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ci-dessus: © istock.com, martin barraud

alors que les sécheresses vont, celle qui afflige le paysage du développement des antidépresseurs depuis quelques décennies a été remarquable. Depuis l’avènement des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline dans les années 1980 et 1990, il y a eu une pénurie de nouvelles thérapies pharmacologiques pour les troubles de l’humeur, explique la psychiatre Samantha Meltzer-Brody, directrice du programme de psychiatrie périnatale de L’Université de Caroline du Nord., « Les mêmes médicaments en grande partie qui étaient là quand je suis allé à l’école de médecine il y a longtemps étaient toujours ceux que nous utilisions. »

compte tenu de cet état de fait, Meltzer-Brody dit qu’elle avait les attentes” les plus modestes  » il y a quelques années lorsqu’elle s’est impliquée dans le premier essai clinique testant un nouveau médicament, SAGE-547, pour la dépression post-partum. Développé par Sage Therapeutics basé dans le Massachusetts, SAGE-547 est une solution d’allopregnanolone, un métabolite neuroactif de l’hormone sexuelle progestérone, qui joue un rôle clé dans le système reproducteur féminin.,

Les niveaux de progestérone et d’allopregnanolone culminent au cours du troisième trimestre de la grossesse, puis s’écrasent immédiatement après l’accouchement. Les données précliniques ont suggéré que la baisse de l’allopregnanolone pourrait être un déclencheur de la dépression post-partum chez certaines femmes. L’essai financé par la société consistait à administrer SAGE-547 à une poignée de patients souffrant de dépression post-partum sous forme de perfusion intraveineuse pendant 48 heures.

la réponse chez le premier patient traité par SAGE-547 a été dramatique., Après avoir été retirée et déprimée sans appétit avant le traitement, elle a commencé à sourire, à parler, à manger et à interagir, explique Meltzer-Brody. « Après ce premier patient, nous avons pensé que c’était un sacré placebo ou qu’il y avait peut-être un signal.” Trois autres patients ont été traités, avec des résultats similaires. Connu sous le nom générique brexanolone, le médicament a accéléré les essais de Phase 2 et de Phase 3 avant d’être approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis le 19 mars.

maintenant commercialisée par Sage Therapeutics sous le nom de Zulresso, la thérapie est à l’avant-garde d’une nouvelle vague d’antidépresseurs., Bien que le chemin vers le marché n’ait pas été simple pour tous les médicaments candidats, ces traitements sont connus pour leur action rapide et efficace, et ont moins d’effets secondaires que les thérapies précédentes. Ces améliorations se reflètent dans l’étiquette de prix: le premier de ces nouveaux antidépresseurs à atteindre le marché—Zulresso et Spravato (eskétamine) de Janssen Pharmaceuticals, approuvé deux semaines plus tôt pour le trouble dépressif majeur—coût jusqu’à des dizaines de milliers de dollars pour un traitement.,

Mais ce qui distingue vraiment ces nouveaux médicaments traitant la dépression, c’est l’approche « circuit-driven” de leur développement, explique Jim Doherty, directeur de la recherche de Sage Therapeutics. Une recherche axée sur les neurosciences de base a permis de mieux comprendre comment différents circuits neuronaux sont impliqués dans le fonctionnement du cerveau—et comment cibler ces circuits sur le plan thérapeutique. ” Le but du cerveau est en tant que réseau de communication », explique Doherty., Au lieu de penser uniquement en termes de molécules et de récepteurs de médicaments candidats, « nous essayons de penser autant que possible à ce niveau pour comprendre quelles seront les conséquences de nos molécules au niveau du circuit.”

une meilleure compréhension de la dépression

pendant longtemps, les seuls traitements disponibles pour la dépression étaient deux classes d’antidépresseurs connus sous le nom de tricycliques et d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (Imao), tous deux découverts dans les années 1950., Trois décennies se sont écoulées avant qu’une nouvelle classe émerge—les ISRS, avec le premier médicament Prozac (fluoxétine) lancé sur le marché par le géant pharmaceutique Eli Lilly en 1988. (Voir chronologie à la page 65.) Toujours les antidépresseurs les plus largement prescrits dans le monde, les ISRS sont censés influencer l’Humeur en augmentant les niveaux de la sérotonine neurotransmetteur dans les synapses du cerveau. Mais leur mécanisme d’action exact est inconnu. Ils sont également inefficaces pour de nombreuses personnes, et même lorsqu’ils aident, ils peuvent nécessiter des semaines, voire des mois, pour soulager les symptômes des patients., Les chercheurs ont commencé à se demander si les approches de développement d’antidépresseurs basées sur des neurosciences plus récentes pourraient s’avérer plus efficaces.

« ce qui est excitant pour un clinicien-chercheur comme moi, c’est de voir que le champ s’élargit dans la compréhension de ce qui crée la dépression”, explique Jayashri Kulkarni, psychiatre et Directeur du Monash Alfred Psychiatry Research Centre à Melbourne, en Australie, qui participe à un essai clinique de l’eskétamine financé par Janssen., « Le mouvement au cours des dix dernières années a été d’examiner les causes de la dépression en termes de chimie du cerveau ainsi que les circuits cérébraux ou la physiologie du cerveau, et quand vous faites cela, vous sortez réellement avec des options qui sont vraiment bonnes” comme cibles potentielles pour les antidépresseurs.

Brexanolone, par exemple, est le produit de la recherche sur la façon de moduler la fonction des récepteurs de type A (GABAA) de l’acide gamma-aminobutyrique du cerveau, qui interagissent normalement avec l’allopregnanolone et d’autres hormones neuroactives., Le médicament a commencé sa vie en tant que traitement de l’épilepsie, mais la sauge a rapidement réalisé son potentiel pour traiter la dépression post-partum.

L’Eskétamine, quant à elle, fait partie d’une autre nouvelle classe d’antidépresseurs, basée sur un médicament utilisé en clinique depuis un demi-siècle. L’anesthésique général et l’analgésique kétamine est l’un des médicaments essentiels de l’Organisation Mondiale de la santé en raison de sa sécurité et de son efficacité chez les adultes et les enfants., Il y a quelques décennies, avec une prise de conscience croissante du rôle que le neurotransmetteur glutamate et ses interactions avec le récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) jouent dans les troubles de l’Humeur, les chercheurs ont commencé à étudier si la kétamine, qui bloque le récepteur NMDA, pourrait également être efficace dans le traitement de la dépression.

Après ce premier patient, nous avons pensé que c’était un sacré placebo ou qu’il y avait peut-être un signal.,

—Samantha Meltzer-Brody, University of North Carolina

la première étude clinique de la kétamine pour la dépression, publiée en 2000, a révélé une amélioration significative et rapide des symptômes de dépression chez sept personnes souffrant de dépression majeure. Une deuxième étude croisée randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle en 2006 a confirmé les avantages et a montré qu’ils pouvaient être administrés dans les deux heures suivant une perfusion intraveineuse, sur la base de questionnaires de patients., « Vous n’avez pas un patient suicidaire assis pendant des semaines ou des mois à essayer de voir si le prochain médicament va réellement fonctionner”, explique le psychiatre et neuroscientifique Ronald Duman, directeur des installations de recherche Abraham Ribicoff à la Yale University School of Medicine qui fait des recherches sur la kétamine mais n’a pas participé à l’étude 2006.

Depuis que cette recherche a été publiée, l’intérêt pour le développement de nouvelles thérapies à base de kétamine pour la dépression a augmenté, et l’eskétamine est le premier produit dérivé de la kétamine sur le marché., C’est le S-énantiomère de la kétamine—l’une des deux molécules d’image miroir qui composent ensemble la kétamine-et est administré dans une formulation de pulvérisation nasale. Le médicament a été approuvé par la FDA en mars dernier en tant que traitement complémentaire pour la dépression majeure résistante au traitement, mais non sans controverse. ” La FDA a donné à Janssen un peu de flexibilité », explique Todd Gould, neuropharmacologue à la Faculté de Médecine de l’Université du Maryland. « Ils n’ont atteint leur résultat principal que dans l’une des trois études aiguës., »

Une évolution typique de l’eskétamine implique quatre semaines de traitements deux fois par semaine, suivis de doses d’entretien une fois toutes les une ou deux semaines chez les patients qui répondent, se poursuivant jusqu’à neuf mois sur la base du jugement clinique. Le choix de la livraison nasale était délibéré, dit Ella Daly, responsable de la zone thérapeutique pour l’Humeur dans les affaires scientifiques américaines chez Janssen. « Contrairement à la formulation intraveineuse, la voie intranasale est non invasive, nous pensions qu’elle faciliterait l’accès et l’administration en ambulatoire”, explique Daly.,

cependant, parce que l’eskétamine, comme la kétamine, peut avoir des effets secondaires cognitifs, dissociatifs et même psychédéliques, le spray nasal doit être administré dans un cadre médical supervisé et le patient doit rester à la clinique pendant au moins deux heures après l’administration. « En général, cependant, avec des doses répétées, nous voyons donc que la réduction et étant moins importante », dit Daly.

ni eskétamine ni brexanolone ne sont bon marché., Le prix catalogue de Spravato est de 590 $à 885 per par séance de traitement, ou jusqu’à plus de 30 000 $pour neuf mois complets de traitement à la dose maximale, tandis qu’une perfusion intraveineuse unique de 60 heures de Zulresso coûte environ 34 000$. Mais leur succès a attiré l’attention de l’industrie pharmaceutique, qui s’était éloignée du développement de médicaments psychiatriques en raison de difficultés à traduire les résultats des animaux en humains, explique Duman, qui a reçu des honoraires et une subvention de Johnson & Johnson, la société mère de Janssen., « Il y a maintenant un intérêt très renouvelé à cause de la kétamine et du Spravato”, dit-il. « Cela va aider à ramener big pharma à la table. »

plus de nouveaux antidépresseurs à l’horizon

le jumeau miroir de L’Eskétamine, l’énantiomère r de la kétamine, est également à l’étude en tant que molécule thérapeutique potentielle. « Les données précliniques de notre laboratoire et d’autres laboratoires indiquent que la r-kétamine est l’antidépresseur le plus puissant, qui reste à tester chez l’homme”, explique Gould., Alors que le S-énantiomère est un antagoniste plus puissant du récepteur NMDA, Gould dit que cela ne se traduit pas nécessairement par des effets antidépresseurs plus forts.

Gould et d’autres sont également intéressés par les métabolites qui résultent de la dégradation de la kétamine dans le corps, après des recherches chez les animaux ont révélé que les métabolites de la kétamine étaient non seulement nécessaires pour ses effets antidépresseurs, mais pourraient, par eux-mêmes, induire des réponses de type kétamine., L’un de ces métabolites, connu sous le nom de (2R,6R)-hydroxynorkétamine et breveté par Gould et d’autres, est sur le point de commencer des essais cliniques de Phase 1 financés par les National Institutes of Health.,

à des doses qui soulagent les symptômes semblables à la dépression chez les animaux, le composé « ne bloque pas le récepteur NMDA, il ne produit pas les effets secondaires de la kétamine et il ne semble pas avoir le potentiel de dépendance ou d’abus”, explique le pharmacologue clinique Carlos Zarate, chef de la section sur la neurobiologie et le traitement des troubles de l’Humeur à L’Institut National de la santé mentale qui, avec des collègues, a également des brevets pour la kétamine et ses métabolites pour le traitement des troubles de l’Humeur.,

Zarate pense que les médicaments à base de kétamine ont un grand potentiel, surtout si le potentiel d’abus et les effets secondaires dissociatifs sont réduits. « Ce que nous savons, c’est que la kétamine, du moins dans nos recherches, semble avoir des effets thérapeutiques plus larges, appelés effets pan-thérapeutiques”, explique Zarate. « Cela semble très bien fonctionner dans l’anxiété, les symptômes, l’anhédonie ou le manque de plaisir, la pensée suicidaire, et en fait parfois même chez les personnes qui ont échoué la thérapie électroconvulsive., »

le pipeline de développement de médicaments pour les traitements qui, comme la brexanolone, ciblent le système récepteur GABA peut également s’ouvrir. Sage Therapeutics commence des essais de Phase 3 d’un autre modulateur des récepteurs GABAA, appelé SAGE-217, pour les adultes atteints d’un trouble dépressif majeur. Une étude récente de Phase 2 contrôlée par placebo a montré que le composé a obtenu des améliorations significatives des symptômes dépressifs, sans aucun signal de sécurité majeur. ” Cette molécule a été conçue pour avoir la même pharmacologie que Zulresso, mais pour avoir un profil pharmacocinétique oral une fois par jour », explique Doherty., La société a également d’autres médicaments en développement précoce qui ciblent le même système récepteur NMDA que la kétamine.

tout n’a pas été en douceur. La société pharmaceutique Allergan a connu un échec très médiatisé de trois essais cliniques de Phase 3 contrôlés contre placebo de son médicament rapastinel ciblant les récepteurs NMDA, qui n’a pas atteint le critère principal de prévention des rechutes de dépression majeure., Et les essais de phase 3 de brexanolone et d’eskétamine ont détecté des taux de réponse placebo élevés, une caractéristique commune des essais en phase tardive dans la dépression qui peuvent rendre difficile la démonstration qu’un traitement réalise un bénéfice clinique.

dans le cas de l’eskétamine, l’un de ses essais de Phase 3, réalisé chez des patients âgés de 65 ans et plus présentant une dépression résistante au traitement, n’a pas montré d’efficacité statistiquement significative par rapport au placebo., « Il est juste de dire que les études dans la population âgée en dépression sont plus difficiles parce que les taux de réponse sont généralement plus faibles”, dit Daly. Cette étude a également utilisé une dose initiale plus faible, note – t-elle, ajoutant qu’une population plus âgée peut avoir besoin d’une durée de traitement plus longue pour montrer des avantages.

malgré les revers, on s’accorde généralement à dire que le paysage des antidépresseurs connaît un profond changement pour le mieux., « Ce sera la nouvelle norme, en ce sens que les traitements de prochaine génération devront avoir un début d’action rapide à moins qu’ils ne soient spéciaux ou uniques dans une autre propriété thérapeutique”, explique Zarate. « Imaginez, pour chaque épisode de dépression que vous intervenez très tôt, vous pourriez réduire considérablement le temps que nos patients passent dans la dépression, ne peuvent pas fonctionner, ont une mauvaise qualité de vie, et sont à risque de suicide.,”

Bianca Nogrady is a freelance science writer based in Sydney, Australia.