troubles
Les récepteurs muscariniques de l’acétylcholine (machr) sont impliqués dans la régulation de nombreuses fonctions centrales et périphériques fondamentales. Étant donné que la signalisation mAChR anormale a été impliquée dans de nombreuses conditions physiopathologiques Levine et al (1999), Levine et al (2001), élucider les rôles physiologiques et physiopathologiques des sous-types mAChR individuels présente un intérêt thérapeutique considérable., Des Complications dans l’étude de tels rôles physiopathologiques se produisent en raison du manque de ligands qui peuvent bloquer ou activer des sous-types mAChR spécifiques avec un haut degré de sélectivité Wess (1996), Caulfield et Birdsall (1998). De plus, la plupart des organes ou des tissus expriment plusieurs mAChRs, compliquant davantage l’interprétation des données expérimentales obtenues avec des ligands muscariniques.
troubles du système nerveux Central
la maladie d’Alzheimer est un trouble neurodégénératif entraînant une perte de mémoire, un changement de personnalité et une démence., Une perte d’acétylcholine du cerveau antérieur (ACh) est une lésion neurochimique précoce de la maladie, et la taille de la perte est en corrélation avec le déclin cognitif. Cette observation, et le fait que les antagonistes muscariniques causent des troubles de la mémoire chez les animaux et les humains, a conduit à l’idée qu’un agoniste muscarinique pourrait améliorer les déficits cognitifs. Les cinq sous-types de récepteurs muscariniques se trouvent dans toute la périphérie et le SNC; cependant, le principal sous-Type trouvé dans le cerveau antérieur est le M1., Le traitement de la maladie D’Alzheimer a progressé depuis la fin des années 1970 vers une stratégie de remplacement des transmetteurs, basée sur la connaissance d’un déficit significatif de la teneur en acétylcholine dans des structures telles que le noyau basal de Meynert, l’hippocampe et les zones corticales associatives. Ce déficit est associé à une réduction sévère de l’activité de la choline acétyl-transférase et à une épargne relative des récepteurs muscariniques post-synaptiques (M1) Levey (1996)., Le récepteur muscarinique M1 a été ciblé pour la découverte de thérapeutiques pour la maladie d’Alzheimer, et plusieurs entreprises ont développé des agonistes sélectifs M1 Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001). De nombreux composés puissants sont sortis de ces programmes, et plusieurs ont été montrés pour améliorer la cognition chez les animaux Bartolomeo et al (2000), Weiss et al (2000) et les humains Bodick et al (1997)., Cependant, de nombreux composés ont également produit des effets secondaires muscariniques classiques, tels que la transpiration, la nausée et la diarrhée Bodick et al (1997), Bartolomeo et al (2000), Thal et al (2000). Des essais in vitro ont montré que ces composés activent également les sous-types de récepteurs muscariniques M2, M3, M4 et M5 à différents degrés Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001)., Bien que la recherche D’agonistes sélectifs M1 n’ait pas été très réussie (probablement parce que la région de liaison du récepteur est fortement conservée entre les sous-types de récepteurs), certains composés font l’objet d’études cliniques.
troubles périphériques
la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie caractérisée par une limitation progressive du flux d’air ainsi que des changements dans la compliance pulmonaire et le recul élastique qui se manifestent par une hyperinflation Rodarte et al (1999)., La MPOC et l’asthme sont associés à une activité vagale pulmonaire accrue Fryer et Jacoby (1998), Jacoby et Fryer (2001). Les inhalations d’allergènes stimulent les terminaisons nerveuses sensorielles (récepteurs irritants) situées sous l’épithélium des voies respiratoires. La Stimulation de ces récepteurs irritants provoque la libération d’acétylcholine (ACh) par les nerfs parasympathiques. Lorsque l’acétylcholine se lie aux récepteurs muscariniques M3 sur le muscle lisse des voies respiratoires, une série d’événements est initiée, ce qui entraîne une augmentation du calcium intracellulaire (Ca++) et une contraction du muscle lisse (bronchoconstriction ou bronchospasme)., Conformément à ces résultats, les antagonistes muscariniques du sous-type M3 tels que l’ipratropium ou le tiotropium sont des médicaments efficaces pour le traitement de la MPOC et de certaines formes d’asthme Barnes (2000), Barnes et al (1995), Disse et al (1999). Ainsi, la détermination des rôles précis des différents sous-types de mAChR dans la fonction pulmonaire présente un intérêt thérapeutique considérable.
la maladie diverticulaire est un trouble de la motilité et de la structure de la paroi intestinale., Des résultats cliniques, physiologiques et pharmacologiques spécifiques ont suggéré qu’une anomalie de l’activité cholinergique dans le muscle lisse est importante dans la forme non compliquée de la maladie. Golder et d’autres Golder et al (2003) ont décrit une activité réduite de la choline acétyltransférase du muscle lisse, une régulation ascendante des récepteurs M3 et une sensibilité accrue à l’acétylcholine in vitro dans le côlon sigmoïde de patients atteints de diverticulose., La régulation ascendante des récepteurs M3 du muscle lisse pourrait expliquer des anomalies cliniques, physiologiques et pharmacologiques spécifiques associées à une maladie diverticulaire.
la cause du syndrome du côlon irritable (SCI) est inconnue. Il peut suivre une gastro – entérite et être associé à une flore intestinale anormale et à une intolérance alimentaire. Le SCI se caractérise par une combinaison de douleurs abdominales et d’une altération de la fonction intestinale. Il existe de nombreuses causes possibles. Par exemple, il peut y avoir une perturbation dans le mouvement musculaire de l’intestin ou une tolérance plus faible pour l’étirement et le mouvement de l’intestin., Il n’y a pas d’anomalie dans la structure de l’intestin. Plusieurs agents capables de moduler la motilité ou la sensibilité sont actuellement à l’étude. Les antagonistes plus sélectifs des récepteurs M3 (par exemple zamifénacine, darifénacine) Callaham (2002) sont des médicaments potentiels dans le traitement du SCI à prédominance diarrhéique.