pharmacologie clinique
mécanisme d’Action
le Lisinopril inhibe l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE) chez les sujets humains et les animaux. ACE est une peptidyl dipeptidase qui catalyse leconversion de l’angiotensine I à la substance vasoconstrictrice, l’angiotensine II. L’angiotensine II stimule également la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien. Les effets bénéfiques du lisinopril dans l’hypertension et l’insuffisance cardiaque semblent résulter principalement de la suppression du système rénine-angiotensine-aldostérone.,L’Inhibition de L’ECA entraîne une diminution de l’angiotensine II plasmatique qui entraîne une diminution de l’activité vasopressive et une diminution de la sécrétion d’aldostérone. La diminution de Thelatter peut avoir comme conséquence une petite augmentation du potassium de sérum. Chez les patients hypertenseurs ayant une fonction rénale normale traités par Zestril seul jusqu’à 24 semaines, l’augmentation moyenne de la kaliémie était d’environ 0,1 mEq/L; cependant, environ 15% des patients présentaient une augmentation supérieure à 0,5 mEq/L et environ 6% une diminution supérieure à 0,5 mEq/L., Au cours de la même étude, les patients traités par Zestril et l’hydrochlorothiazide pendant une période allant jusqu’à 24 semainesavaient une diminution moyenne de la kaliémie de 0,1 mEq/L; environ 4% des patients présentaient des augmentations supérieures à 0,5 mEq/L et environ 12% présentaient une diminution de l’adecrease supérieure à 0,5 mEq/L. Élimination deangiotensine II la rétroaction négative sur la sécrétion de rénine entraîne une augmentation de l’activité de la plasmarénine.
L’ACE est identique à la kininase, une enzyme qui dégrade la bradykinine. Si des niveaux accrus de bradykinine, un puissant vasodépressorpeptide, jouent un rôle dans les effets thérapeutiques de Zestril reste à élucider.,
alors que le mécanisme par lequel Zestril abaisse la pression sanguine serait principalement la suppression du système thérénine-angiotensine-aldostérone, Zestril est antihypertenseur même chez les patients hospitalisés souffrant d’hypertension à faible rénine. Bien que Zestril ait été antihypertenseur dans toutes les races étudiées, les patients hypertendus noirs (généralement une population à faible réninhypertenseur) ont eu une réponse moyenne plus faible à la monothérapie que les patients non noirs.,
l’administration concomitante de Zestril et d’Hydrochlorothiazide a encore réduit la pression artérielle chez les patients noirs et non noirs et les différences raciales dans la réponse à la pression artérielle n’ont plus été observées.
pharmacodynamique
Hypertension
Patients adultes: L’Administration de Zestril topatients avec hypertension entraîne une réduction de la pression sanguine en position couchée et debout à peu près dans la même mesure sans tachycardie compensatoire., L’hypotension symptomatiqueposturale n’est généralement pas observée bien qu’elle puisse survenir et doive être anticipée en volume et/ou chez les patients appauvris en sel . Lorsqu’ils sont administrés avec des diurétiques de type thiazidique, les effets de réduction de la pression sanguine des deux médicaments sont approximativement additifs.
chez la plupart des patients étudiés, l’apparition d’une activité antihypertensive a été observée une heure après l’administration orale d’une dose individuelle de Zestril, avec une réduction maximale de la pression artérielle de 6 heures., Bien qu’un effet antihypertenseur ait été observé 24 heures après l’administration de doses journalières uniques recommandées, l’effet était plus constant et l’effet moyen était considérablement plus important dans certaines études avec des doses de 20 mg ou plus qu’avec des doses inférieures; cependant, à toutes les doses étudiées, l’effet antihypertenseur moyen était considérablement plus faible 24 heures après l’administration qu’il ne l’était 6 heures après l’administration.
Les effets antihypertenseurs de Zestril sont maintenusdurant un traitement à long terme., Le retrait brutal de Zestril n’a pas été associéavec une augmentation rapide de la pression artérielle, ou une augmentation significative de la pression sanguine par rapport aux niveaux de prétraitement.
anti-inflammatoires Non stéroïdiens
dans une étude menée chez 36 patients présentant une hypertension légère à modérée où les effets antihypertenseurs Du Zestril seul étaient comparés à ceux du Zestril administré en concomitance avec l’indométhacine, l’utilisation de l’indométhacine a été associée à un effet réduit, bien que la différence entre les deux régimes n’ait pas été significative.,
pharmacocinétique
Patients adultes: après administration orale dezestril, les concentrations sériques maximales de lisinopril se produisent dans les 7 heures environ,bien qu’il y ait une tendance à un petit retard dans le temps nécessaire pour atteindre les concentrations sériques maximales chez les patients atteints d’infarctus aigu du myocarde. La nourriture ne modifie pas lebioavailability de Zestril. La baisse des concentrations sériques présente un prolongéla phase terminale, qui ne contribue pas à l’accumulation de médicaments. Cette phase terminale représente probablement une liaison saturable à ACE et n’est pas proportionnelle au todose., Après administration multiple, le lisinopril présente une demi-vie efficace de 12 heures.
le Lisinopril ne semble pas lié à d’autres sérumprotéines. Le Lisinopril ne subit pas de métabolisme et est excrété inchangéentièrement dans l’urine. Sur la base de la récupération urinaire, l’absorption moyenne du lisinopril est d’environ 25%, avec une grande variabilité intersubjective (6-60%)à toutes les doses testées (5-80 mg)., La biodisponibilité absolue du lisinopril est réduite à 16% chez les patients présentant une défaillance cardiaque congestive stable de classe II-IV de la NYHA, et le volume de distribution semble légèrement inférieur à celui des sujets normaux. La biodisponibilité orale du lisinopril chez les patientsavec un infarctus aigu du myocarde est similaire à celle des volontaires sains.
Une altération de la fonction rénale diminue l’élimination du lisinopril, qui est excrété principalement par les reins, mais cette diminution ne devient cliniquement importante que lorsque le taux de filtration glomérulaire est inférieur à 30 mL / min., Au-dessus de ce taux de filtration glomérulaire, l’éliminationla demi-vie est peu modifiée. Avec une plus grande déficience, cependant, les niveaux de pic et de troughlisinopril augmentent, le temps de concentration maximale augmente et le temps d’atteindre l’état d’équilibre est prolongé .Le Lisinopril peut être éliminé par hémodialyse.
Patients pédiatriques: la pharmacocinétique du lisinopril a été étudiée chez 29 patients hypertendus pédiatriques âgés de 6 ans et 16 ans avec un taux de filtration glomérulaire > 30 mL/min / 1,73 M. Afterdoses de 0,1 à 0.,2 mg par kg, les concentrations plasmatiques maximales à l’état d’équilibre delisinopril se sont produites dans les 6 heures et l’étendue de l’absorption basée sur la récupération urinaire était d’environ 28%. Ces valeurs sont similaires à celles obtenuesprécédemment chez les adultes. La valeur typique de la clairance orale du lisinopril (clairance systémique / absolutebioavailability) chez un enfant pesant 30 kg est de 10 L/h, ce qui augmente inproportion à la fonction rénale., Dans le cadre d’une étude pharmacocinétique multicentrique en Ouvert portant sur le lisinopril oral quotidien chez 22 patients hypertendus pédiatriques ayant subi une greffe de rein stable (âgés de 7 à 17 ans; débit de filtration glomérulaire estimé > 30 mL/min/1,73 m2), les expositions normalisées à la dose se situaient dans la fourchette rapportée précédemment chez les enfants sans greffe de rein.
études cliniques
Hypertension
deux études dose-réponse utilisant un régime une fois par jouront été menées chez 438 patients hypertendus légers à modérés ne prenant pas de diurétique.La pression artérielle a été mesurée 24 heures après l’administration., Un effet antihypertenseur de Zestril a été observé avec 5 mg de Zestril chez certains patients. Cependant, dans les deux étudesla réduction de la pression sanguine est survenue plus tôt et a été plus importante chez les patients traités avec 10, 20 ou 80 mg de Zestril que chez les patients traités avec 5 mg de Zestril.
dans les études cliniques contrôlées de patients souffrant d’hypertension tomodérée légère, les patients ont été traités par Zestril 20-80 mg par jour,hydrochlorothiazide 12.,5-50 mg par jour ou aténolol 50-200 mg par jour; et dans d’autres étudesdes patients présentant une hypertension modérée à sévère, les patients ont été traités aveczestril 20-80 mg par jour ou métoprolol 100-200 mg par jour. Zestril a démontré des réductions supérieures de systolique et diastolique par rapport à l’hydrochlorothiazidedans une population qui était de race blanche à 75%. Zestril était approximativement équivalent à l’aténolol et au métoprolol dans la réduction de la pression artérielle diastolique, et avait des effets quelque peu plus importants sur la pression artérielle systolique.,
Zestril a eu des réductions et des effets indésirables similaires chez les patients plus jeunes et plus âgés (> 65 ans). Il était moins efficaceréduire la pression artérielle chez les Noirs que chez les Caucasiens.
dans les études hémodynamiques de Zestril chez les patients souffrant d’hypertension artérielle essentielle, la réduction de la pression artérielle s’est accompagnée d’une réduction de la résistance artérielle périphérique avec peu ou pas de changement du débit cardiaque et de la fréquence cardiaque., Dans une étude menée chez neuf patients hypertendus, à la suite de l’administration de Zestril, il y a eu une augmentation du débit sanguin rénal moyen qui n’était pas significative. Les données de plusieurs petites études sont incompatibles avecrespect de l’effet du lisinopril sur le taux de filtration glomérulaire chez les patients hypertenseurs ayant une fonction rénale normale, mais suggèrent que les changements, sivous, ne sont pas importants.
chez les patients souffrant d’hypertension rénovasculaire, Zestril s’est montré bien toléré et efficace pour réduire la pression artérielle .,
Patients pédiatriques: dans une étude clinique impliquant 115 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les patients pesant< 50 kg ont reçu 0,625, 2,5 ou 20 mg de Zestril une fois par jour et les patients pesant ≥ 50 kg ont reçu 1,25, 5 ou 40 mg de Zestrilonce par jour. Au bout de 2 semaines, Zestril a abaissé la pression artérielle minimale de manière adose-dépendante avec une efficacité antihypertensive démontrée à des doses >1,25 mg (0,02 mg par kg)., Cet effet a été confirmé dans une phase de retrait randomisée, où la pression diastolique a augmenté d’environ 9 mmHg De plus chez les patientsrandomisés au placebo que chez les patients qui restaient aux doses moyennes et élevées de lisinopril. L’effet antihypertenseur dépendant de la dose de Zestril était cohérent dans plusieurs sous-groupes démographiques: âge, Stade de tannage, sexe et race. Dans cette étude, le lisinopril était généralement bien toléré.,
dans les études pédiatriques ci-dessus, Zestril a été administré soit sous forme de comprimés, soit sous forme de suspension pour les enfants et les nourrissons qui n’étaient pas en mesure de prendre des comprimés ou qui avaient besoin d’une dose inférieure à celle disponible sous forme de comprimés.
insuffisance cardiaque
dans deux études cliniques de 12 Semaines contrôlées versus placebo, on a comparé L’ajout de Zestril jusqu’à 20 mg par jour à la digitaline et aux diurétiquesseul. La combinaison de Zestril, de digitaliques et de diurétiques a réduit ce qui suitsignes et symptômes d’insuffisance cardiaque: œdème, râles, dyspnée nocturne paroxystiqueet distension veineuse jugulaire., Dans l’une des études, la combinaison dezestril, digitalis et diurétiques a réduit l’orthopnée, la présence de troisième cœur et le nombre de patients classés en classe NYHA III et IV; etamélioré la tolérance à l’exercice. Une grande étude de survie (plus de 3000 patients), L’essai thelas, comparant 2,5 et 35 mg de lisinopril chez des patients présentant une insuffisance cardiaque systolique, a montré que la dose plus élevée de lisinopril avait des résultats au moins aussi favorables que la dose plus faible.,
Au cours des essais cliniques contrôlés à l’inclusion, chez des patientsavec insuffisance cardiaque systolique recevant des digitaliques et des diurétiques, des doses uniques dezestril ont entraîné une diminution de la pression du coin capillaire pulmonaire, de la résistance vasculaire systémique et de la pression artérielle, accompagnée d’une augmentation de la sortie cardiaque et d’aucun changement de la fréquence cardiaque.,
infarctus aigu du myocarde
L’étude Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvienza nell’Infartomiocardico (GISSI-3) était un essai clinique multicentrique, contrôlé, randomisé et non aveugle mené chez 19 394 patients atteints d’infarctus aigu du myocarde(im) admis dans une unité de soins coronariens. Il a été conçu pour examiner les conséquences des multiples de courte durée (6 semaines) le traitement par le lisinopril, de nitrates, de leur combinaison,ou aucun traitement à court terme (6 semaines) de la mortalité et de mortalité à long terme andmarkedly altération de la fonction cardiaque., Les patients hémodynamicallystable présentant dans les 24 heures suivant l’apparition des symptômes ont été randomisés, dans un plan factoriel 2 x 2,à six semaines de 1) Zestril seul (n=4841), 2) nitrates seul (n=4869),3) Zestril plus nitrates (n=4841), ou 4) témoin ouvert (n=4843). Tous les patients ont reçu des traitements de routine, y compris les thrombolytiques (72%), l’aspirine (84%) et le bloqueur d’abeta (31%), selon le cas, normalement utilisés chez les patients atteints d’infarctus aigu du myocarde (im).,
le protocole excluait les patients présentant une hypotension (pression artérielle systolique ≤ 100 mmHg), une insuffisance cardiaque sévère, un choc cardiogénique, un dysfonctionnement andrénal (créatinine sérique>2 mg par dL et/ou une protéinurie> 500 mg par 24 h). Les Patients randomisés pour Zestril ont reçu 5 mg dans les 24 heures suivant l’apparition des symptômes, 5 mg après 24 heures, puis 10 mg par jour par la suite.Les Patients ayant une pression artérielle systolique inférieure à 120 mmHg à l’inclusion ont reçu2, 5 mg de Zestril., En cas d’hypotension, la dose de Zestril était réduite ou en cas d’hypotension sévère, Zestril était arrêté .
Les principaux résultats de l’essai ont été la mortalité globale à 6 semaines et un point final combiné à 6 mois après l’infarctus myocardique, consistant en le nombre de patients décédés, présentant une insuffisance cardiaque congestive tardive (jour 4) ou des lésions ventriculaires gauches étendues définies comme une fraction d’éjection ≤ 35% ou un score akinétique-dyskinétique ≥45%. Les Patients recevant Zestril (n=9646), seuls ou avec des nitrates, présentaient un risque de décès inférieur de 11% (p = 0.,04) par rapport aux patients qui n’ont pas reçu Zestril(n=9672) (6,4% contre 7,2%, respectivement) à six semaines. Bien que les patientsrandomisés pour recevoir Zestril jusqu’à six semaines se soient également mieux comportés numériquement sur le point final combiné à 6 mois, la nature ouverte de l’évaluation de l’insuffisance cardiaque, la perte substantielle d’échocardiographie de suivi et l’utilisation substantielle de Zestril entre 6 semaines et 6 mois dans le groupe randomisé à 6 semaines de lisinopril, empêchent toute conclusion sur ce point final.
Les Patients présentant un infarctus aigu du myocarde, traités aveczestril, avaient un taux plus élevé (9,0% contre 3.,7%) incidence d’hypotension persistante (pression artérielle systolique < 90 mmHg pendant plus d ‘ 1 heure) et de rénaldysfonctionnement (2,4% versus 1,1%) à l’hôpital et à six semaines (augmentation de la concentration de créatinine à plus de 3 mg par dL ou doublement ou plus de la concentration sérique de créatinine de base) .