chimiothérapie
Le traitement réussi du système D’exploitation nécessite l’utilisation d’une chimiothérapie systémique. Les premiers résultats après un traitement chirurgical ou radiothérapie ont fourni des taux de survie globale à 2 ans de 15% à 20%. Presque tous les patients ont des métastases microscopiques au moment du diagnostic, comme en témoigne le fait que 80% à 90% développent une récidive métastatique s’ils sont traités par résection chirurgicale et/ou radiothérapie., Deux études différentes ont définitivement prouvé la nécessité d’une chimiothérapie adjuvante pour améliorer les résultats chez les patients atteints d’OS localisés aux extrémités. Les agents les plus actifs comprennent le cisplatine, la doxorubicine et le méthotrexate à forte dose, et la prise en charge de ces patients implique l’utilisation de ces trois agents ainsi qu’une résection chirurgicale avec des marges adéquates. La meilleure méthode de contrôle local implique une intervention chirurgicale avec des marges adéquates car cette tumeur est relativement radiorésistante., Cependant, une étude récente suggère que les patients ayant des marges microscopiquement positives après la résection ou ceux qui ne peuvent pas subir de résection chirurgicale peuvent bénéficier de l’utilisation de la radiothérapie à haute dose, comme en témoigne un résultat supérieur dans cette série pour les patients traités par radiothérapie par rapport aux patients qui n’ont pas reçu de radiothérapie (P = 0,0033).
des essais précoces, Non randomisés, ont suggéré que la chimiothérapie systémique produisait de meilleurs résultats chez les patients atteints D’OS par rapport aux témoins historiques.,
cependant, tous les chercheurs n’étaient pas convaincus que le meilleur résultat résultait de l’utilisation de la chimiothérapie. À cette époque, la plupart des essais étaient limités à des patients sans métastases cliniquement détectables, et le résultat supérieur aurait pu être le résultat de la sélection d’une cohorte de patients avec de meilleurs résultats. En outre, cela pourrait également s’expliquer par un diagnostic plus précoce résultant de l’utilisation systématique de la tomodensitométrie pour évaluer les métastases pulmonaires ou les améliorations des techniques chirurgicales., Au début des années 1980, les chercheurs de la Clinique Mayo ont effectué le premier essai randomisé de chimiothérapie adjuvante pour le système D’exploitation. Dans cette étude, après une résection chirurgicale, les patients ont été assignés au hasard à un groupe d’observation ou de chimiothérapie. Il n’y avait pas de différence dans les résultats entre les deux groupes, et le taux de survie sans maladie (DSF) était de 40%, ce qui suggère que l’histoire naturelle de la maladie avait changé et que cela expliquait la différence dans les résultats observés dans les essais de chimiothérapie adjuvante., Cette étude particulière a soulevé une controverse importante car elle suggérait que les contrôles historiques n’étaient pas valides et que les essais randomisés étaient essentiels. Cependant, d’autres chercheurs se sont opposés avec véhémence à cette idée et ont soutenu que les contrôles historiques étaient appropriés et qu’il était contraire à l’éthique de mener un essai randomisé comprenant une observation après une intervention chirurgicale.
deux études randomisées ultérieures ont clarifié cette controverse. Lien et coll. développé une étude randomisée d’observation et de chimiothérapie adjuvante., Les Patients traités par chirurgie seuls avaient une probabilité de survie sans rechute (RFS) de 2 ans de 17%, contre 66% pour ceux recevant une chimiothérapie adjuvante. Avec un suivi plus long, le taux de SSR à 6 ans pour le groupe d’observation était de 11%, tandis que pour ceux qui recevaient des traitements adjuvants, il est resté à 66%. Un avantage global de survie avec la chimiothérapie adjuvante est également apparu conformément au taux de RFS. Eilber et coll. a rapporté des résultats similaires, prouvant définitivement que la chimiothérapie adjuvante produisait des taux de DFS plus élevés chez les patients atteints d’OS non métastatique.
Rosen et coll., introduit le concept d’administration de chimiothérapie avant la chirurgie définitive. Cette approche offrait la possibilité de développer une endoprothèse personnalisée pour les procédures de récupération des membres et offrait l’avantage théorique d’un traitement précoce des micrométastases tout en facilitant l’intervention chirurgicale. Il a également permis d’examiner la réponse histologique de la tumeur au traitement préopératoire et d’évaluer son efficacité., Une forte corrélation entre le degré de nécrose (grade Huvos) et le DFS subséquent a été observée, ce qui a été confirmé dans un certain nombre d’essais cliniques ultérieurs. Une préoccupation théorique avec cette approche est que le retard dans l’élimination de la tumeur en vrac pourrait conduire à l’émergence d’une résistance à la chimiothérapie. Cependant, un essai prospectif de groupe D’oncologie pour enfants n’a démontré aucune différence entre le traitement par chirurgie définitive immédiate et le traitement par chimiothérapie néoadjuvante suivie d’une chirurgie définitive., Compte tenu des avantages de faciliter les procédures de récupération des membres et d’évaluer la réponse à la chimiothérapie, l’utilisation de la chimiothérapie préopératoire est devenue l’approche standard du traitement.
Une avancée dans la technologie d’évaluation histopathologique du taux de nécrose tumorale s’est révélée être un outil pronostique fiable. Le système de classification de la nécrose Huvos est largement utilisé pour l’évaluation de la chimiothérapie dans le système D’exploitation ., Sur la base du pourcentage de nécrose tumorale après chimiothérapie, les patients peuvent être classés comme un mauvais répondeur ou un bon répondeur, ce qui est un paramètre important pour prédire le pronostic à long terme. Les Grades I et II ont été considérés comme une mauvaise réponse à la chimiothérapie, tandis que les Grades III et IV ont été considérés comme une bonne réponse thérapeutique. Ainsi, ce système est utile aux médecins pour déterminer la prescription ultérieure du patient.,
Tableau 4
Huvos necrosis grading system
l’identification de la valeur pronostique du degré de nécrose après la chimiothérapie a conduit à la suggestion que la chimiothérapie soit modifiée pour les patients présentant moins de nécrose (actuellement appelés variablement défini comme <90% par <98% nécrose tumorale ou la persistance de plus de rares cellules tumorales viables ou des amas) dans une tentative d’augmenter la probabilité de DFS., Les chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, utilisant le protocole T-10, ont signalé une amélioration des résultats pour les patients présentant de mauvaises réponses histologiques à la suite d’un changement de traitement postopératoire. Cependant, un suivi plus long de cette population de patients n’a montré aucun bénéfice pour l’intensification du traitement. De nombreux autres chercheurs ont entrepris des études en utilisant une stratégie similaire, offrant une variété de régimes intensifiés aux patients avec des réponses standard dans le but d’améliorer leurs résultats., Cependant, la majorité de ces études n’ont pas été en mesure de reproduire les résultats initiaux rapportés par Rosen et al. L’Intensification du traitement pendant le traitement préopératoire pour augmenter le nombre de patients ayant de bonnes réponses (répondeurs favorables) n’a pas non plus changé les résultats à long terme de ces patients, et lorsque le traitement préopératoire est allongé, la réponse histologique perd sa valeur pronostique. Les rôles spécifiques de divers agents chimiothérapeutiques dans le traitement du système D’exploitation ont fait l’objet de nombreuses études., Par exemple, le rôle du méthotrexate à forte dose reste controversé, quelques études randomisées signalant qu’il ne constitue pas un élément important du traitement, tandis que d’autres ont déclaré qu’il l’était. Malheureusement, l’étude européenne a été compromise par la conception de l’étude, et le résultat global était nettement inférieur à celui des autres études contemporaines., Cependant, malgré ces pièges, la chimiothérapie standard pour L’Intergroupe européen de L’ostéosarcome (EOI) a continué d’être la combinaison de deux médicaments de cisplatine et de doxorubicine, car il n’y avait aucun avantage de survie à l’utilisation de schémas plus complexes observés dans leurs études. En outre, bien que l’utilisation de la bléomycine, du cyclophosphamide et de l’actinomycine-D soit courante dans le système D’exploitation, des études ultérieures ont démontré que la combinaison était inefficace et que ces médicaments ne sont plus inclus dans le traitement du système d’exploitation.,
L’administration Intra-artérielle de chimiothérapie offre l’avantage théorique de maximiser l’administration de médicaments dans le système vasculaire tumoral, et les études pharmacocinétiques démontrent des concentrations locales élevées de médicaments avec des réponses cliniques spectaculaires. Bien que théoriquement attrayante et efficace pour induire des réponses, l’utilisation de cette approche dans le contexte de la chimiothérapie multiagente ne semble pas offrir un avantage significatif par rapport à la chimiothérapie systémique.,
Il a été récemment démontré que L’Ifosfamide avait une activité dans le système D’exploitation et, lorsqu’il est incorporé SEUL ou en association avec l’étoposide dans le traitement des patients atteints de maladie métastatique, les résultats semblent prometteurs. La dernière étude nationale nord-américaine randomisée (INT-0133) visait à déterminer si l’ajout d’ifosfamide et de muramyl tripeptide phosphatidyléthanolamine (MTP-PE) aux trois autres agents utilisés dans le traitement standard du système D’exploitation (doxorubicine, cisplatine et méthotrexate à forte dose) pourrait améliorer le système D’exploitation., Le MTP, un composant de la paroi cellulaire du bacille Calmette-Guérin, est conjugué au PE et encapsulé dans les liposomes pour améliorer l’administration au système réticulo-endothélial. La justification de l’utilisation de cet adjuvant immunitaire était les résultats encourageants obtenus dans un essai randomisé prospectif de ce composé chez les canines ainsi que son efficacité apparente chez les patients en rechute. Les résultats préliminaires de L’essai INT-0133 n’ont pas démontré d’avantage de survie pour les patients traités par ifosfamide ou MTP-PE seul., Cependant, il semble y avoir une interaction entre l’ifosfamide et le MTP-PE, et d’autres enquêtes, qui tentent d’exploiter cette interaction, sont en cours.
parallèlement aux développements Nord-Américains en matière d’OS, l’EOI a mené une série d’études basées sur six cycles du régime à deux médicaments du cisplatine et de la doxorubicine. Le groupe d’étude coopératif Germano–austro–suisse Sur L’ostéosarcome (COSS) a également réalisé une série d’études intégrant une chimiothérapie multiagente et une résection chirurgicale., Les meilleurs résultats pour ce groupe ont résulté de l’utilisation du méthotrexate, du cisplatine, de la doxorubicine et de l’ifosfamide, avec un taux de survie à 10 ans de 71%. Le Scandinavian Sarcoma Group (SSG) a également effectué divers essais de chimiothérapie néoadjuvante non randomisée pour le système D’exploitation de haut grade. Leur deuxième essai D’OS, utilisant une combinaison de trois médicaments de méthotrexate à forte dose, de doxorubicine et de cisplatine à l’avance et le remplacement par l’ifosfamide et l’étoposide pour les mauvais répondeurs, a abouti à un taux de survie globale à 5 ans de 74%., Bien que la combinaison ifosfamide/étoposide n’ait pas amélioré les résultats, cette paire de médicaments a remplacé les agents standard après l’opération, ce qui rend difficile de déterminer si l’ajout de cette combinaison a amélioré les résultats.,
le temps de survie sans événement pour les patients traités par les chercheurs du COSS était supérieur lorsque l’ifosfamide a été incorporé dans le schéma thérapeutique standard à trois médicaments, et un essai Italien précédent non randomisé a rapporté que l’ajout d’ifosfamide et d’étoposide à la chimiothérapie standard pour les patients ayant de mauvaises réponses histologiques a donné un résultat pour ces patients qui était similaire à celui rapporté pour les patients ayant de bonnes réponses histologiques.,
en outre, bien que l’essai INT-0133 ait conclu que l’ajout d’ifosfamide n’améliorait pas les résultats, ce médicament a été administré à une dose plus faible que celle administrée aux patients atteints d’OS métastatique, et des études chez ces patients ont suggéré la présence d’un effet dose-dépendant. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que l’association d’ifosfamide et d’étoposide a une activité significative et pourrait améliorer les résultats chez les patients présentant de mauvaises réponses histologiques., Bien que quelques études aient évalué le rôle de l’altération du traitement postopératoire chez les mauvais répondeurs histologiques, le rôle de l’ifosfamide et de l’étoposide à forte dose dans ce contexte n’a pas été étudié dans un essai contrôlé de grande envergure. Le North American Children’s Oncology Group (COG) a récemment terminé une série de trois études pilotes utilisant une colonne vertébrale de cisplatine, de doxorubicine et de méthotrexate à forte dose. Le but de ces projets pilotes était de développer un régime de chimiothérapie qui pourrait ensuite être testé dans une étude randomisée. Les pilotes ont évalué trois stratégies différentes., Le projet pilote 1 partait du principe que la doxorubicine est un composant essentiel du traitement par OS, et son utilisation a été limitée par le potentiel de cardiotoxicité. Cette complication semble être au moins partiellement améliorée avec le dexrazoxane. Par conséquent, le pilote 1 a évalué la faisabilité d’augmenter l’intensité de la dose de doxorubicine en administrant du dexrazoxane. Le pilote 2 a évalué la faisabilité de combiner l’ifosfamide à dose standard avec la doxorubicine à forte intensité de dose avec le dexrazoxane et le pilote 3 a évalué la faisabilité d’augmenter l’intensité de la dose d’ifosfamide et d’étoposide.,
Il semble que nous ayons atteint la limite de survie des patients atteints D’OS réalisable avec la chimiothérapie actuellement disponible. Étant donné que d’autres améliorations dans les résultats dépendront de raffinements de la thérapie, dont l’impact ne sera évaluable que dans de grands groupes de patients, quatre grands groupes de recherche dans OS, COG, COSS, EOI, et SSG, ont convenu d’essayer de mener une étude randomisée intergroupes. Le pouvoir d’une telle collaboration réside dans la capacité de mener de grands essais avec une accumulation rapide, permettant d’enquêter rapidement et efficacement sur de nouveaux agents., Reconnaissant les difficultés rencontrées dans l’établissement d’une telle collaboration et reconnaissant qu’il n’y a pas de nouveaux agents disponibles, Le groupe a convenu d’une étude randomisée relativement simple pour déterminer si l’ifosfamide et l’étoposide améliorent les résultats pour les patients ayant de mauvaises réponses histologiques.
Les Patients présentant de bonnes réponses histologiques ont un taux de survie sans événement à 3 ans de 75%, et l’utilisation d’ifosfamide et d’étoposide entraîne un risque accru de séquelles tardives., Chez ces patients, le groupe propose de déterminer, dans une comparaison randomisée, si l’interféron-α améliore la survie sans événement. La raison d’être de l’utilisation de l’interféron-α est de maintenir la rémission chez une proportion significative de patients qui ont déjà eu de bonnes réponses à la chimiothérapie. Les effets in vitro de l’interféron-α sur les cellules de L’OS ont été démontrés il y a plus de 20 ans, et les observations effectuées depuis ont constamment confirmé son effet inhibiteur de croissance sur L’OS, tant dans les lignées cellulaires que dans les modèles animaux., Bien que l’interféron-α n’ait pas été largement testé dans les essais cliniques sur le système D’exploitation, son rôle en tant que maintien dans d’autres tumeurs a été largement étudié. La plupart des informations sur les patients atteints D’OS proviennent d’une série Scandinave dans laquelle 64 patients ont reçu de l’interféron-α En tant qu’adjuvant unique à la chirurgie, et 69% sont restés en rémission complète. Une préparation pégylée d’interféron-α, Avec une demi-vie prolongée, offre les avantages d’une administration moins fréquente et d’une administration de dose améliorée., La tolérabilité de cette préparation a maintenant été démontrée, et il existe des données détaillées supplémentaires sur la tolérabilité de l’interféron-α chez les enfants traités pour une hépatite chronique.
bien que la chimiothérapie adjuvante soit efficace dans le cadre d’un système d’exploitation localisé, le résultat pour les patients présentant des métastases cliniquement détectables au moment du diagnostic reste sous-optimal. La prise en charge standard de ces patients suit les mêmes principes que la prise en charge des patients qui présentent une maladie localisée et avec cette approche; un petit sous-ensemble de patients atteint un DSF prolongé., Le traitement des patients qui développent un OS récurrent dépend de la thérapie initiale, du temps de récidive, du site et du nombre de tumeurs récurrentes. Avec un traitement agressif, jusqu’à 40% des patients qui développent des métastases pulmonaires ont survécu plus de 5 ans après la rechute. Les Patients qui rechutent après l’utilisation d’approches thérapeutiques modernes, y compris la chimiothérapie et la chirurgie, ont une probabilité de survie significativement plus faible.