Les Patients avec un mélanome métastatique au cerveau ont été considérés comme ayant un pronostic extrêmement mauvais avec une courte médiane de survie globale, et dans la grande majorité des cas, les décès observés sont dus à la progression de la maladie dans le cerveau. Sampson et coll., a montré que les métastases cérébrales étaient responsables de la mort chez 94,5% des patients dans leur analyse rétrospective des patients atteints de métastases cérébrales de mélanome . Bien que notre base de données ne dispose pas d’informations détaillées sur les symptômes neurologiques au moment du décès, nous pensons que la plupart de nos patients sont morts de la métastase cérébrale, similaire aux données historiques. Dans notre étude, nous rapportons une survie plus longue des patients atteints de métastases cérébrales à l’ère des nouveaux inhibiteurs de point de contrôle et des thérapies ciblées à base d’inhibiteurs BRAF., La durée médiane de survie globale chez les 79 patients analysés était supérieure à 1 an. Plus précisément, chez ceux qui ont été traités avec un anticorps anti-PD-1, la survie médiane était de près de 3 ans.
la plupart de la littérature disponible concernant la survie des patients atteints de mélanome avec métastases cérébrales a été publiée avant 2011, lorsque les thérapies à base d’inhibiteurs BRAF et les inhibiteurs de point de contrôle sont devenus disponibles en tant que thérapies standard pour le mélanome avancé., Avant 2011, la plupart des patients étaient traités par radiochirurgie stéréotaxique pour des lésions métastatiques, une radiothérapie cérébrale entière et/ou une chimiothérapie cytotoxique avec ou sans cytokines, telles que l’interféron-alpha et l’interleukine-2. Comme le montrent nos données, une grande majorité des patients ayant reçu un diagnostic de métastase cérébrale depuis 2011 ont été traités avec des inhibiteurs de la kinase ciblant BRAF (et/ou MEK) et/ou des inhibiteurs de point de contrôle. Par conséquent, la survie globale prolongée des patients dans notre analyse est très probablement due au bénéfice clinique de ces nouveaux médicaments ciblés et/ou immunothérapeutiques., Plus précisément, les patients qui ont également été traités avec un traitement par anticorps anti-PD-1 ont eu une survie significativement plus longue que ceux qui n’en avaient pas. Étant donné que la plupart des patients ayant reçu un diagnostic de métastase cérébrale en 2013 ou après, lorsque les anticorps anti-PD-1 ont été approuvés par la FDA, ont reçu du nivolumab ou du pembrolizumab, la durée de survie plus longue est probablement due à l’activité anticancéreuse de l’anticorps anti-PD-1 plutôt qu’à une sélection biaisée des patients,
on peut se demander si le changement dans le modèle de modalité thérapeutique autre que les inhibiteurs de point de contrôle et les thérapies ciblées à base d’inhibiteurs BRAF a contribué à la survie plus longue des patients au cours des dernières années. Davies et ses collègues ont montré qu’il n’y avait pas de différence significative dans la durée médiane de survie globale entre les patients atteints de mélanome dont les métastases cérébrales avaient été diagnostiquées avant 1996 et ceux diagnostiqués entre 1996 et 2004 ., Bien qu’une radiochirurgie stéréotaxique ait probablement été utilisée plus fréquemment au cours de la dernière période, Il n’y a pas eu d’amélioration significative de la survie chez l’ensemble des patients. Dans leur étude, la durée médiane de survie globale chez les patients qui ont été initialement traités par une radiochirurgie stéréotaxique était de 7,69 mois, tandis que la survie médiane était de 15,4 mois après la radiochirurgie stéréotaxique dans notre étude., Par conséquent, nous pensons que l’évolution du modèle de modalité thérapeutique pour les métastases cérébrales a un impact minimal sur la survie globale de cette population de patients jusqu’à la disponibilité des inhibiteurs du point de contrôle et des médicaments thérapeutiques ciblés.
nos résultats ont montré une amélioration des résultats dans cette population de patients par rapport à une méta-analyse récente réalisée par Spagnolo et al.,, qui a analysé 22 études cliniques (y compris 8 études de phase I-II et 14 études du programme d’accès élargi « du monde réel”), qui comprenaient 2153 patients atteints de mélanome présentant des métastases cérébrales à l’ère des inhibiteurs de la MAP-kinase et des inhibiteurs du point de contrôle . Dans leur analyse, la survie globale médiane de tous les patients analysés était de 7,9 mois et de 7,7 mois pour les études de phase I-II et les études « réelles”, respectivement., Bien que les auteurs aient eu l’intention de signaler la survie dans une situation « réelle”, leurs résultats ne représentent pas nécessairement tous les patients atteints de métastases cérébrales, car leurs résultats sont basés sur des patients qui ont pu s’inscrire aux études cliniques, qu’il s’agisse ou non d’études du programme d’accès élargi. Il est fort probable que seul un sous-ensemble de patients atteints de métastases cérébrales répondrait aux critères d’admissibilité pour chaque étude., En outre, la durée de survie globale dans leur analyse a été mesurée à partir du moment de l’initiation de la nouvelle thérapie systémique, et non à partir du moment de la métastase cérébrale initiale; par conséquent, les patients atteints de métastases cérébrales qui n’ont été traités qu’avec une thérapie locale, telle que la craniotomie, la radiochirurgie stéréotaxique ou Enfin, la plupart des patients ont été traités avec les thérapies ciblées et/ou l’ipilimumab, et seulement 18 des 2153 patients analysés ont reçu un traitement par anticorps anti-PD-1., Étant donné que les traitements par anticorps anti-PD-1 se sont révélés supérieurs à l’ipilimumab , leurs résultats ne sont pas susceptibles de représenter le véritable résultat clinique dans l’ère actuelle, où le traitement par anticorps anti-PD-1 a remplacé l’ipilimumab seul comme traitement standard de première intention chez les patients atteints de mélanome avancé.
nos résultats suggèrent que les médicaments ciblés et inhibiteurs de point de contrôle ont un bénéfice clinique significatif chez les patients atteints de métastases cérébrales., Ce phénomène a été initialement observé dans les études de phase II de l’ipilimumab et des inhibiteurs de BRAF, dans lesquelles une régression significative des lésions cérébrales métastatiques actives s’est produite après un traitement avec ces médicaments . Plus récemment, un certain nombre d’études cliniques prospectives de phase II ont démontré que ces nouveaux médicaments ont une activité clinique significative chez les patients atteints de mélanome présentant des métastases cérébrales actives . Les taux de réponse d’une association de nivolumab et d’ipilimumab étaient de 42% à 55% dans deux des études et une association de dabrafenib et de trametininb avait un taux de réponse objective de 58% ., Malheureusement, une réponse clinique à une thérapie spécifique n’a pas pu être évaluée de manière appropriée dans notre étude car la plupart des patients ont été traités par une thérapie multimodalité, telle qu’une thérapie cérébrale locale (craniotomie, radiochirurgie stéréotaxique et/ou radiothérapie cérébrale entière) administrée simultanément ou peu de temps après une thérapie systémique. Nous croyons que notre modèle de traitement chez les patients atteints de métastases cérébrales actives est typique de la plupart des pratiques d’oncologie communautaire, y compris les patients traités en dehors d’un essai clinique.,
nos résultats suggèrent que la survie globale est particulièrement faible chez les patients atteints de métastases cérébelleuses ou chez ceux atteints de métastases surrénales concomitantes. La durée de survie plus courte pour les patients atteints d’atteinte cérébelleuse dans notre analyse est conforme aux données précédemment rapportées . Notre constat de mauvais pronostic chez les personnes atteintes de métastases cérébrales et surrénales simultanées est intéressant et n’a pas été rapporté auparavant. Cependant, en raison du petit nombre de patients présentant cette découverte, elle mérite d’être confirmée dans une cohorte distincte de patients., De même, nos conclusions d’absence d’impact pronostique significatif de la présence d’une atteinte leptoméningée peuvent être dues à l’inclusion d’un petit nombre de ces patients dans notre analyse.
Notre étude est la première à montrer l’impact de nouveaux médicaments ciblés et d’immunothérapies sur la survie globale des patients atteints de métastases cérébrales. Plus précisément, notre étude est la première à montrer une amélioration significative de la survie des patients recevant un traitement anti-PD-1 suite au développement de métastases cérébrales., Il est particulièrement intéressant de noter que la durée médiane de survie était de près de 3 ans chez les patients traités par un traitement par anticorps anti-PD-1. Bien que notre étude ait inclus un nombre relativement faible de patients dans un centre de référence tertiaire, nos résultats sont très encourageants et montrent une altération de l’histoire naturelle des métastases cérébrales du mélanome, qui mérite confirmation dans des cohortes supplémentaires et plus importantes de patients atteints de mélanome.