Avertissements
inclus dans la Section « Précautions »
précautions
myopathie/rhabdomyolyse
la simvastatine provoque occasionnellement une myopathie se manifestant par des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse avec la créatine kinase supérieure à dix fois (LSN). La myopathie prend parfois la forme d’une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, et de rares décès sont survenus., Le risque de myopathie est augmenté par des taux plasmatiques élevés de simvastatine et d’acide simvastatine. Les facteurs prédisposants à la myopathie comprennent l’âge avancé (≥65 ans), le sexe féminin, l’hypothyroïdie incontrôlée et l’insuffisance rénale. Les patients chinois peuvent présenter un risque accru de myopathie .
le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, est lié à la dose. Dans une base de données d’essais cliniques dans laquelle 41 413 patients ont été traités par la simvastatine, dont 24 747 (environ 60%) ont été inscrits dans des études avec un suivi médian d’au moins 4 ans, l’incidence de la myopathie était d’environ 0.,03% et 0,08% à 20 et 40 mg/jour, respectivement. L’incidence de la myopathie avec 80 mg (0,61%) était disproportionnellement plus élevée que celle observée aux doses les plus faibles. Dans ces essais, les patients ont fait l’objet d’une surveillance attentive et certains médicaments en interaction ont été exclus.
dans un essai clinique au cours duquel 12 064 patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde ont été traités par la simvastatine (suivi moyen 6.,7 ans), l’incidence de myopathie (définie comme une faiblesse musculaire inexpliquée ou une douleur avec une créatine kinase sérique > 10 fois la limite supérieure de la normale ) chez les patients recevant 80 mg/jour était d’environ 0,9% contre 0,02% chez les patients recevant 20 mg/jour. L’incidence de la rhabdomyolyse (définie comme une myopathie avec une CK >40 fois LSN) chez les patients recevant 80 mg/jour était d’environ 0,4% contre 0% chez les patients recevant 20 mg/jour., L’incidence de la myopathie, y compris la rhabdomyolyse, a été la plus élevée au cours de la première année, puis a considérablement diminué au cours des années de traitement suivantes. Dans cet essai, les patients ont fait l’objet d’une surveillance attentive et certains médicaments en interaction ont été exclus.
le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, est plus élevé chez les patients sous simvastatine 80 mg par rapport à d’autres traitements par statines ayant une efficacité similaire ou supérieure pour réduire le taux de LDL-C et par rapport à des doses plus faibles de simvastatine., Par conséquent, la dose de 10/80 mg de VYTORIN ne doit être utilisée que chez les patients hospitalisés qui ont pris VYTORIN 10/80 mg de manière chronique (par exemple pendant 12 mois ou plus) sans preuve de toxicité musculaire .Si, cependant, un patient qui tolère actuellement la dose de 10/80 mg de VYTORIN doit être initié à un médicament en interaction qui est contre-indiqué ou est associé à un plafond de dose pour la simvastatine, ce patient doit être commuté à un autre régime à base de statine ou de statine avec moins de potentiel d’interaction médicament-médicament., Les Patients doivent être avisés du risque accru de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, et de signaler rapidement toute douleur musculaire, sensibilité ou faiblesse inexpliquée. Siles symptômes apparaissent, le traitement doit être arrêté immédiatement .
dans L’étude sur la protection cardiaque et rénale (SHARP), 9270 patients atteints d’insuffisance rénale chronique ont reçu VYTORIN 10/20 mg par jour (n=4650) ou un placebo (n=4620). Pendant une période médiane de suivi de 4.,9 ans, l’incidence de la myopathie (définie comme une faiblesse musculaire inexpliquée ou une douleur avec une créatine kinase sérique >10 fois la limite supérieure de la normale ) était de 0,2% pour VYTORIN et de 0,1% pour le placebo: l’incidence de la rhabdomyolyse (définie comme une myopathie avec une CK > 40 fois Vytorin et 0,02% pour le placebo.
après la commercialisation de l’ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients ayant développé une rhabdomyolyse prenaient une statine avant d’initier l’ézétimibe., Cependant, une rhabdomyolyse a été rapportée avec l’ézétimibe en monothérapie et avec l’ajout d’ézétimibe à des agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse, tels que les dérivés de l’acide fibrique. VYTORIN et un fénofibrate, en cas de prise concomitante, doivent tous deux être immédiatement arrêtés en cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie.,
Tous les patients commençant un traitement par VYTORIN ou dont la dose de VYTORIN est augmentée doivent être informés du risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, et informés de signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée d’un malaise ou d’une fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après l’arrêt de VYTORIN. Le traitement par VYTORIN devrait êtrecontinué immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Dans la plupart des cas, les symptômes musculaires et les augmentations de la CK se sont résolus lorsque le traitement par simvastatine a été rapidement interrompu., Des déterminations périodiques de la CK peuvent être envisagées chez les patients commençant un traitement par VYTORIN ou dont la dose est augmentée, mais rien ne garantit qu’une telle surveillance préviendra la myopathie.
de nombreux patients qui ont développé une rhabdomyolyse sous traitement par la simvastatine ont eu des antécédents médicaux compliqués, y compris une insuffisance rénale généralement due à un diabète sucré de longue date. Ces patients prenant VYTORIN méritent une surveillance plus étroite.
le traitement par VYTORIN doit être interrompu si des taux de CPK nettement élevés apparaissent ou si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée., Le traitement par VYTORIN doit également être temporairement interrompu chez tout patient présentant un état aigu ou grave prédisposant au développement d’une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse, par exemple septicémie; hypotension; chirurgie majeure; traumatisme; troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques graves; ou épilepsie incontrôlée.
Interactions médicamenteuses
le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté par des taux plasmatiques élevés de simvastatine et d’acide simvastatine. La simvastatine est métabolisée par l’isoforme 3A4 du cytochrome P450., Certains médicaments qui inhibent cette voie métabolique peuvent augmenter les niveaux plasmatiques de simvastatine et peuvent augmenter le risque de myopathie. Ceux-ci comprennent l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole et le voriconazole, les antibiotiques macrolides érythromycine et clarithromycine, et l’antibiotique cétolide télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH, le bocéprévir, le télaprévir, l’antidépresseur néfazodone, les produits contenant du cobicistat ou le jus de pamplemousse. La combinaison de ces médicaments avec VYTORIN est contre-indiquée., Si un traitement à court terme par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 est inévitable, le traitement par VYTORIN doit être suspendu au cours du traitement .
L’utilisation combinée de VYTORIN avec le gemfibrozil, la cyclosporine ou le danazol est contre-indiquée .
des précautions doivent être prises lors de la prescription de fénofibrates avec VYTORIN, car ces agents peuvent provoquer une myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls et le risque est accru lorsqu’ils sont administrés conjointement .,
des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, ont été rapportés avec la simvastatine coadministrée avec la colchicine, et la prudence doit être de mise lors de la prescription de VYTORIN avec la colchicine .
Les avantages de L’utilisation combinée de VYTORIN avec les médicaments suivants doivent être soigneusement pesés contre les risques potentiels d’associations: autres médicaments hypolipidémiants (fénofibrates ou, pour les patients atteints de hofh, lomitapide), amiodarone, dronédarone, vérapamil, diltiazem, amlodipine ou ranolazine .,
des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, ont été observés avec la simvastatine administrée en association avec des doses modifiant les lipides (≥1 g/jour de niacine) de produits contenant de la niacine .
des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés avec VYTORIN administré avec la daptomycine. Suspendre temporairement VYTORIN chez les patients prenant de la daptomycine .
Les recommandations de prescription pour les agents en interaction sont résumées dans le tableau 1 .,
Table 1: Drug Interactions Associated with Increased Risk of Myopathy/Rhabdomyolysis
| Interacting Agents | Prescribing Recommendations |
| Strong CYP3A4 Inhibitors, e.g.,ese patients, not recommended with VYTORIN | |
| Verapamil Diltiazem Dronedarone |
Do not exceed 10/10 mg VYTORIN daily |
| Amiodarone Amlodipine Ranolazine |
Do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily |
| Lomitapide | For patients with HoFH, do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily* |
| Daptomycin | Temporarily suspend VYTORIN |
| Grapefruit juice | Avoid grapefruit juice |
| * For patients with HoFH who have been taking 80 mg simvastatin chronically (e.,g., for 12 months or more) without evidence of muscle toxicity, do not exceed 10/40 mg VYTORIN when taking lomitapide. | |
Immune-Mediated Necrotizing Myopathy
There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), an autoimmune myopathy, associated with statin use., L’IMNM se caractérise par: une faiblesse musculaire proximale et une créatine kinase sérique élevée, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par statine; un anticorps anti-HMG CoA réductase positif; une biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante; et une amélioration avec des agents immunosuppresseurs. Des tests neuromusculaires et sérologiques supplémentaires peuvent être nécessaires. Un traitement par des agents immunosuppresseurs peut être nécessaire. Examiner attentivement le risque d’IMNM avant l’initiation d’une statine différente. Si le traitement est initié avec une statine différente, surveiller les signes et symptômes de L’IMNM.,
Enzymes hépatiques
dans trois essais contrôlés contre placebo de 12 Semaines, l’incidence des élévations consécutives (≥3 x LSN) des transaminases sériques était de 1,7% dans l’ensemble chez les patients traités par VYTORIN et semblait liée à la dose avec une incidence de 2,6% chez les patients traités par VYTORIN 10/80. Dans les prolongations contrôlées à long terme (48 semaines), qui comprenaient à la fois des patients nouvellement traités et des patients précédemment traités, l’incidence d’élévations consécutives (≥3 x LSN) des transaminases sériques était de 1,8% dans l’ensemble et de 3,6% chez les patients traités par VYTORIN 10/80., Ces élévations des transaminases étaient généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase, et revenaient à la valeur initiale après l’arrêt du traitement ou avec la poursuite du traitement.
chez SHARP, 9270 patients atteints d’insuffisance rénale chronique ont reçu 10/20 mg de VYTORIN par jour (n=4650) ou un placebo (n=4620). Au cours d’une période médiane de suivi de 4,9 ans, l’incidence des élévations consécutives des transaminases (>3 x LSN) était de 0,7% pour VYTORIN et de 0,6% pour le placebo.,
Il est recommandé d’effectuer des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement par VYTORIN, et par la suite si cela est cliniquement indiqué. De rares cas d’insuffisance hépatique mortelle et non mortelle ont été rapportés après la commercialisation chez des patients prenant des statines, y compris la simvastatine. En cas de lésion hépatique grave avec symptômes cliniques et/ou hyperbilirubinémie ou jaunisse pendant le traitement par VYTORIN, interrompre rapidement le traitement. Si une autre étiologie n’est pas trouvée, ne redémarrez pas VYTORIN. Notez que L’ALT peut émaner du muscle, donc L’augmentation de L’ALT avec CK peut indiquer une myopathie .,
VYTORIN doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités importantes d’alcool et / ou qui ont des antécédents de maladie du foie. Les maladies hépatiques actives ou les élévations persistantes inexpliquées des transaminases sont des contre-indications à L’utilisation de VYTORIN.
Fonction Endocrinienne
des augmentations de L’HbA1c et de la glycémie à jeun ont été rapportées avec les inhibiteurs de L’HMG-CoA réductase, y compris la simvastatine.
informations sur les conseils aux patients
conseillez au patient de lire l’étiquetage patient approuvé PAR LA FDA (informations sur le PATIENT).,
Les Patients doivent être avisés de suivre le régime recommandé par le National Cholesterol Education Program (NCEP), un programme d’exercice régulier et des tests périodiques d’un panel lipidique à jeun.
Les Patients doivent être informés des substances qu’ils ne doivent pas prendre en concomitance avec VYTORIN . Les Patients doivent également être invités à informer les autres professionnels de la santé prescrivant un nouveau médicament ou augmentant la dose d’un médicament existant qu’ils prennent VYTORIN.,
douleurs musculaires
tous les patients commençant un traitement par VYTORIN doivent être informés du risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, et doivent signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée d’un malaise ou d’une fièvre ou si ces signes ou symptômes musculaires persistent après l’arrêt de VYTORIN. Les Patients utilisant la dose de 10/80 mg doivent être informés que le risque demyopathie, y compris la rhabdomyolyse, est augmenté avec l’utilisation de la dose de 10/80 mg., Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, survenant avec L’utilisation de VYTORIN est augmenté lors de la prise de certains types de médicaments ou de la consommation de jus de pamplemousse. Les Patients devraient discuter de tous les médicaments, sur ordonnance et en vente libre, avec leur professionnel de la santé.
Enzymes hépatiques
Il est recommandé d’effectuer des tests de la fonction hépatique avant L’initiation de VYTORIN, puis lorsque cela est cliniquement indiqué., Tous les patients traités par VYTORIN doivent être invités à signaler rapidement tout symptôme pouvant indiquer une lésion hépatique, y compris la fatigue, l’anorexie, une gêne abdominale supérieure droite, une urine foncée ou un ictère.
grossesse
Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une méthode efficace de contraception pour prévenir la grossesse lors de L’utilisation de VYTORIN. Discutez des futurs plans de grossesse avec vos patientes et discutez du moment où arrêter de prendre VYTORIN si elles essaient de concevoir., Les patientes doivent être informées que si elles tombent enceintes, elles doivent arrêter de prendre VYTORIN et appeler leur professionnel de santé.
allaitement
Il est conseillé aux femmes qui allaitent de ne pas utiliser VYTORIN. Les Patients qui ont un trouble lipidique et qui allaitent devraient être invités à discuter des options avec leur professionnel de la santé.
toxicologie Non clinique
carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
VYTORIN
aucune étude de cancérogénicité ou de fertilité animale n’a été menée avec l’association d’ézétimibe et de simvastatine., L’association d’ézétimibe et de simvastatine n’a pas montré de mutagénicité in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli avec ou sans activation métabolique. Aucun signe de clastogénicité n’a été observé in vitro dans un essai d’aberration chromosomique dans des lymphocytes du sang périphérique humain avec l’ézétimibe et la simvastatine avec ou sans activation métabolique. Aucune génotoxicité n’a été démontrée à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg avec l’association d’ézétimibe et de simvastatine (1:1) dans le test in vivo du micronoyau de souris.,
ézétimibe
Une étude de cancérogénicité alimentaire de 104 semaines avec l’ézétimibe a été menée chez le rat à des doses allant jusqu’à 1 500 mg/kg/jour (mâles) et 500 mg/kg / jour (femelles) (~20 fois l’exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de L’ASC0-24hr pour l’ézétimibe total). Une étude de cancérogénicité alimentaire de 104 semaines avec l’ézétimibe a également été menée chez la souris à des doses allant jusqu’à 500 mg/kg/jour (>150 fois l’exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de L’ASC0-24hr pour l’ézétimibe total). Il n’y a pas eu d’augmentation statistiquement significative de l’incidence tumorale chez les rats ou les souris traités aux médicaments.,
aucun signe de mutagénicité n’a été observé in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli avec ou sans activation métabolique. Aucun signe de clastogénicité n’a été observé in vitro dans un essai d’aberration chromosomique dans des lymphocytes du sang périphérique humain avec ou sans activation métabolique. En outre, il n’y a pas eu de preuve de génotoxicité dans le test in vivo du micronoyau chez la souris.,
dans les études de fertilité orale (gavage) de l’ézétimibe menées chez le rat, il n’y avait aucune preuve de toxicité pour la reproduction à des doses allant jusqu’à 1000 mg/kg/jour chez le rat mâle ou femelle (~7 fois l’exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de L’ASC0-24hr pour l’ézétimibe total).,
simvastatine
dans une étude de cancérogénicité de 72 semaines, on a administré à des souris des doses quotidiennes de simvastatine de 25, 100 et 400 mg / kg de poids corporel, ce qui a donné lieu à des concentrations plasmatiques moyennes de médicament environ 1, 4 et 8 fois plus élevées que la concentration plasmatique moyenne de médicament humain, respectivement, (en tant qu’activité inhibitrice totale basée sur L’ASC) après une dose orale de 80 mg. Les carcinomes hépatiques ont été significativement augmentés chez les femmes à dose élevée et chez les hommes à dose moyenne et élevée, avec une incidence maximale de 90% chez les hommes. L’incidence des adénomes du foie a été significativement augmentée chez les femmes à dose moyenne et élevée., Le traitement médicamenteux a également augmenté de manière significative l’incidence des adénomes pulmonaires chez les hommes et les femmes à dose moyenne et élevée. Les adénomes de la glande de Harderian (une glande de l’œil des rongeurs) étaient significativement plus élevés chez les souris à forte dose que chez les témoins. Aucun effet tumorigène n’a été observé à la dose de 25 mg/kg/jour.
dans une étude distincte de cancérogénicité de 92 semaines chez la souris à des doses allant jusqu’à 25 mg/kg/jour, aucun effet tumorigène n’a été observé (les concentrations plasmatiques moyennes de médicament étaient 1 fois plus élevées que chez l’homme à 80 mg de simvastatine, mesurées par L’ASC).,
dans une étude de deux ans chez le rat à 25 mg/kg/jour, il y a eu une augmentation statistiquement significative de l’incidence des adénomes folliculaires thyroïdiens chez les rats femelles exposés à des taux environ 11 fois plus élevés de simvastatine que chez les humains recevant 80 mg de simvastatine (mesurée par L’ASC).
Une deuxième étude de carcinogénicité de deux ans chez le rat avec des doses de 50 et 100 mg/kg/jour a produit des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires (chez les rats femelles aux deux doses et chez les mâles à 100 mg/kg/jour)., Les adénomes des cellules folliculaires thyroïdiennes ont été augmentés chez les mâles et les femelles aux deux doses; les carcinomes des cellules folliculaires thyroïdiennes ont été augmentés chez les femelles à 100 mg/kg/jour. L’incidence accrue de néoplasmes thyroïdiens semble être compatible avec les résultats d’autres statines. Ces niveaux de traitement représentaient des niveaux plasmatiques de médicament (ASC) d’environ 7 et 15 fois (hommes) et de 22 et 25 fois (Femmes) l’exposition plasmatique moyenne chez l’homme après une dose quotidienne de 80 mg.,
aucun signe de mutagénicité n’a été observé dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) avec ou sans activation métabolique du foie de rat ou de souris. En outre, aucune preuve de dommages au matériel génétique n’a été notée dans un test d’élution alcaline in vitro utilisant des hépatocytes de rat, une étude de mutation vers L’avant de cellules de mammifères V-79, une étude d’aberration chromosomique in vitro dans des cellules CHO ou un test d’aberration chromosomique in vivo dans la moelle osseuse de souris.,
on a observé une diminution de la fertilité chez les rats mâles traités par la simvastatine pendant 34 semaines à raison de 25 mg/kg de poids corporel (4 fois le niveau d’exposition maximal chez l’homme, basé sur L’ASC, chez les patients recevant 80 mg/jour); cependant, cet effet n’a pas été observé lors d’une étude subséquente sur la fertilité au cours de laquelle la simvastatine a été administrée à cette même dose à des rats mâles pendant 11 Semaines (tout le cycle de la spermatogenèse, y compris la maturation épididymique). Aucune modification microscopique n’a été observée dans les testicules des rats de l’une ou l’autre étude., À 180 mg / kg / jour (ce qui produit des niveaux d’exposition 22 fois plus élevés que ceux chez l’homme prenant 80 mg/jour en fonction de la surface, mg/m2), une dégénérescence des tubules séminifères (nécrose et perte d’épithélium spermatogène) a été observée. Chez le chien, on a observé une atrophie testiculaire liée au médicament, une diminution de la spermatogenèse, une dégénérescence spermatocytaire et la formation de cellules géantes à 10 mg/kg/jour (environ 2 fois l’exposition humaine, basée sur L’ASC, à 80 mg/jour). La signification clinique de ces résultats n’est pas claire.
Utilisation Dans les Populations Spécifiques
Grossesse
Grossesse Catégorie X.,
VYTORIN
VYTORIN est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de le devenir. Les médicaments hypolipidémiants n’offrent aucun avantage pendant la grossesse, car le cholestérol et les dérivés du cholestérol sont nécessaires au développement normal du fœtus. L’athérosclérose est un processus chronique, et l’arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d’impact sur les résultats à long terme du traitement par hypercholestérolémie primaire., Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées sur L’utilisation de VYTORIN pendant la grossesse; cependant, il existe de rares cas d’anomalies congénitales chez les nourrissons exposés aux statines in utero. Les études de reproduction animale de la simvastatine chez le rat et le lapin n’ont montré aucun signe de tératogénicité. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant la grossesse normale, et le cholestérol ou les dérivés du cholestérol sont essentiels au développement fœtal., Parce que les statines, telles que la simvastatine, diminuent la synthèse du cholestérol et éventuellement la synthèse d’autres substances biologiquement actives dérivées du cholestérol, VYTORIN peut causer des dommages fœtaux lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Si VYTORIN est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.
Les femmes en âge de procréer, qui ont besoin D’un traitement par VYTORIN pour un trouble lipidique, devraient être conseillées d’utiliser une contraception efficace., Pour les femmes essayant de concevoir, l’arrêt de VYTORIN devrait être envisagé. En cas de grossesse, VYTORIN doit être immédiatement arrêté.
ézétimibe
dans les études orales (gavage) sur le développement embryo-fœtal de l’ézétimibe menées chez le rat et le lapin au cours de l’organogenèse, aucun effet embryoléthal n’a été observé aux doses testées (250, 500, 1000 mg/kg / jour)., Chez le rat, une incidence accrue des résultats squelettiques fœtaux courants (paire supplémentaire de côtes thoraciques, centra vertébral cervical Non ossifié, côtes raccourcies) a été observée à 1000 mg/kg/jour (~10 fois l’exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de L’ASC0-24hr pour l’ézétimibe total). Chez les lapins traités par l’ézétimibe, une incidence accrue de côtes thoraciques supplémentaires a été observée à 1000 mg/kg/jour (150 fois l’exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de L’ASC0-24hr pour l’ézétimibe total). L’ézétimibe a traversé le placenta lorsque des rats et des lapins gravides ont reçu plusieurs doses orales.,
des études à doses multiples de l’ézétimibe associé à des statines chez le rat et le lapin au cours de l’organogenèse ont entraîné une exposition plus élevée à l’ézétimibe et aux statines. Les résultats reproductifs se produisent à des doses plus faibles en coadministration par rapport à la monothérapie.
simvastatine
la simvastatine n’a pas été tératogène chez le rat ou le lapin à des doses (25, 10 mg/kg/jour, respectivement) qui ont entraîné une exposition 3 fois plus élevée chez l’homme en fonction de la surface en mg / m2. Cependant, dans des études avec une autre statine structurellement apparentée, des malformations squelettiques ont été observées chez le rat et la souris.,
Il existe de rares cas d’anomalies congénitales après une exposition intra-utérine aux statines. Dans une revue 1 d’environ 100 grossesses suivies prospectivement chez des femmes exposées à la simvastatine ou à une autre statine structurellement apparentée, l’incidence d’anomalies congénitales, d’avortements spontanés et de décès fœtaux/mortinaissances n’a pas dépassé celle attendue dans la population générale. Le nombre de cas n’est suffisant que pour exclure une augmentation de 3 à 4 fois des anomalies congénitales par rapport à l’incidence de fond., Dans 89% des grossesses suivies prospectivement, le traitement médicamenteux a été initié avant la grossesse et a été interrompu à un moment donné du premier trimestre lorsque la grossesse a été identifiée.
mères allaitantes
on ignore si la simvastatine est excrétée dans le lait maternel. Étant donné qu’une petite quantité d’un autre médicament de cette classe est excrétée dans le lait maternel et en raison du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons qui allaitent, les femmes prenant de la simvastatine ne doivent pas allaiter leurs nourrissons., Une décision devrait être prise d’arrêter l’allaitement ou arrêter le médicament, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère .
Dans les études chez le rat, l’exposition à l’ézétimibe en soins infirmiers petits a jusqu’à la moitié de celle observée dans le plasma maternel. On ne sait pas si l’ézétimibe simvastatine sont excrétés dans le lait maternel. Étant donné qu’une petite quantité d’un autre médicament de la même classe que la simvastatine est excrétée dans le lait maternel et en raison du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons qui allaitent, les femmes qui allaitent ne doivent pas prendre VYTORIN .,
Utilisation pédiatrique
Les effets de l’ézétimibe associé à la simvastatine (n=126) par rapport à la simvastatine en monothérapie (n=122) ont été évalués chez les adolescents garçons et filles atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH). Dans une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée suivie d’une phase ouverte, 142 garçons et 106 filles postménarchales, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,2 ans, 43% de femmes, 82% de race blanche, 4% D’asiatiques, 2% de Noirs, 13% multiraciaux) avec HeFH ont été randomisés pour recevoir soit de l’ézétimibe en coadministration avec de la simvastatine, soit de la simvastatine en monothérapie., L’Inclusion dans l’étude nécessitait 1) un taux de LDL-C de base compris entre 160 et 400 mg/dL et 2) des antécédents médicaux et une présentation clinique compatibles avec L’HeFH. La valeur moyenne initiale du LDL-C était de 225 mg/dL (intervalle: 161-351 mg/dL) dans le groupe ézétimibe coadministré avec la simvastatine, comparativement à 219 mg/dL (intervalle: 149-336 mg/dl) dans le groupe simvastatine en monothérapie., Les patients ont reçu de l’ézétimibe et de la simvastatine (10 mg, 20 mg ou 40 mg) ou de la simvastatine en monothérapie (10 mg, 20 mg ou 40 mg) pendant 6 semaines, de l’ézétimibe et de 40 mg de simvastatine ou de 40 mg de simvastatine en monothérapie pendant les 27 semaines suivantes, et de l’ézétimibe et de la simvastatine en 20 semaines après.
les résultats de L’étude à la Semaine 6 sont résumés dans le Tableau 3. Les résultats à la Semaine 33 étaient cohérents avec ceux à la Semaine 6.,
Tableau 3: différence Moyenne en pourcentage à la Semaine 6 entre le groupe D’ézétimibe Coadminis avec la simvastatine et le groupe D’ézétimibe coadminis avec la simvastatine en monothérapie chez les adolescents atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote
Depuis le début de l’essai jusqu’à la fin de la Semaine 33, des interruptions dues à un effet indésirable sont survenues chez 7 (6%) patients du groupe d’ézétimibe coadminis avec la simvastatine et chez 2 (2%) patients du groupe d’ézétimibe coadminis avec la simvastatine patients dans le groupe de la simvastatine en monothérapie.,
au cours de l’essai, des élévations des transaminases hépatiques (deux mesures consécutives D’ALT et/ou D’ASAT ≥3 x LSN) ont été observées chez quatre (3%) personnes du groupe ézétimibe coadministrées avec la simvastatine et chez deux (2%) personnes du groupe simvastatine en monothérapie. Des élévations de la CPK (≥10 x LSN) ont été observées chez deux (2%) personnes du groupe ézétimibe coadministrées avec la simvastatine et chez zéro personne du groupe simvastatine en monothérapie.,
dans cette étude contrôlée limitée, il n’y a pas eu d’effet significatif sur la croissance ou la maturation sexuelle chez les adolescents garçons ou filles, ni sur la durée du cycle menstruel chez les filles.
l’administration concomitante d’ézétimibe et de simvastatine à des doses supérieures à 40 mg/jour n’a pas été étudiée chez les adolescents. En outre, VYTORIN n’a pas été étudié chez les patients de moins de 10 ans ou chez les filles préménarchiques.
ézétimibe
sur la base de l’ézétimibe total (ézétimibe + ézétimibe-glucuronide), il n’existe aucune différence pharmacocinétique entre les adolescents et les adultes., Les données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique < 10 ans ne sont pas disponibles.
simvastatine
la pharmacocinétique de la simvastatine n’a pas été étudiée dans la population pédiatrique.
Utilisation gériatrique
sur les 10 189 patients ayant reçu VYTORIN dans les études cliniques, 3 242 (32%) étaient âgés de 65 ans et plus (dont 844 (8%) âgés de 75 ans et plus)., Aucune différence globale d’innocuité ou d’efficacité n’a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et d’autres expériences cliniques rapportées n’ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains sujets plus âgés ne peut être exclue. Étant donné que l’âge avancé (≥65 ans) est un facteur prédisposant à la myopathie, VYTORIN doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées.
étant donné que l’âge avancé (≥65 ans) est un facteur prédisposant à la myopathie, y compris la rhabdomyolyse, VYTORIN doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées., Dans un essai clinique chez des patients traités par 80 mg de simvastatine / jour, les patients ≥65 ans présentaient un risque accru de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, par rapport aux patients <65 ans.
insuffisance rénale
dans L’essai SHARP de 9270 patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (6247 patients non dialysés avec une créatinine sérique médiane de 2,5 mg/dL et un taux de filtration glomérulaire estimé médian de 25,6 mL/min / 1.,73 m2, et 3023 patients dialysés), l’incidence des événements indésirables graves, des événements indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement à l’étude ou des événements indésirables d’intérêt particulier (événements indésirables musculo-squelettiques, anomalies enzymatiques hépatiques, cancer incident) était similaire entre les patients ayant reçu VYTORIN 10/20 mg (n=4650) ou un placebo (n=4620) au cours d’un suivi médian de 4,9 ans., Cependant, l’insuffisance rénale étant un facteur de risque de myopathie associée aux statines, des doses de VYTORIN supérieures à 10/20 mg doivent être utilisées avec prudence et une surveillance étroite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.
insuffisance hépatique
VYTORIN est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie hépatique active ou des élévations persistantes inexpliquées des transaminases hépatiques.
Patients Chinois
dans un essai clinique dans lequel les patients à haut risque de maladie cardiovasculaire ont été traités par la simvastatine 40 mg / jour (suivi médian 3.,9 ans), l’incidence de la myopathie était d’environ 0,05% chez les patients non Chinois (n=7367) par rapport à 0,24% chez les patients chinois (n=5468). L’incidence de myopathie chez les patients Chinois sous simvastatine 40 mg/jour ou ézétimibe et simvastatine 10/40 mg/jour en association avec la niacine à libération prolongée 2 g / jour était de 1,24%.
Les patients Chinois peuvent présenter un risque plus élevé de myopathie, surveillez les patients de manière appropriée. La Coadministration de VYTORIN avec des doses de modification lipidique (≥1 g / jour niacine) de produits contenant de la niacine n ‘ est pas recommandée chez les patients Chinois .