effets secondaires
étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’adrug ne peuvent pas être directement comparés aux taux observés dans les essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique., douleur supérieure, bouche sèche,dysgueusie, dyspepsie, flatulence, décoloration de la langue
troubles hépatobiliaires: hépatite, jaunisse, anomalie de la fonction hépatique
troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: érythème polymorphe, éruption cutanée, dermatite, érythème, urticaire, prurit, alopécie, xérodermie
troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: myalgie
troubles du système reproducteur et du sein: ordre menstruel
troubles généraux et conditions du site d’administration: asthénie, fatigue, bouffées de chaleur, malaise, œdème périphérique, pyrexie, frissons investigations: diminution du nombre de plaquettes.,
expérience Post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l’utilisation post-approbation des comprimés de Nizoral. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.,
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de l’expérience post-commercialisation:
troubles du système sanguin et lymphatique: thrombocytopénie
troubles du système immunitaire: affections allergiques, y compris choc anaphylactique, réaction anaphylactique, œdème angioneurotique
troubles endocriniens: insuffisance corticosurrénale
troubles du système nerveux: augmentation réversible de la pression intracrânienne (par ex.,
troubles hépatobiliaires: hépatotoxicité grave, y compris hépatite cholestatique, nécrose hépatique confirmée par biopsie, cirrhose,insuffisance hépatique, y compris les cas entraînant une transplantation ou la mort
troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: pustulose exanthémateuse aigüe, photosensibilité
troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: arthralgie
troubles de L’appareil reproducteur et du sein: erectiledysfunction; avec des doses plus élevées que la dose thérapeutique recommandée de 200 Or400mg par jour, azoospermie.,
INTERACTIONS médicamenteuses
Les médicaments qui affectent l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion du kétoconazole peuvent modifier les concentrations plasmatiques du kétoconazole. Par exemple, il a été démontré que les suppresseurs d’acide gastrique (par exemple, les antiacides, les inhibiteurs de l’histamine H2, les inhibiteurs de la pompe à protons) réduisent les plasmaconcentrations du kétoconazole.
le kétoconazole est un substrat et un inhibiteur puissant ofCYP3A4. Par conséquent, les interactions médicamenteuses suivantes peuvent se produire lorsque NIZORAL® est co-administré avec d’autres médicaments qui interagissent avec le CYP3A4., (Voir le Tableau1 et le Tableau2 pour un aperçu de ces interactions médicamenteuses; des détails sont fournis dans le texte qui suit ces tableaux.)
- NIZORAL® peut diminuer l’élimination des médicaments métabolisés par le CYP3A4, augmentant ainsi leurs concentrations plasmatiques. Une exposition accrue à ces médicaments peut entraîner une augmentation ou une prolongation de leurs effets thérapeutiques et/ou indésirables. L’utilisation concomitante avec les comprimés de NIZORAL® est contre-indiquée pour les médicaments connus pour présenter un risque d’effets secondaires graves avec une exposition accrue (voir Mise en garde en boîte, section contre-indications et tableau 1)., Pour les autres, la surveillance des concentrations plasmatiques est conseillée dans la mesure du possible. Les signes et symptômes cliniques associés à ces médicaments doivent être surveillés et la posologie ajustée au besoin.
- les inducteurs du CYP3A4 peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de kétoconazole (Voir Tableau 2). NIZORAL® peut ne pas être efficace chez les patients prenant simultanément l’un de ces médicaments. Par conséquent, l’administration de ces médicaments avec NIZORAL® n’est pas recommandée.
- D’autres inhibiteurs du CYP3A4 peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de kétoconazole (Voir Tableau 2)., Les Patients qui doivent prendre NIZORAL® en concomitance avec l’un de ces médicaments doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes ou symptômes d’effets pharmacologiques accrus ou prolongés de NIZORAL® .
Tableau 1: certains médicaments dont la concentration plasmatique a été ou devrait être modifiée par NIZORAL®*
| l’exposition systémique à ces médicaments est significativement augmentée par l’ajout de kétoconazole: L’utilisation concomitante avec le kétoconazole est contre-indiqué., | |
| Alprazolam, midazolam, triazolam | HMG-CoA reductase inhibitors (lovastatin, simvastatin) |
| Cisapride | Nisoldipine |
| Dofetilide | Pimozide |
| Eplerenone | Quinidine |
| Ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine) | |
| Systemic exposure to these drugs is increased by ketoconazole: Careful monitoring, with possible adjustment in dosage, is recommended.,utin | |
| Buspirone | Sildenafil |
| Busulfan | Sirolimus (co-administration not recommended) |
| Carbamazepine | Tacrolimus |
| Cilostazol | Telithromycin |
| Cyclosporine | Tolterodine |
| Digoxin | Trimetrexate |
| Docetaxel, paclitaxel | Verapamil |
| Oral anti-coagulants | Vinca alkaloids (vincristine, – vinblastine, vinorelbine) |
| * This list is notall-inclusive., | |
Tableau 2: certains médicaments dont la Concentration plasmatique de NIZORAL®a été démontrée ou qui devraient être altérés
| l’exposition systémique au kétoconazole est significativement réduite par ces médicaments: l’utilisation concomitante avec le kétoconazole n’est pas recommandée., | |
| Carbamazepine | Phenytoin |
| Gastric Acid Suppressants (antacids, antimuscarinics, histamine H2-blockers, proton pump inhibitors, sucralfate) | Rifampin, rifabutin, isoniazid |
| Nevirapine | |
| Systemic exposure to ketoconazole is increased significantly by this drug: Dose reduction of ketoconazole should be considered | |
| Ritonavir | |
| * This list is notall-inclusive., | |
effets du kétoconazole sur d’autres médicaments
l’exposition systémique aux médicaments suivants est significativement augmentée par la coadministration du kétoconazole. L’utilisation concomitante de ces médicaments avec les comprimés de NIZORAL® est contre-indiquée:
Alprazolam, midazolam, triazolam
la Co-administration de comprimés de NIZORAL® avec l’alprazolam, le midazolam ou le triazolam a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments., Cela peut potentialiser et prolonger les effets hypnotiques et sédatifs, en particulier avec l’administration répétée ou chronique de ces agents. L’administration concomitante de comprimés de NIZORAL® avecalprazolam, midazolam oral et triazolam oral est contre-indiquée. (Voir CONTRAINDICATIONSand les sections mises en garde.) Précaution spéciale et surveillance du patient arerequired avec le midazolam parentéral concomitant, parce que l’effet sédatif peut-être prolongé.,
Cisapride
le kétoconazole Oral inhibe puissamment le métabolisme du cisapride, ce qui entraîne une augmentation moyenne de huit fois de l’AUC du cisapride, ce qui peut entraîner un allongement de l’intervalle QT. Par conséquent, l’administration concomitante de comprimés NIZORAL® avec cisaprideest contre-indiquée. (Voir avertissement encadré, contre-indications et avertissements.)
dofétilide
Le dofétilide antiarythmique de classe III est connu pourrolonger l’intervalle QT., L’augmentation potentielle des plasmaconcentrations du dofétilide lorsqu’il est administré en concomitance avec le kétoconazole pourrait entraîner des événements cardiovasculaires graves, y compris un allongement de L’intervalle QTc et de rares occurrences de torsades de pointes. Par conséquent, l’administration concomitante denizoral® comprimés avec dofétilide est contre-indiquée. (Voir les sections mises en garde, contre-indications et avertissements de L’encadré.)
éplérénone
le kétoconazole augmente l’ASC de l’éplérénone d’environ 5 fois, augmentant ainsi le risque d’hyperkaliémie et d’hypotension.L’administration concomitante de NIZORAL® et d’éplérénone est contre-indiquée.,(Voir la section contre-indications.)
alcaloïdes de L’Ergot
des concentrations élevées d’alcaloïdes de l’ergot peuvent provoquer un ergotisme, c’est-à-dire un risque de vasospasme pouvant entraîner une ischémie cérébrale et/ou une ischémie des extrémités. Administration concomitante d’ergotalcaloïdes tels que la dihydroergotamine et l’ergotamine avec des comprimés de NIZORAL® est contre-indiquée. (Voir la section contre-indications.,)
inhibiteurs de L’Enzyme HMG-CoA (lovastatine, simvastatine)
La Co-administration de kétoconazole avec des inhibiteurs de la réductase de la MG-CoA métabolisée par le CYP3A4, tels que la simvastatine et la lovastatine, peut augmenter le risque de toxicité du muscle squelettique, y compris la rhabdomyolyse. L’administration concomitanteadministration de comprimés de NIZORAL® avec ces inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase est contre-indiquée. (Voir contre-indications et Avertissementssections.,)
Nisoldipine
le prétraitement et l’administration concomitante de kétoconazole ont entraîné une augmentation de 24 fois et 11 fois de L’ASC et de la Cmax moyennes de la nisoldipine, respectivement, par rapport au traitement par nisoldipine 5 mg seule.L’administration concomitante de kétoconazole et de nisoldipine est contre-indiquée.(Voir la section contre-indications.)
Pimozide
le Pimozide est connu pour prolonger l’intervalle QT et est partiellement métabolisé par le CYP3A4., L’administration concomitante de NIZORAL® et de pimozide pourrait entraîner des événements cardiovasculaires graves, y compris un allongement de L’intervalle QTc et de rares cas de torsades de pointes, et est donc contre-indiquée.(Voir avertissement encadré, contre-indications et avertissements.)
Quinidine
la quinidine antiarythmique de classe IA est connue pour prolonger l’intervalle QT. L’augmentation potentielle des concentrations plasmatiques de quinidine lors de l’administration concomitante de kétoconazole pourrait entraîner des événements cardiovasculaires graves, y compris un allongement de L’intervalle QTc et de rares occurrences de plusieurs dizaines de points., Par conséquent, l’administration concomitante de comprimés NIZORAL® avec la quinidine est contre-indiquée. (Voir les sections mises en garde, contre-indications et mises en garde en boîte.)
la Co-administration de kétoconazole avec les agents suivants a été démontrée ou devrait entraîner une exposition accrue à ces médicaments.Par conséquent, une surveillance attentive des concentrations plasmatiques ou des effets indésirables de ces médicaments est recommandée. Un ajustement de la posologie de ces médicaments peut être nécessaire.
Alfentanil, sufentanil, fentanyl
Les données In vitro suggèrent que l’alfentanil, le sufentanil et le fentanyl sont métabolisés par le CYP3A4., L’administration concomitante de comprimés de NIZORAL® et d’alfentanil, de sufentanil ou de fentanyl peut augmenter les plasmaconcentrations de ces derniers médicaments.
Amlodipine, félodipine, nicardipine, nifédipine
Les inhibiteurs calciques métabolisés par le CYP3A4 tels queamlodipine, félodipine, nicardipine et nifédipine doivent être utilisés avec précaution avec les comprimés de NIZORAL® car le kétoconazole peut provoquer une augmentation de plusieurs fois des concentrations plasmatiques de ces inhibiteurs calciques.
Bosentan
l’administration concomitante de kétoconazole a augmenté le max et L’ASC du bosentan 2.1 – et 2.,3 fois, respectivement. Aucun ajustement posologique du bosentan n’est nécessaire, mais une surveillance étroite des effets indésirables associés au bosentan est recommandée.
Buspirone
L’administration concomitante de buspirone et de kétoconazolepeut entraîner une augmentation significative des concentrations plasmatiques de buspirone. Lorsqu’il est administré avec les comprimés de Nizoral®, une faible dose initiale de buspironavec un ajustement posologique ultérieur basé sur l’évaluation clinique est recommandé.
Busulfan
Les comprimés de NIZORAL® peuvent diminuer la clairance et donc augmenter l’exposition systémique au busulfan.,
carbamazépine
des études In vivo ont montré une augmentation des concentrations de plasma carbamazépine chez des sujets recevant concomitamment du cétoconazole. Une surveillance étroite des concentrations plasmatiques de carbamazépine est recommandée chaque fois que le kétoconazole est administré à des patients stabilisés par oncarbamazépine.
le kétoconazole de Cilostazol augmentait l’ASC et la Cmax du cilostazol d’environ deux fois lorsqu’il était administré simultanément.L’administration concomitante de kétoconazole et de cilostazol entraînait une augmentation des effets indésirables, tels que des maux de tête., Lorsque les comprimés de Nizoral® sont administrés en concomitance avec le cilostazol, le prescripteur doit envisager une réduction de 50% de la posologie du cilostazol.
Cyclosporine
Les comprimés de kétoconazole peuvent altérer le métabolisme de la cyclosporine, entraînant ainsi des concentrations plasmatiques élevées de cyclosporine.Un ajustement posologique peut être nécessaire si la cyclosporine ou le tacrolimus est administré de manière concomitante avec les comprimés de NIZORAL®.
digoxine
de rares cas de concentrations plasmatiques élevées de digoxine ont été rapportés. On ne sait pas si cela était dû à la combinaison dela thérapie., Il est donc conseillé de surveiller les concentrations de digoxine chez les patients recevant du kétoconazole.
docétaxel
en présence de kétoconazole, la clairance dudocétaxel chez les patients cancéreux a diminué de 50%. Lorsque docétaxel etnizoral® sont administrés ensemble, une réduction posologique du docétaxel peut être nécessaire afin de minimiser l’incidence des toxicités associées au docétaxel.,
Indinavir, saquinavir
l’administration concomitante de NIZORAL® et d’inhibiteurs de protéase métabolisés par le CYP3A4, tels que l’indinavir et le saquinavir,peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces inhibiteurs de protéase. Dosageréduction de l’indinavir est recommandé lors de l’administration de kétoconazoleconcomitantly. Aucun ajustement posologique n’est recommandé lorsque le saquinavir et le cétoconazole sont administrés conjointement pendant une courte période.
méthylprednisolone
Les comprimés de NIZORAL® peuvent altérer le métabolisme de la méthylprednisolone, entraînant des concentrations plasmatiques élevées de la méthylprednisolone., Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires si la méthylprednisolone est administrée en même temps que les comprimés de NIZORAL®.
anticoagulants oraux
Les Composés D’imidazole oraux tels que le kétoconazole peuvent améliorer l’effet anticoagulant des médicaments de type coumarine, de sorte que l’effet anticoagulant doit être soigneusement titré et surveillé.,
hypoglycémiants oraux
étant donné qu’une hypoglycémie sévère a été rapportée chez des patients recevant par voie orale du miconazole (un imidazole) et des hypoglycémiants oraux, une telle interaction potentielle impliquant ces derniers agents lorsqu’ils sont utilisés par voie orale avec des comprimés de kétoconazole (un imidazole) ne peut être exclue.
rifabutine
le kétoconazole inhibe in vitro le métabolisme de la rifabutine à médiation CYP. La Co-administration avec les comprimés de NIZORAL® peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de rifabutine.,
sildénafil
Il a été démontré que le kétoconazole augmentait les plasmaconcentrations du sildénafil. En cas d’utilisation concomitante avec les comprimés de Nizoral®, une réduction de 50% de la dose initiale de sildénafil doit être envisagée.
Sirolimus
Il a été démontré que le kétoconazole à doses multiples augmentait la Cmax et L’ASC du irolimus de 4,3 fois et 10,9 fois, respectivement. L’utilisation concomitante des comprimés de NIZORAL® et de sirolimus n’est pas recommandée.
Tacrolimus
Il a été démontré que le kétoconazole diminuait l’apparence orale du tacrolimus, ce qui entraînait une augmentation de 2 fois la disponibilité orale du tacrolimus., Une adaptation de la posologie du tacrolimus peut être nécessaire en cas d’administration concomitante de tacrolimusis et de comprimés de NIZORAL®.
télithromycine
le kétoconazole a augmenté l’ASC de la télithromycine de 1,5 à 2 fois. Soyez prudent lorsque vous administrez la télithromycine en même temps que les comprimés de NIZORAL®, car cela peut entraîner un risque accru d’effets indésirables associés à la télithromycine.
toltérodine
en présence de kétoconazole, l’apparence oralclearance de toltérodine a diminué entraînant au moins une augmentation de deux fois intoltérodine., Pour les patients recevant du kétoconazole, une réduction de 50% de la posologie initiale de toltérodine est recommandée.
Trimétrexate
Les données In vitro suggèrent que le trimétrexate est métabolisé de manière extensive par le CYP3A4. Des modèles animaux in vitro ont démontré que le kétoconazole inhibe puissamment le métabolisme du trimétrexate. Les patients traités en concomitance avec le trimétrexate et les comprimés de Nizoral® doivent être soigneusement surveillés pour détecter les toxicités associées au trimétrexate.
vérapamil
Les résultats d’études métaboliques in vitro indiquent que le vérapamilis est métabolisé par des enzymes dont le CYP3A4., Le kétoconazole peut augmenter les concentrations de vérapamilsérum. Des précautions doivent être prises lors de la co-administration de vérapamil avec les comprimés de Nizoral®.
Vinca alcaloïdes (vincristine, vinblastine, vinorelbine)
NIZORAL® peut inhiber le métabolisme des vinca-alcaloïdes métabolisés par le CYP3A4. Une surveillance étroite des toxicités associées à la vincristine, à la vinblastine ou à la vinorelbine est recommandée lors de l’administration de comprimés de NIZORAL®.,
effets d’autres médicaments sur le kétoconazole
médicaments affectant l’absorption du kétoconazole
suppresseurs/neutralisants D’acide gastrique
des études ont montré que l’absorption du kétoconazole est altérée lorsque la production d’acide gastrique est diminuée. Des plasmaconcentrations réduites du kétoconazole ont été rapportées lorsque les comprimés de NIZORAL® ont été administrés avec des antiacides, des antimuscariniques, des inhibiteurs de l’histamine H2, des inhibiteurs de la protonpump (oméprazole, lansoprazole) et du sucralfate. (SEEDRUG INTERACTIONS (général) section.,)
médicaments qui ont été démontrés ou qui devraient réduire significativement l’exposition systémique au kétoconazole
la Co-administration de kétoconazole avec de puissants inducteurs du CYP3A4enzyme n’est pas recommandée.
carbamazépine
L’administration concomitante de comprimés de kétoconazole et de carbamazépine peut modifier le métabolisme de l’un ou des deux médicaments. Est recommandé de surveiller à la fois les concentrations plasmatiques de carbamazépine et l’efficacité réduite du cétoconazole.,
névirapine
l’ASC et la Cmax du kétoconazole ont diminué d’une médiane de 63% et 40%, respectivement, chez les patients infectés par le VIH qui ont reçu 200 mg de névirapine une fois par jour pendant deux semaines avec 400 mg de kétoconazole par jour. L’administration concomitante de comprimés de NIZORAL® et de névirapine n’est pas recommandée.
phénytoïne
L’administration concomitante de kétoconazole et de phénytoïne peut modifier le métabolisme de l’un ou des deux médicaments. Une surveillance étroite des concentrations plasmatiques de phénytoïne et une efficacité réduite des comprimés de NIZORAL® sont recommandées.,
rifampine, rifabutine, isoniazide
l’administration concomitante de rifampine et de rifabutine avec des comprimés de cétoconazole réduit les concentrations sanguines de ce dernier. Il a également été rapporté que L’INH(isoniazide) affectait négativement les concentrations de kétoconazole.Ces médicaments antituberculeux ne doivent pas être administrés en même temps que les comprimés de NIZORAL®.
médicaments qui augmentent significativement l’exposition systémique au kétoconazole
Ritonavir
l’administration concomitante de ritonavir et de kétoconazolétablets augmente la biodisponibilité orale du cétoconazole., Par conséquent, lorsque le ritonavir doit être administré de manière concomitante, des doses élevées ( > 200 mg/jour) de comprimés de NIZORAL® ne doivent pas être utilisées.
autres interactions médicamenteuses
alcool
de rares cas d’une réaction de type disulfirame à l’alcool ont été rapportés. Ces expériences ont été caractérisées par des bouffées vasomotrices, des éruptions cutanées, un œdème périphérique, des nausées et des maux de tête.Les symptômes se sont résolus en quelques heures.,
Loratadine
Après l’administration concomitante de 200 mg de kétoconazole par voie orale deux fois par jour et d’une dose de 20 mg de loratadine à 11sujets, l’ASC et la Cmax de la loratadine ont atteint en moyenne 302% (±142 S. D.) et 251% (±68 S. D.), respectivement, de celles obtenues après cotraitement avec placebo. L’AUC et la Cmax de la descarboéthoxyloratadine, un métabolite actif, étaient en moyenne de 155%(± 27 S. D.) et de 141% (± 35 S. D.), respectivement. Cependant, aucun changement connexe n’a été noté dans le CTQ sur L’ECG pris à 2, 6 et 24 heures après l’administration., En outre, il n’y avait pas de différences cliniquement significatives dans les événements indésirables lorsque la loratadine était administrée avec ou sans kétoconazole.