egyszeri ibandronáttal (100 mg, 150 mg) végzett kezelés után a napi ibandronáttal (2, 5 mg) hasonlították össze. Minden beteg 400 nemzetközi egység D-vitamint és 500 mg kalciumpótlást kapott naponta.
postmenopausalis Osteoporosis megelőzése
napi adagolás
a BONIVA 2 biztonságossága és hatásossága.,A posztmenopauzális osteoporosis megelőzésére naponta 5 mg-ot mutattak ki egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 2 éves vizsgálatban (prevenciós vizsgálat), amelyben 653, csontritkulás nélküli posztmenopauzás nő vett részt. A nők 41-82 évesek voltak, átlagosan 8,5 évvel voltak posztmenopauzában, és az ágyéki gerinc BMD t-pontszáma nagyobb volt, mint -2,5. A nőket a menopauza óta eltelt idő (1-3 év, több mint 3 év) és a kiindulási ágyéki gerinc BMD (T-pontszám: nagyobb, mint -1, -1-2,5) szerint rétegezték. A vizsgálat a napi BONIVA-t három dózisszinttel (0, 5 mg,1, 0 mg, 2) hasonlította össze.,5 mg) placebóval. Minden nő napi 500 mg kiegészítő kalciumot kapott.
az elsődleges hatékonysági mutató az ágyéki gerinc BMD-jének változása volt 2 éves kezelés után. A napi BONIVA2, 5 mg a lumbális gerinc BMD átlagos 3, 1% – os növekedését eredményezte a placebóhoz képest a 2 éves kezelést követően. A BMD emelkedését 6 hónap, majd minden későbbi időpontban észlelték. Függetlenül attól, hogy a menopauza óta eltelt idő vagy a már meglévő csontvesztés mértéke, a BONIVA-kezelés mind a négy kiindulási rétegben magasabb BMD-választ eredményezett az ágyéki gerincen, mint a placebo .,
a placebóhoz képest a napi 2, 5 mg BONIVA-kezelés a teljes csípő BMD-jét 1, 8% – kal, a combnyakot 2, 0% – kal, a trochantert pedig 2, 1% – kal növelte.
havonta egyszeri adagolás
a postmenopausalis osteoporosis megelőzésére havonta egyszer adott 150 mg BONIVA biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 1 éves vizsgálatban (havi prevenciós vizsgálat) igazolták 160, a kezelés kezdetén alacsony csonttömegű posztmenopauzás nő részvételével (t-pontszám -1 -2, 5). A 46-60 éves nők átlagosan 5,4 évvel voltak posztmenopauzában., Minden nő 400 nemzetközi egység D-vitamint és 500 mg kalciumpótlást kapott naponta.
az elsődleges hatékonysági mutató az ágyéki gerinc BMD relatív változása volt 1 éves kezelés után. BONIVA egyszer 150 mg-havi eredményezte, hogy egy átlagos növekedése ágyéki gerinc BMD a 4.12% (95% – os konfidencia-intervallum 2.96 – 5.28) a placebóhoz képest követő 1 éves kezelés (p<0.0001) alapján 3.73% – os, illetve -0.39% – os átlagos BMD változás a kiinduláshoz képest a 150 mg-os havi BONIVA, mind a placebo csoportban, ill., Más csontvázak BMD-je szintén emelkedett a kiindulási értékekhez képest.