Gabapentin Dosierung für neuropathische Schmerzen

Fragen Sie den Experten Dezember 2016

Zuerst müssen wir die verschiedenen neuropathischen Schmerztypen berücksichtigen. Neuropathische Schmerzen können unterschiedlicher Natur sein und eine Vielzahl von Schmerzarten umfassen, einschließlich postherpetischer Neuralgie (PHN), schmerzhafter diabetischer peripherer Neuropathie (DPN) und schmerzhafter krebsbedingter Neuropathien.

Gabapentin hat sich bei der Behandlung verschiedener Arten von neuropathischen Schmerzen als vorteilhaft erwiesen; Der Wirkungsmechanismus, durch den Gabapentin seine analgetische Wirkung ausübt, ist jedoch noch unbekannt.,1 Es wird vorgeschlagen, dass Gabapentin den Calciumkanal alpha(2)delta (a2d)-1 Rezeptor im Gehirn blockieren kann. Dieser proteinmodulierte Rezeptor ist an der exzitatorischen Synapsenbildung beteiligt. Daher können die therapeutischen Wirkungen von Gabapentin der Prävention neuer Synapsenformationen zugeschrieben werden.2

Auch bei ausreichenden Daten, die die Anwendung von Gabapentin bei der Behandlung verschiedener neuropathischer Schmerzzustände unterstützen, hat Gabapentin nur die FDA-Zulassung (Food and Drug Administration) für PHN., Dosierungsempfehlungen für die Off-Label-Anwendung von Gabapentin können etwas mehrdeutig sein, wenn überhaupt eine Empfehlung vorliegt. Daher untersuchen mehrere Studien weiter Dosierungsschemata spezifisch für andere neuropathische Schmerzsyndrome.

Gabapentin Dosierung Überlegungen

Drei gabapentin produkte sind FDA genehmigt zu behandeln PHN. Die verschiedenen Formulierungen können nicht vertauscht werden und jeder hat seinen eigenen Dosierplan.,

• Bei Gabapentin (Neurontin) mit sofortiger Freisetzung kann die Dosierung mit 300 mg am 1.Tag, verdoppelt am 2. Tag (300 mg zweimal täglich) und verdreifacht am 3. Tag (300 mg dreimal täglich) begonnen werden. Die Dosis kann dann nach Bedarf zur Schmerzlinderung auf eine maximale Dosis von 1.800 mg täglich titriert werden (aufgeteilt in 3 Tagesdosen). Klinische Studien, auf die in der Packungsbeilage Bezug genommen wurde, besagen, dass eine Wirksamkeit für einen Dosisbereich von 1.800 mg/Tag bis 3.600 mg/Tag beobachtet wurde; Bei Dosen über 1.800 mg/d wurde jedoch kein zusätzlicher Nutzen beobachtet.,1
• Gralise ist eine Gabapentin-Formulierung mit erweiterter Freisetzung, die auch von der FDA für PHN zugelassen ist, mit einem Titrationsplan, der mit 300 mg an Tag 1 beginnt; 600 mg an Tag 2; 900 mg an den Tagen 3 bis 6; 1,200 mg an den Tagen 7 bis 10; 1,500 mg an den Tagen 11 bis 14; und 1,800 mg an Tag 15 und danach.2
• Die dritte Gabapentin-Formulierung zur PHN-Behandlung ist ein weiteres Produkt mit erweiterter Freisetzung, Horizant. Die Anfangsdosis beträgt 600 mg morgens für 3 Tage, erhöht auf 600 mg zweimal täglich am Tag 4 und danach., Eine tägliche Dosis von Horizant größer als 1.200 mg lieferte keinen zusätzlichen Nutzen auf Kosten von Nebenwirkungen.3

In mehreren Studien wurde die Off-Label-Anwendung von Gabapentin bei der Behandlung anderer neuropathischer Schmerzzustände bewertet. In einer randomisierten Doppelblindstudie wurde Gabapentin bei 135 Patienten mit DPN über 8 Wochen mit Placebo verglichen. Die Ergebnisse zeigten einen statistischen Vorteil von Gabapentin im Vergleich zu Placebo an allen Endpunkten zur Schmerzverbesserung.,4 Das in dieser Studie verwendete Gabapentin-Dosierungsschema betrug 900 mg/d für Woche 1; 1,800 mg/d für Woche 2; 2,400 mg/d für Woche 3; und 3,600 mg / d für Woche 4. Alle Patienten wurden bis zu einer Dosis von 3.600 mg/d titriert, unabhängig von der Wirksamkeit bei niedrigeren Dosen. Patienten, die diese Dosis nicht vertragen konnten, wurden auf die höchst tolerierbare Dosis titriert.

Von den 84 randomisierten Patienten der Gabapentin-Gruppe konnten 56 (67%) 3.600 mg/d vertragen.4 In der ersten Woche führte Gabapentin zu einer Verbesserung der Schlafstörungen im Vergleich zu Placebo., In der zweiten Woche führte Gabapentin zu einer Verbesserung aller Schmerzbewertungsskalen im Vergleich zu Placebo. Von den 84 Patienten in der Gabapentin-Gruppe schlossen 70 die Studie ab und 7 Patienten zogen sich aufgrund unerwünschter Arzneimittelereignisse (ADEs) zurück. Die meisten in der Gabapentin-Gruppe berichteten ADEs waren von leichter oder mäßiger Intensität, und die am häufigsten berichteten Wirkungen waren Schwindel (23,8%), Somnolenz (22,6%), Kopfschmerzen (10,7%), Durchfall (10,7%), Verwirrung (8,3%) und Übelkeit (8,3%).4

Eine doppelblinde Crossover-Studie (n=40) bewertete Gabapentin zur Behandlung von DPN., Die in dieser Studie verwendete Dosis von Gabapentin war viel niedriger, wobei die Patienten alle
3 Tage auf eine maximale Dosis von 900 mg / d titriert wurden. Die in dieser Studie bewerteten Endpunkte umfassten Schmerzen auf einer visuellen analogen Schmerzskala (VAS) und Werte auf der vorliegenden Schmerzintensitätsskala, dem McGill Pain Questionnaire (MPQ) und der Global Assessment of Pain Relief. Eine statistische Verbesserung zwischen Gabapentin und Placebo wurde nur an einem Endpunkt, dem MPQ-Score, festgestellt, wobei Gabapentin im Vergleich zu 2, 2 Punkten mit Placebo um 8, 9 Punkte reduziert wurde (P=0, 03)., Es wurden keine ernsthaften ADEs festgestellt, und die häufigsten ADEs von Gabapentin waren Schläfrigkeit, Müdigkeit und Ungleichgewicht. Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass Gabapentin bei der Behandlung von schmerzhaftem DPN in einer Dosis von 900 mg/d nicht oder nur minimal wirksam ist.5

Eine Suche in der Cochrane-Datenbank systematischer Reviews wurde durchgeführt, um Dosierungsschemata für neuropathische Schmerzen weiter zu untersuchen., In einem review-Analyse von 37 Studien für die gabapentin-Behandlung bei chronischen neuropathischen Schmerzen, das wichtigste Ergebnis war Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT) Definitionen für Moderat und wesentlichen Vorteil bei chronischen Schmerzen Studien.,6 Diese wurden wie folgt definiert:

• 30% ige Reduktion in Schmerzen über der baseline (moderate)
• 50% Reduktion in Schmerzen über der baseline (erhebliche)
• viel oder sehr Viel verbessert, Patient Global Impression of Change (PGIC) (Mittel)
• Sehr viel verbessert PGIC (erhebliche)
• Gabapentin wurde gezeigt, besser zu sein als placebo über alle Studien für IMMPACT Ergebnisse. Die Überprüfung konzentrierte sich auf Gabapentin-Dosen von 1.200 mg/d oder mehr und berichtete, dass Dosen bei oder über dieser Schwelle für die Behandlung verschiedener neuropathischer Schmerztypen einigermaßen wirksam waren., Die obere Schwelle für maximal wirksame Gabapentin-Dosen lag in der Mehrzahl der überprüften Studien zwischen 2.400 mg/d und 3.600 mg/d.6 Tabelle 1 auf Seite 16 enthält eine detailliertere Beschreibung der maximalen Gabapentin-Dosen, die für verschiedene neuropathische Schmerztypen bewertet wurden.

ADEs und Entzugsraten bei Patienten, die Gabapentin-Dosen von 1.200 mg/d oder mehr einnahmen, wurden in 20 Studien mit 4.125 Teilnehmern mit denen bei Patienten verglichen, die Placebo einnahmen. Häufige Beschwerden waren Schläfrigkeit, Schläfrigkeit und Sedierung., Diese traten bei 14% der Teilnehmer in der Gabapentin-Gruppe auf, gegenüber 5% derjenigen, die Placebo einnahmen. Die Daten zeigten auch, dass Gabapentin mit einer höheren Inzidenz von Schwindel (19% gegenüber 5%), peripheren Ödemen (7% gegenüber 2,2%) und Ataxie-oder Gangstörungen (8,8% gegenüber 1,1%) assoziiert war. Die Rate schwerwiegender Ereignisse war zwischen Gabapentin-und Placebo-Gruppen ähnlich. Zweiundzwanzig Studien mit 4,448 Patienten berichteten über Teilnehmerentnahmen aufgrund von ADEs, die bei 11% der Patienten, die Gabapentin einnahmen, im Vergleich zu 7.9% der Patienten, die Placebo einnahmen, auftraten.,6

Missbrauch von Postmarketing

In Postmarketing-Berichten wurden Symptome von Unruhe, Verwirrung und Desorientierung beim abrupten Entzug von Gabapentin beschrieben. Fälle betreffen normalerweise andere potenzierende Faktoren, wie die Verwendung von höheren als empfohlenen Dosen für nicht genehmigte Indikationen, eine Geschichte von Polysubstanzmissbrauch oder die Verwendung von Gabapentin, um Symptome des Entzugs von anderen Substanzen zu lindern.1 In einer Studie zur postmortalen Toxikologie wurden Fälle aufgenommen, die positiv auf Gabapentin oder Pregabalin getestet wurden, um festzustellen, ob der Missbrauch dieser Medikamente zu den Todesfällen beigetragen hat., Von den 13.766 untersuchten Fällen waren 0.31% positiv für Gabapentin. Von den Gabapentin-Fällen galten 18,6% als Missbrauch und 4,7% als Vergiftungen. Eine überwältigende Mehrheit der Missbrauchsfälle (87, 5%) betraf auch eine Opioidvergiftung und 100% Alkohol und/oder Opioide. Darüber hinaus wurde eine größere Anzahl von Pregabalin-Fällen als Missbrauchsfälle eingestuft als Gabapentin-Fälle (48,1% gegenüber 18,6%).7

Schlussfolgerung

Gabapentin hat ausreichende Beweise für seine Wirksamkeit und Sicherheit bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen., Wirksame Behandlungsdosen von Gabapentin für neuropathische Schmerzen sind im Vergleich zu wirksamen Behandlungsdosen für andere Erkrankungen tendenziell höher. Gabapentin ist ein relativ Sicheres Medikament. Die am häufigsten beobachteten Effekte sind Schläfrigkeit, Schläfrigkeit und Sedierung. Es ist notwendig, mit niedrigeren Dosen von Gabapentin zu beginnen und bis zu einer therapeutischen Dosis zu titrieren. Ataxie und Somnolenz scheinen eine positive Dosis-Wirkungs-Beziehung zu zeigen; Daher kann die Titration der Dosis von Gabapentin helfen, mögliche ADEs zu verwalten.,