Grenzen in den Neurowissenschaften

Implantierbare Geräte im Gehirn können die funktionelle Konnektivität in neuronalen Schaltkreisen wiederherstellen, die bei schweren Depressionen, Zwangsstörungen und anderen psychiatrischen Störungen gestört sind. Das am häufigsten verwendete Gerät dieses Typs ist die Tiefenhirnstimulation (DBS) (Benabid, 2007; Lozano und Lipsman, 2013) Andere neuronale Implantate können bestimmte neuronale Funktionen wiederherstellen oder verbessern, die durch traumatische Hirnverletzungen, Infektionen oder andere Beleidigungen des Gehirns verloren gehen oder beeinträchtigt werden., Ein Beispiel ist eine Hippocampus-Prothese (Berger et al., 2011; Hampson et al., 2013). Dies ist ein komplexes Array von Elektroden, die in einen Bereich implantiert werden, der Verbindungen zwischen dem Hippocampus und dem entorhinalen Kortex beinhaltet. Obwohl es sich noch im experimentellen Stadium befindet, könnte eine Hippocampus-Prothese die Fähigkeit wiederherstellen, neue Erinnerungen für Menschen mit Schäden in dieser Hirnregion zu kodieren.

Anstatt die Bildung neuer Erinnerungen zu ermöglichen, könnte ein im Gehirn implantiertes Gerät codierte, konsolidierte und neu konsolidierte Erinnerungen löschen?, DBS kann dysfunktionale Schaltkreise modulieren, die sensomotorische, kognitive und emotionale Verarbeitung vermitteln. Theoretisch könnte diese oder eine ähnliche stimulierende Technik ein pathologisches Angstgedächtnis selektiv löschen, indem Neuronen und exzitatorische Synapsen, die die Gedächtnisspur bilden, inaktiviert werden. Dies könnte die Rekonsolidierung des Gedächtnisses stören, das als Information im Gehirn gespeichert ist. Das Löschen von Angstgedächtnissen, die als Quelle von Angstzuständen, Panik, Phobien und posttraumatischen Belastungsstörungen (PTBS) identifiziert wurden, könnte eine wirksame Therapie sein, wenn sie nicht auf andere Behandlungen ansprechen (Pitman, 2015).,

Neurowissenschaftler können PET oder fMRT verwenden, um Veränderungen der neuronalen Aktivität und der synaptischen Konnektivität nach Manipulation neuronaler Schaltkreise zu messen, die mit verschiedenen Gedächtnissystemen verbunden sind. Neuroimaging könnte das Löschen einer Speicherspur basierend auf diesen Änderungen bestätigen. Hypothetisch könnte die elektrische Stimulation durch ein implantierbares Gerät wie DBS die Aktivität in Neuronen reduzieren, die die emotional geladene Gedächtnisspur bilden, die konditionierten Reaktionen auf aversive Reize zugrunde liegt, und es einem Subjekt ermöglichen, pathologisches Verhalten zu verlernen., In den psychiatrischen Störungen, die ich erwähnt habe, bleibt die emotionale Darstellung oder Spur einer Erinnerung an ein störendes oder traumatisierendes Ereignis über jede kurzfristige adaptive Funktion hinaus im Gehirn eingebettet. Dies stört das Gedächtnisnetzwerk, das Angst reguliert, und führt zu pathologischem Denken und Verhalten (Parsons und Ressler, 2013). Angst, Panik, Phobie und PTBS sind Störungen des Gedächtnisinhalts, die mit der emotionalen Repräsentation des Gedächtnisses verbunden sind. Diese unterscheiden sich von verschiedenen Formen der Amnesie, die eine Störung der Gedächtniskapazität ist (Kopelman, 2002)., Das Problem ist nicht die Unfähigkeit, Erinnerungen zu bilden, sondern die Unfähigkeit, sie zu löschen.

Die Ursache dieser Störungen ist Hyperaktivität in der basolateralen Amygdala des Angstgedächtnisnetzwerks. Dies tritt auf, wenn sich ein negatives emotionales Gedächtnis einer ängstlichen Erfahrung oder einer Reihe solcher Erfahrungen im Gehirn durch die Prozesse der Konsolidierung und Rekonsolidierung bildet und verfestigt., Eine Theorie der Angst Gedächtniskonsolidierung nach einer traumatischen Erfahrung ist, dass das Gedächtnis in die Amygdala von der Freisetzung von Noradrenalin als Reaktion auf die Stressreaktion des Subjekts auf die Erfahrung einbettet. Das Gedächtnis wird durch das Verhalten, in dem das Subjekt lernt, einen aversiven Reiz mit einem konditionierten Reiz zu verbinden, fester in diese Gehirnregion eingebettet. Erinnerungen müssen ständig aktualisiert werden, um im Gehirn gespeichert zu bleiben. Das Aktualisieren von Erinnerungen besteht darin, sie nach dem Abrufen erneut zu überprüfen., Dieser Prozess dient einem adaptiven Zweck, indem er es dem Subjekt ermöglicht, Informationen im Gehirn für aktuelle und zukünftige Umstände relevant zu machen (Nader et al., 2000; Nader und Einarsson, 2010). Ein Ziel der Gedächtnisforschung ist es, die Rekonsolidierung während oder unmittelbar nach dem Abruf zu stören, um eine traumatische Gedächtnisspur zu schwächen oder zu löschen. Erinnerungen sind zu diesem Zeitpunkt labil und anfällig für Veränderungen. Der Psychiater Roger Pitman erklärt, wie dieser Prozess ablaufen würde: „Um eine Rekonsolidationsblockade oder Aktualisierung zu erreichen, sind zwei Schritte erforderlich, um erfolgreich zu sein., Erstens muss der problematische Speicher destabilisiert werden. Zweitens muss seine erneute Stabilisierung (Rekonsolidierung) verhindert oder geändert (aktualisiert) werden“ (Pitman, 2011, p. 2, 2015). Pharmakologische Intervention ist eine Möglichkeit, die Rekonsolidierung zu stören. In mehreren Studien dämpfte der beta-adrenerge Rezeptorantagonist Propranolol den emotional aufgeladenen Gehalt eines traumatischen Gedächtnisses bei einer Reihe von Probanden (Pitman et al., 2002; Kindt et al., 2009; Soeter und Kindt, 2015)., Wenn das Medikament jedoch die emotionale Repräsentation des Gedächtnisses schwächt, aber nicht löscht, könnten bestimmte Reize seinen emotional aufgeladenen Inhalt reaktivieren. Dies könnte die Psychopathologie wieder einführen.

Eine andere und potenziell effektivere Möglichkeit, die Rekonsolidierung zu blockieren, wäre die Beseitigung der emotionalen Repräsentation des Gedächtnisses. Im Prinzip könnten bestimmte Medikamente die Rekonsolidierung des Gedächtnisses blockieren, indem sie die Proteinsynthese in der basolateralen Amygdala blockieren, in der sich die Gedächtnisspur befand., Während des Abrufs kann die Infusion eines Proteinsynthesehemmers wie Anisomycin in dieser Hirnregion die Rekonsolidierung stören und die Gedächtnisspur effektiv löschen (Schacter und Loftus, 2013). Dieses oder ein ähnlich wirkendes Medikament würde auch die Langzeitpotentiation (LTP) und den Transkriptionsfaktor Cyclic-Response Element-Binding Protein (CREB) stören, die die Proteinsynthese bei der Bildung und Speicherung von Erinnerungen regulieren., Wenn sie wirksam wären, würden diese Prozesse die Möglichkeit ausschließen, eine erhöhte emotionale Reaktion auf Reize im Zusammenhang mit der Gedächtnisspur zu wiederholen, da im Gehirn keine Spur mehr vorhanden wäre (Agren et al., 2012).

Eine große Herausforderung für die pharmakologische Löschung des Gedächtnisses ist die Selektivität dieser Intervention. Viele Erinnerungen an ängstliche Erfahrungen sind anpassungsfähig und überlebenswichtig, weil sie es uns ermöglichen, bedrohliche Situationen zu erkennen und angemessen darauf zu reagieren. Nicht alle Angsterinnerungen sind pathologisch oder fehlanpassend., Aufgrund der verteilten und nicht diskriminierenden Wirkungen von Psychopharmaka könnte ein Medikament, das die Spur löschen soll, unbeabsichtigte Nebenwirkungen haben und die normalen Funktionen des Angstgedächtnissystems beeinträchtigen. Ein im Gehirn infundiertes Medikament könnte sowohl gezielte als auch nicht zielgerichtete Kerne im limbischen System verändern und die normale emotionale Verarbeitung verändern. Dies könnte eine neue Psychopathologie einführen.

Die fokussiertere Wirkung der elektrischen Stimulation der Neuronen und Synapsen im Tiefenhirn innerhalb der Gedächtnisspur könnte in der Lage sein, das Problem der Selektivität zu überwinden., Eine direkte Stimulation dieser Spurenbestandteile bei der kritischen Frequenz könnte die Auswirkungen der LTP -, CREB-und Proteinsynthese auf die Persistenz des Gedächtnisses neutralisieren. Es könnte alle Hindernisse für die Destabilisierung und Entfernung des Gedächtnisses als gespeicherte Informationen im Gehirn beseitigen. Darüber hinaus könnte die elektrische Stimulation durch eine präzise Ausrichtung der Neuronen innerhalb der Spur das Risiko einer Ausweitung der Auswirkungen auf adaptive Angstgedächtnisse und positive emotionale Erinnerungen verringern., In Kombination mit seiner neuromodulierenden Wirkung würde die Fähigkeit von DBS, Schaltkreise und Knoten innerhalb dieser Schaltkreise zu untersuchen, es den Forschern ermöglichen, ihre Auswirkungen auf die kritischen Neuronen und Synapsen zu überwachen (Lozano und Lipsman, 2013). Dies könnte nachteilige Nebenwirkungen auf Neuronen und Synapsen verhindern, die nicht mit dem problematischen Gedächtnis zusammenhängen. Die elektrische Stimulation des Tiefenhirns mit niedrigerer Frequenz kann nur begrenzt sein, wenn der emotionale Inhalt der Gedächtnisspur gedämpft wird. Das Ergebnis der Stimulation wäre ähnlich dem von Propranolol, weil es diesen Inhalt nicht beseitigen würde., Eine hochfrequente Stimulation könnte selektiv Neuronen und Synapsen in der basolateralen Amygdala inaktivieren, die als Loki der pathologischen Angst-Gedächtnisspur identifiziert wurden, die Rekonsolidierung des Gedächtnisses stören und löschen. Im Gegensatz zur thermoelektrischen und hochfrequenten neuronalen Ablation könnte die elektrische Stimulation die Spur löschen, ohne das Gehirngewebe zu zerstören.

Das Selektivitätsproblem ist ein Lokalisierungsproblem. Die Hauptfrage ist, ob ein bestimmtes maladaptives Angstgedächtnis lokalisiert genug wäre, damit DBS es löschen kann, während adaptive Angstgedächtnisse intakt bleiben., Eine Hypothese, die die Idee des selektiven Löschens eines maladaptiven Angstgedächtnisses unterstützen könnte, ist, dass die funktionelle Bildgebung höhere Aktivierungsniveaus in den Kernen aufdecken könnte, die mit diesem Gedächtnis verbunden sind, wenn ein Subjekt gebeten wurde, sich an die traumatische Erfahrung als Quelle zu erinnern (Pitman et al., 2002; Pitman, 2015). DBS könnte diese Kerne zur Inaktivierung und Löschung anvisieren.

Selbst wenn die Bildgebung eine lokalisierte metabolische Überaktivierung in Kernen zeigte, die mit dem Gedächtnis assoziiert sind, gibt es Fragen darüber, ob DBS es inaktivieren könnte., Obwohl viele Studien die neuromodulierenden Wirkungen von DBS bestätigt haben, sind die Wirkungsmechanismen der Technik nicht gut verstanden. DBS erhöhte den Glukosestoffwechsel im entorhinalen Kortex einer Gruppe von Epilepsiepatienten und verbesserte das Lernen und das räumliche Gedächtnis (Sulthana et al., 2012; Fiel et al., 2013). In ähnlicher Weise kann eine Erhöhung des Stoffwechsels im Fornix mit DBS eine Möglichkeit sein, das Gedächtnis bei leichter Alzheimer-Krankheit zu verbessern (Lozano et al., 2016). Das Ziel der Verwendung von DBS zur Verbesserung bestimmter Arten von Speicher in diesen Studien steht im Gegensatz zu dem Ziel, DBS zum Löschen anderer Arten von Speicher zu verwenden., Zur Verbesserung des Gedächtnisses müssten metabolisch unteraktive Kerne aktiviert werden, die mit der LTP -, CREB-und Proteinsynthese assoziiert sind. Das Löschen des Gedächtnisses würde die Hemmung metabolisch überaktiver Kerne erfordern, die mit denselben Prozessen assoziiert sind. Der zweite Mechanismus wäre in gewisser Hinsicht den modulierenden Wirkungen von Hochfrequenz-DBS auf metabolisch überaktive Schaltkreise bei behandlungsresistenter Depression ähnlich (Mayberg et al., 2005). Ein signifikanter Unterschied zwischen DBS für Depression und DBS für Speicherlöschung besteht jedoch darin, dass das Ziel im zweiten Fall diskreter wäre., Ob DBS das Gedächtnis verbessert oder gelöscht hat, hängt von der Frequenz des elektrischen Stroms ab, der an die Zielkerne abgegeben wird, und von seiner Wirkung auf die Neuronen, die die Speicherspur bilden.

Obwohl eine direkte Stimulation des Hippocampus und der medialen Temporallappen das episodische Gedächtnis stören kann (Merkow et al., 2017) ist unklar, ob die Stimulation die gleichen Auswirkungen auf die Inaktivierung eines Angstgedächtnisses hätte. Da es hypothetisch ist und viele offene neurophysiologische Fragen beinhaltet, muss man angemessen vorsichtig sein, wenn man DBS als Technik der selektiven Gedächtnislöschung vorschlägt., Mit Fortschritten in der Präzision ist es jedoch prinzipiell möglich, dass dies in naher Zukunft eine neuartige Anwendung von DBS sein könnte.

Angenommen, die Forscher könnten die elektrische Stimulation eines im Gehirn implantierten Geräts verwenden, um nicht nur pathologische Angsterinnerungen, sondern auch weniger emotional geladene Erinnerungen an störende Erfahrungen zu löschen. Wenn die emotionale Darstellung einiger dieser Erinnerungen in diskreten limbischen Kernen lokalisiert wäre, könnten die kritischen Neuronen und exzitatorischen Synapsen inaktiviert und die Gedächtnisspur durch DBS gelöscht werden, sollte es sein?,

Das Erinnern an falsche Entscheidungen und Handlungen kann einen jahrelang verfolgen und unentschlossen machen, wenn man zwischen alternativen Handlungsweisen in Gegenwart und Zukunft wählt. Erinnerungen an diese Fehler und an emotional störendere Erfahrungen sind jedoch für die Charakterentwicklung und das moralische Wachstum notwendig. Sie fördern diese Entwicklung und dieses Wachstum, indem sie die moralischen Gefühle von Reue und Bedauern aktivieren. Sie ermöglichen es uns auch, über unsere Motivationszustände bei der Bildung und Ausführung von Aktionsplänen nachzudenken, die Klugheit und moralische Sensibilität gegenüber anderen fördern., Störende Erinnerungen können die Entscheidungsfindung einschränken, die für eine effektive rationale und moralische Handlungsfähigkeit erforderlich sind. Das Löschen einiger störender Erinnerungen könnte die Entwicklung und Ausübung dieser Fähigkeiten nicht untergraben oder behindern. Das Löschen eines breiteren Satzes von Erinnerungen kann jedoch die Emotionen schwächen und schädliche Auswirkungen auf das eigene Verhalten haben. Die mentale Fähigkeit, sowohl positive als auch negative episodische Erinnerungen in eine einheitliche Autobiographie zu integrieren, ermöglicht es auch, daraus Bedeutung zu konstruieren., Das Löschen von mehr als einer kritischen Anzahl von Erinnerungen könnte die psychologische Verbundenheit und Kontinuität stören, die die persönliche Identität ausmachen, die Erfahrung, im Laufe der Zeit als dieselbe Person zu bestehen (Parfit, 1984; Tulving, 2002). Episodische und emotionale Erinnerungen sind entscheidend für Agentur und Identität. Es ist nicht bekannt, ob oder wie das Entfernen einiger dieser Erinnerungen diese beiden grundlegenden Aspekte der menschlichen Erfahrung beeinflussen und Schaden anrichten kann.

Die Forschung zur Manipulation des Speicherinhalts wurde auf Tiermodelle beschränkt., Psychiatrische Forscher werden sich mit vielen theoretischen und technischen Herausforderungen befassen müssen, wenn es darum geht, von Tier-zu First-in-Human-Studien überzugehen. Funktionelles Neuroimaging ist entscheidend für die Identifizierung von Veränderungen der Gehirnaktivität, die mit einer geschwächten oder gelöschten Gedächtnisspur auf neuronaler und synaptischer Ebene korrelieren. Die wichtigste Frage ist, ob die kritischen Neuronen auf einer lokalisierten, diskreten Ebene verändert werden können. Die Idee, ein bestimmtes pathologisches Angstgedächtnis mit DBS oder ähnlichen implantierbaren elektrischen Stimulationsgeräten zu löschen, ist immer noch spekulativ., Es könnte jedoch eine Möglichkeit sein, die derzeit behandlungsresistenten psychiatrischen Störungen des Gedächtnisinhalts zu behandeln.

Autorenbeiträge

Der Autor bestätigt, der einzige Mitwirkende dieses Werkes zu sein, und hat es zur Veröffentlichung genehmigt.

Erklärung zum Interessenkonflikt

Der Autor erklärt, dass die Untersuchung ohne kommerzielle oder finanzielle Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.