pharmacologie clinique
mécanisme d’Action
Le Palivizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant ayant une activité anti-VRS .,
pharmacocinétique
chez les enfants âgés de moins de 24 moissans cardiopathie congénitale (CHD), la demi-vie moyenne du palivizumab était de20 jours et les doses intramusculaires mensuelles de 15 mg par kg ont atteint des concentrations sériques moyennes de 37 ± 21 mcg par mL après la premierinjection, 57 ± 41 mcg par mL après la deuxième injection, 68 ± 51 mcg par ml après la troisième injection, et 72 ± 50 mcg par ml après la quatrième injection.Les concentrations minimales après la première et la quatrième dose de Synagis étaient similaires chez les enfants atteints de maladie coronarienne et chez les patients non cardiaques., Chez les enfants recevant Synagis fora deuxième saison, les concentrations sériques moyennes ± SD après la première et la quatrième injection étaient respectivement de 61 ± 17 mcg par mL et de 86 ± 31 mcg par mL.
chez 139 enfants âgés de moins de 24 mois ou d’un âge égal avec une coronaropathie hémodynamiquement significative ayant reçu Synagis et subi un pontage cardiopulmonaire pour une chirurgie à cœur ouvert, la concentration sérique moyenne ± SD du palivizumab était de 98 ± 52 mcg par mL avant le pontage et a diminué à 41 ± 33 mcgper mL après le pontage, soit une réduction de 58% .La signification clinique de cette réduction est inconnue.,
aucune étude spécifique n’a été menée pour évaluer les effets des paramètres démographiques sur l’exposition systémique au palivizumab. Cependant, aucun effet du sexe, de l’âge, du poids corporel ou de la race sur les concentrations sériques de palivizumab n’a été observé dans une étude clinique menée auprès de 639 enfants atteints d’une maladie coronarienne(inférieure ou égale à 24 mois) recevant cinq injections intramusculaires mensuelles de 15 mg par kg de Synagis., La pharmacocinétique et l’innocuité de la solution liquide synagis et de la formulation lyophilisée Synagis administrée par injection intramusculaire à raison de 15 mg par kg ont été étudiées dans un essai croisé de 153 nourrissons âgés de moins de 6 mois ou de moins de 6 mois ayant des antécédents de prématurité. Les résultats de cet essai ont indiqué que les concentrations sériques du palivizumab étaient comparables entre la solution liquide et la formulation lyophilisée, qui était la formulation utilisée dans les études cliniques.,
Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée au cours de 22 études chez 1800 patients (1684 patients pédiatriques et 116 patients adultes) pour caractériser la pharmacocinétique du palivizumab et la variabilité inter-sujets des concentrations d’inserum. La pharmacocinétique du Palivizumab a été décrite par un modèle linéaire à deux compartiments avec une demi-vie d ‘ élimination de 24,5 jours chez les patients pédiatriques. La clairance du palivizumab chez un patient pédiatrique typique (poids corporel 4,5 kg) âgé de moins de 24 mois ou égal à l’âge sans CHD a été estimée à 11 mL par jour avec une biodisponibilité de 70% après administration intramusculaire., La variabilité inter-patients dans l’innocuité du médicamentétait de 48,7% (CV%). L’analyse des covariables n’a pas permis d’identifier de facteurs pouvant expliquer la variabilité inter-patients afin de prédire a priori les concentrations sérologiques chez un patient individuel.
Microbiologie
mécanisme d’Action
Le Palivizumab, un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui procure une immunité passive contre le VRS, agit en liant la protéine d’enveloppe du VRS (VRS F) à la surface du virus et en bloquant une étape critique du processus de fusion membranaire., Le Palivizumab empêche également la fusion cellulaire des cellules infectées par le VRS.
activité antivirale
l’activité antivirale du palivizumab a été évaluée dans un essai d’amicroneutralisation au cours duquel des concentrations croissantes d’anticorps ont été injectées avec le VRS avant l’ajout des cellules épithéliales humaines HEp 2. Après une incubation de 4 à 5 jours, L’antigène du VRS a été mesuré dans un test ELISA. Le titre d’utralisation (concentration efficace de 50%) est exprimé en tant que concentration d’anticorps requise pour réduire la détection de L’antigène du VRS de 50% par rapport aux cellules infectées par le virus non traitées., Le Palivizumab a présenté des valeurs médianes de CE50 de 0,65 mcg par mL (moyenne de 0,75 ± 0,53 mcg par mL; n=69, intervalle de 0,07 à 2,89 mcg par mL) et de 0,28 mcg par mL (moyenne de 0,35 ± 0,23 mcg par mL; n=35, intervalle de 0,03 à 0,88 mcg par mL) par rapport aux isolats cliniques du VRS A et du VRS B, respectivement.La majorité des isolats cliniques du VRS testés (n=96) ont été recueillis à partir de sujets aux États-Unis (CA, CO, CT, il, MA, NC, NY, PA, RI, TN, TX, VA),le reste provenant du Japon (n=1), D’Australie (N=5) et D’Israël (n=2). Ces isolates ont codé les polymorphismes de séquence F RSV les plus courants trouvés parmi les isolats cliniques dans le monde entier., Il a été démontré que les concentrations sériques de Palivizumab supérieures à ou égales à 40 mcg par mL réduisent de 100 fois la réplication pulmonaire du VRS dans le modèle d’infection par le VRS chez le rat de coton.
résistance
Le Palivizumab lie une région hautement conservée sur le domaine extracellulaire du VRS F mature, appelée site antigénique II ou siteA, qui englobe les acides aminés 262 à 275. Il a été démontré que tous les mutants du VRS qui présentent une résistance au palivizumab contiennent des changements d’acides aminés dans cette région sur la protéine F.,
variations de la séquence des protéines F dans le site antigénique A: les substitutions d’acides aminés dans le site antigénique a sélectionnées soit en culture cellulaire, dans des modèles animaux, ou chez des sujets humains qui ont entraîné une résistance au palivizumab étaient N262D, N268I, K272E/M/N/Q/T et S275F/L. Les variants RSV exprimant la substitution K272N dans la protéine F ont montré une diminution de sensibilité de 5164 ± 1731 fois (c.-à-d., par rapport au VRS de type sauvage, tandis que les variantes contenant les substitutions N262D, S275F/L ou K272E/M/Q/t ont montré une diminution de plus de 25 000 fois de la sensibilité au palivizumab. La substitution de N268I a conféré une résistance partielle au palivizumab; cependant, les changements de pli dans la sensibilité n’ont pas été quantifiés pour ce mutant. Les études menées pour étudier le mécanisme de l’évasion virale du palivizumab ont montré une corrélation entre la liaison aux anticorps et la neutralisation du virus., Le VRS avec des substitutions dans le site antigénique A qui étaient résistantes à la neutralisation par le palivizumab ne s’est pas lié au palivizumab.
au moins une des substitutions associées à la résistance au palivizumab, N262D, K272E/Q ou S275F/L, a été identifiée dans 8 des 126 isolats cliniques du VRS (59 VRS A et 67 VRS B) de sujets ayant échoué à l’immunoprophylaxie, ce qui a entraîné une fréquence de mutation associée à la résistance combinée de 6,3%., Un examen des résultats cliniques n’a révélé aucun lien entre les changements de séquence de site antigénique A et la gravité de la maladie du VRS chez les enfants recevant une immunoprophylaxie au palivizumab qui développent une maladie des voies respiratoires inférieures du VRS.
L’analyse de 254 isolats cliniques de VRS (145 VRS A et 109 RSV B) collectés chez des sujets immunoprophylaxis naÃve a mis en évidence des substitutions associées au palivizumabresistance dans 2 (1 avec N262D et 1 avec S275F),entraînant une fréquence de mutation associée à la résistance de 0,79%.,
F variations de séquence protéique en dehors du site antigénique A:en plus des variations de séquence dans le site antigénique a connues pour la résistance au conferpalivizumab, F substitutions protéiques T100A, G139S, N165D/V406I;T326A, V450A dans le VRS A et T74I, A147V, I206L, S285G, V450I, T455I dans le VRS Bont été identifiés dans les virus isolés des échecs de l’immunoprophylaxie. Cessubstitutions n’ont pas à © tà © identifià © es dans les sà © quences F du VRS dérivã © es de 254 clinicalisolates de sujets immunoprophylaxis – naÃve et sont donc considà © rà © es comme associà © es au traitement et non polymorphes., Le VRS B Recombinant codant pour la sous-présentation S285g a présenté une sensibilité au palivizumab (valeur CE50 = 0,39 ± 0,02 mcgper mL) similaire au VRS B recombinant de type sauvage (valeur CE50 = 0,17 ± 0,02 mcgper mL).
La sensibilité au Palivizumab du VRS codant pour les polymorphismes communs de la séquence des Fprotéines situés à proximité du site antigénique A a été évaluée. Le VRS Recombinant a codant N276S (valeur CE50 = 0,72 ± 0,07 mcg permL) et le VRS recombinant B avec S276N (valeur CE50 = 0,42 ± 0,04 mcg par mL) ont présenté des sensibilités comparables au wild-typeRSV a recombinant correspondant (valeur CE50 = 0,63 ± 0.,22 mcg par mL) et RSV B ( valeur EC50 = 0,23 ± 0,07 mcg par mL). De même, les isolats cliniques du VRS B contenant la variation polymorphe V278A étaient au moins aussi sensibles à la neutralisation par le palivizumab (intervalle CE50 de 0,08 à 0,45 mcg par mL) que les souches de laboratoire du VRS B de type sauvage (valeur CE50= 0,54 ± 0,08 mcg par mL). Aucune séquencevariations polymorphes ou non polymorphes connues en dehors du site antigénique A sur le VRS F n’a été démontrée pour un VRS résistant à la neutralisation par le palivizumab.,
interférence des tests diagnostiques du VRS par le Palivizumab
des interférences avec les tests diagnostiques du VRS par le palivizumab ont été observées dans des études de laboratoire. Les essais immunoenzymatiques/immunoenzymatiques rapides (CIA / EIA), les essais D’immunofluorescence (IFA) et les essais d’immunofluorescence directe (DFA) utilisant la protéine RSV F d’anticorps monoclonaux peuvent être inhibés. Par conséquent, la prudence devrait être employée ininterpreting les résultats immunologiques négatifs d’essai quand les observationsont cliniques compatibles avec l’infection de RSV., Un test de réaction en chaîne de la transcriptase-polymérase inverse (RT-PCR), qui n’est pas inhibé par le palivizumab, peut s’avérerutilisé pour la confirmation en laboratoire de l’infection par le VRS .
études cliniques
L’innocuité et l’efficacité de Synagis ont été évaluées au cours de deux essais prophylactiques contrôlés contre placebo, en double aveugle, chez des enfants présentant un risque élevé d’hospitalisation liée au VRS., L’essai 1 a été mené au cours d’une seule saison de VRS et a étudié un total de 1502 enfants âgés de moins de 24 mois avec un trouble borderline ou de nourrissons ayant une naissance prématurée(inférieure ou égale à 35 semaines de gestation) âgés de moins de 6 mois au moment de l’entrée dans l’étude. L’essai 2 a été mené sur quatre saisons consécutives auprès d’un total de 1287 enfants âgés de moins de 24 mois ou d’un âge égal avec une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative., Dans les deux essais, les participants ont reçu 15 mg par kg Synagis ou un volume équivalent de placebovia par injection intramusculaire tous les mois pendant cinq injections et ont été suivis pendant 150 jours à partir de la randomisation. Dans L’essai 1, 99% de tous les sujets ont terminé l’étude et 93% ont terminé les cinq injections. Dans L’essai 2, 96% de tous les sujets ont terminé l’étude et 92% ont terminé les cinq injections. L’incidence de Rsvhospitalisation est indiquée dans le tableau 1. Les résultats ont été montrés statistiquementsignificant en utilisant le test exact de Fisher.,
Tableau 1: Incidence de L’hospitalisation pour le VRS par groupe de traitement
Les études cliniques ne suggèrent pas que l’infection par le VRS était moins grave chez les enfants hospitalisés pour une infection par le VRS qui ont reçu Synagis pour une prophylaxie contre le VRS que chez ceux qui ont reçu un placebo.