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ci-dessus: © ISTOCK.COM, GRIVINA

pendant une heure par jour, cinq jours par semaine, des souris du Laboratoire de physiologie de Hiroshi Maejima à L’Université D’Hokkaido à Sapporo, au Japon, ont frappé le tapis roulant. Le but du chercheur en demandant aux animaux de suivre la routine d’exercice n’est pas de mesurer leur masse musculaire ou leur endurance. Il veut savoir comment l’exercice affecte leur cerveau.

Les chercheurs reconnaissent depuis longtemps que l’exercice aiguise certaines compétences cognitives., En effet, Maejima et ses collègues ont constaté que l’activité physique régulière améliore la capacité des souris à distinguer de nouveaux objets de ceux qu’elles ont vus auparavant. Au cours des 20 dernières années, les chercheurs ont commencé à obtenir à la racine de ces avantages, avec des études pointant vers une augmentation du volume de l’hippocampe, le développement de nouveaux neurones, et l’infiltration des vaisseaux sanguins dans le cerveau. Maintenant, Maejima et d’autres commencent à se familiariser avec les mécanismes épigénétiques qui entraînent les changements neurologiques provoqués par l’activité physique.,

en octobre, L’équipe de Maejima a rapporté que le cerveau des rongeurs qui ont couru avait une acétylation des histones supérieure à la normale dans l’hippocampe, la région du cerveau considérée comme le siège de l’apprentissage et de la mémoire.1 les marques épigénétiques ont entraîné une expression plus élevée du Bdnf, le gène du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF). En soutenant la croissance et la maturation de nouvelles cellules nerveuses, on pense que le BDNF favorise la santé du cerveau, et des niveaux plus élevés de celui-ci sont corrélés à une amélioration des performances cognitives chez les souris et les humains.

avec une mine de données sur les avantages de l’entraînement provenant d’études animales et humaines, les cliniciens ont commencé à prescrire de l’exercice aux patients atteints de maladies neurodégénératives telles que Parkinson et Alzheimer, ainsi qu’aux personnes atteintes d’autres troubles cérébraux, de l’épilepsie à l’anxiété. De nombreux essais cliniques d’interventions d’exercice pour les maladies neurodégénératives, la dépression et même le vieillissement sont en cours. Des résultats prometteurs pourraient renforcer l’utilisation de l’exercice comme neurothérapie.,

« personne ne croit que l’exercice va être une solution miracle”, explique Kirk Erickson, psychologue cognitif à L’Université de Pittsburgh. « Mais cela ne signifie pas que nous ne devrions pas le faire., »

la connexion corps-cerveau

à la fin des années 1990, Henriette van Praag, alors postdoctorale, et d’autres membres du laboratoire de Rusty Gage au Salk Institute for Biological Studies De La Jolla, en Californie, ont été fascinés par les récentes découvertes du groupe montrant que les souris dont les cages avaient des jouets et des roues en marche développaient plus de nouveaux neurones dans l’hippocampe, une zone cérébrale importante pour l’apprentissage et la mémoire, que les souris vivant dans des enclos moins stimulants.

Voir « Jouets De Laboratoire”

Van Praag voulait identifier quel élément des environnements enrichis avait la plus grande influence sur le cerveau., Elle a fait apprendre à certaines souris à nager dans un labyrinthe aquatique, tandis que d’autres ont nagé en eau libre, couru sur une roue en marche ou interagi avec plusieurs autres souris. Après 12 jours, le développement de nouveaux neurones était le plus important dans le groupe de souris qui couraient: elles avaient le double du nombre de nouveaux neurones que les souris dans le labyrinthe ou l’eau.2

dans une étude de suivi publiée quelques mois plus tard, van Praag et ses collègues ont montré que la neurogenèse provoquée par la course sur la roue était en corrélation avec la capacité des souris à se souvenir de l’emplacement d’une plate-forme cachée dans un réservoir d’eau., Les cerveaux des souris qui ont couru ont également eu une plus grande réorganisation des connexions synaptiques que ceux des souris qui n’ont pas couru, suggérant que l’exercice influence la plasticité.3 « toute la ligne de recherche sur l’exercice et la neurogenèse s’est développée à partir de là”, explique van Praag, qui a commencé à faire du jogging régulièrement après avoir vu les résultats.

au cours des deux dernières décennies, les chercheurs ont identifié de nombreux mécanismes moléculaires sous-jacents à l’influence de l’exercice sur la cognition., L’exercice, des études ont montré, conduit à la libération de protéines et d’autres molécules du muscle, de la graisse et du tissu hépatique qui peuvent affecter les niveaux de BDNF et d’autres agents qui stimulent la neurogenèse, accélèrent la maturation des nouveaux neurones, favorisent la vascularisation cérébrale et même augmentent le volume de l’hippocampe chez l’homme.

effets de L’exercice

l’activité physique augmente le volume de l’hippocampe du cerveau et améliore l’apprentissage et la mémoire chez les souris et les humains. Des études sur la souris ont lié ces effets à la croissance et à la maturation de nouveaux neurones., Maintenant, les chercheurs commencent à démêler les mécanismes moléculaires qui relient l’exercice à ces avantages cognitifs.

facteur neurotrophique dérivé du cerveau

l’exercice influence les niveaux de neurotrophines, protéines qui favorisent la prolifération des neurones et soutiennent leur fonction. L’activité physique améliore la déméthylation de l’ADN dans la région promotrice du gène Bdnf, augmentant l’expression du facteur de signalisation stimulant la neurogenèse., De plus, l’acétylation des histones semble relâcher la chromatine pour renforcer la transcription du Bdnf.

signaux sanguins

L’exercice conduit à la sécrétion de molécules par les cellules musculaires et adipeuses qui affectent les niveaux de facteurs de croissance dans le cerveau, influençant la forme et la fonction de l’hippocampe en accélérant la croissance de nouveaux neurones et en augmentant le volume de la région du cerveau.

sperme

dans le sperme de souris mâles qui font de l’exercice, l’abondance de certains microARN associés à l’apprentissage et à la mémoire augmente., La progéniture des souris présente de légers avantages cognitifs par rapport à la progéniture des souris sédentaires.

alors La question devient: Comment ces facteurs modifient l’expression des gènes dans le cerveau? En 2009, le neuroscientifique Hans Reul de l’Université de Bristol et ses collègues ont publié l’une des premières études à rechercher largement les changements épigénétiques en réponse à l’exercice. L’équipe a soumis les rats à un défi stressant, les plaçant dans de nouveaux environnements de cage ou les forçant à nager dans un bécher d’eau., Après les expériences stressantes, les animaux qui avaient couru régulièrement sur une roue avaient des niveaux plus élevés d’acétylation des histones à travers le génome dans les cellules du gyrus denté, une partie de l’hippocampe où se produit la neurogenèse. Les animaux actifs ont alors agi moins stressés que leurs homologues plus sédentaires lorsqu’ils ont été réexposés aux environnements stressants. Les rats qui faisaient de l’exercice passaient moins de temps à explorer la nouvelle cage ou à se débattre dans l’eau, où ils flottaient plutôt la tête au-dessus de l’eau., Les résultats suggèrent que l’acétylation induite par la combinaison de la course et du stress a aidé les animaux à mieux faire face au stress ultérieur.4

Les changements épigénétiques induits par l’exercice « ont une capacité remarquable à réguler la plasticité synaptique et cognitive”, explique Fernando Gomez-Pinilla, neuroscientifique à L’Université de Californie à Los Angeles, qui a dirigé plusieurs études similaires.

Depuis L’étude de Reul, au moins deux douzaines d’autres ont signalé une acétylation et d’autres changements épigénétiques qui relient l’exercice au cerveau chez les rongeurs. Moses Chao, neurobiologiste moléculaire à la New York University School of Medicine, et ses collègues ont récemment découvert que les souris qui couraient fréquemment sur roues avaient des niveaux plus élevés de BDNF et d’une cétone qui est un sous-produit du métabolisme des graisses libéré par le foie. L’injection de la cétone dans le cerveau de souris qui n’ont pas couru a aidé à inhiber les histones désacétylases et a augmenté L’expression du Bdnf dans l’hippocampe., La découverte montre comment les molécules peuvent voyager à travers le sang, traverser la barrière hémato-encéphalique et activer ou inhiber les marqueurs épigénétiques dans le cerveau.5

alors que certains chercheurs explorent le lien épigénétique entre l’exercice et les prouesses cognitives, d’autres continuent de dévoiler des liens jusque-là inconnus. En 2016, par exemple, van Praag, maintenant au Florida Atlantic University Brain Institute, et ses collègues ont découvert qu’une protéine appelée cathepsine B, qui est sécrétée par les cellules musculaires pendant l’activité physique, était nécessaire pour l’exercice pour stimuler la neurogenèse chez la souris., Dans les cultures tissulaires de cellules progénitrices neurales de l’hippocampe ADULTE, la cathepsine B a stimulé l’expression du Bdnf et les niveaux de sa protéine et a amélioré l’expression d’un gène appelé doublecortin (DCX), qui code une protéine nécessaire à la migration neuronale. Les souris knockout de cathepsine B n’ont présenté aucun changement dans la neurogenèse après l’exercice.

personne Ne croit que l’exercice va être de la balle magique. Mais cela ne signifie pas que nous ne devrions pas le faire.,

—Kirk Erickson, Université de Pittsburgh

L’équipe de Van Praag a également constaté que les primates non humains et les humains qui couraient sur des tapis roulants avaient des taux sériques élevés de cathepsine B après l’exercice. Après quatre mois de course sur le tapis roulant trois jours par semaine pendant 45 minutes ou plus, les participants ont tiré des images plus précises de la mémoire qu’au début de l’étude, avant de commencer à faire de l’exercice.,6

une poignée de groupes de recherche ont maintenant commencé à rechercher d’autres molécules libérées pendant l’exercice qui pourraient améliorer l’activité du Bdnf et d’autres gènes stimulant le cerveau, explique van Praag, et il devient clair que ce qui se passe dans le corps affecte le cerveau. « Nous ne pensons pas à cela autant que nous le devrions. »

action curative

Depuis les années 1980, des études sur l’homme ont mis en évidence un lien entre l’exercice et les gains de performance cognitive. Comprendre cette relation est d’une importance particulière pour les patients atteints de maladies neurologiques., Giselle Petzinger, neuroscientifique de L’Université de Californie du Sud, traite des patients atteints de la maladie de Parkinson depuis des décennies et a observé que ceux qui font de l’exercice peuvent améliorer leur équilibre et leur démarche. Une telle observation laisse entendre que le cerveau conserve une certaine plasticité après l’apparition des symptômes de la maladie, dit-elle, avec des connexions neuronales qui se forment pour soutenir les gains de motricité.

Il y a quelques années, Petzinger et ses collègues ont commencé à étudier un modèle murin de la maladie de Parkinson., L’équipe a découvert que les souris actives avaient plus de récepteurs de dopamine dans les ganglions de la base, un groupe de structures neuronales importantes pour le mouvement, l’apprentissage et les émotions.7 niveaux de récepteurs de la dopamine sont en corrélation avec la plasticité cérébrale, et la perte des récepteurs de la dopamine est l’un des signes distinctifs de la maladie de Parkinson. En utilisant un antagoniste de la dopamine comme traceur radioactif, l’équipe a constaté que les patients qui marchaient sur un tapis roulant trois fois par semaine pendant huit semaines augmentaient le nombre de récepteurs de la dopamine dans les ganglions de la base.,8

faire avancer les choses

dès les années 1990, des études ont commencé à montrer des liens indirects entre l’activité physique des femmes enceintes et le cerveau de leurs bébés en gestation. Par exemple, une étude de 1996 a montré qu’à l’âge de cinq ans, les enfants de mères qui faisaient régulièrement de l’exercice pendant la grossesse obtenaient de meilleurs résultats aux tests d’intelligence générale et de compétences linguistiques orales que les enfants dont les mères n’avaient pas beaucoup exercé (J Pediatrics, 129:856-63). Et la recherche soutenant cette association continue de s’accumuler., En 2016, par exemple, une étude a montré que les garçons nés de mères physiquement actives avaient des scores plus élevés aux tests de mathématiques et de langue que les garçons issus de mères sédentaires (J Matern Fetal Neonatal Med, 29:1414-20).
Les scientifiques ont longtemps supposé que les changements induits par l’exercice à la progéniture sont de nature épigénétique, et des recherches récentes commencent à soutenir cette hypothèse. Un groupe a rapporté en 2015 que trois mois d’exercice physique ont modifié les schémas de méthylation de l’ADN du sperme des jeunes hommes., Les modifications se sont produites sur des gènes associés à la schizophrénie, à la maladie de Parkinson et à d’autres troubles cérébraux (Epigenomics, doi: 10.2217/epi.15.29).

Voir « Ghosts in the Genome »

pour étudier plus avant les changements induits par l’exercice dans l’expression des gènes, Anthony Hannan du Florey Institute of Neuroscience and Mental Health à Victoria, en Australie, et ses collègues ont étudié le sperme de souris qui couraient sur roues ou effectuaient d’autres activités physiques. L’équipe a montré que l’exercice suscité des changements dans les niveaux d’expression de plusieurs petits Arn dans les cellules germinales de souris mâles., On sait que les petits ARN conditionnés en gamètes peuvent influencer le métabolisme de la progéniture, et peut-être aussi l’apprentissage et la mémoire. Les souris mâles nées de pères avec ces changements dans leur sperme avaient réduit les niveaux d’anxiété, ce qui a conduit les auteurs à conclure que l’exercice parental peut exercer un effet Transgénérationnel sur la santé émotionnelle de la progéniture (Transl Psychiatat, 7:e1114, 2017).,
plus tôt cette année, André Fischer, neuropathologiste expérimental au centre allemand des maladies neurodégénératives de Göttingen, et ses collègues ont publié l’une des études les plus convaincantes montrant que les avantages d’un environnement enrichi sur le cerveau peuvent être transmis épigénétiquement du parent à la progéniture. L’équipe des souris mâles adultes dans des cages avec des roulettes et autres jouets, tout un ensemble de leurs cousins vivaient dans des cages sans roues ou des jouets., Les connexions synaptiques ont augmenté chez les souris dans des environnements enrichis, et l’équipe a également constaté une augmentation des connexions dans le cerveau de la progéniture des souris actives—mâles et femelles. La progéniture a appris un peu plus vite et avait un meilleur rappel de mémoire que les souris dont les parents étaient élevés dans des cages traditionnelles, bien que les différences n’étaient pas statistiquement significatives (Cell Rep, 23:P546–54, 2018)., En analysant le sperme des souris mères, Fischer et ses collègues ont identifié deux microARN—miR212 et miR132, tous deux associés au développement des neurones—qui semblaient affecter les capacités cognitives de la progéniture des souris actives.
Il n’est pas encore clair si ces résultats sont traduisibles pour les humains, mais Fischer et ses collègues écrivent dans leur étude que les résultats pourraient être importants pour la médecine de la reproduction. « L’idée que . . . la formation à l’âge adulte offre un avantage cognitif non seulement à l’individu subissant cette procédure, mais aussi à sa progéniture est fascinante.,”

Les études de Petzinger sur la souris ont également révélé d’autres mécanismes possibles des avantages de l’exercice pour les patients atteints de Parkinson, y compris le maintien des épines dendritiques, les minuscules projections qui se ramifient des cellules nerveuses pour recevoir une entrée électrique d’autres neurones à proximité, et des synapses le long de ces épines.,9 ces effets semblent modifier la connectivité synaptique dans le cerveau des souris et modifier la progression de la maladie des animaux, explique Petzinger, qui vient de terminer un essai sur l’utilisation de l’exercice pour cibler les troubles cognitifs dans la maladie de Parkinson.

l’exercice sur ordonnance peut également être bénéfique pour les patients atteints d’Alzheimer ou les personnes à risque de développer la maladie. Plusieurs études montrent que l’activité physique peut contrer le risque élevé de développer la maladie chez les personnes porteuses de L’allèle APOE-ε4-la variante génétique la plus courante liée à l’apparition tardive de la maladie., Et des études plus récentes suggèrent que l’exercice peut combattre la détérioration du cerveau associée à la maladie.

étudier l’effet de l’exercice sur le système nerveux pourrait aider les chercheurs à identifier la meilleure et la plus efficace stratégie pour maintenir la santé du cerveau à mesure que nous vieillissons.,

—Giselle Petzinger, University of Southern California

en 2018, van Praag, avec des chercheurs de la Harvard Medical School, du MIT, du Massachusetts General Hospital, du Dana-Farber Cancer Institute et du Salk Institute, a publié une étude de souris qui a révélé que ni un médicament neuroprotecteur ni une thérapie génique signes de démence. Pourtant, lorsque les souris ont été autorisées à faire de l’exercice, leurs performances cognitives se sont améliorées., Lorsque l’équipe a combiné le médicament neuroprotecteur avec des traitements pour surexprimer le gène Bdnf dans le cerveau des souris qui ne faisaient pas d’exercice, les améliorations de leurs performances cognitives correspondaient à celles des souris qui avaient accès à une roue en marche.10 le travail, dit van Praag, peut fournir des avenues vers le traitement des patients atteints de maladies neurodégénératives qui sont trop fragiles pour faire de l’exercice.

Voir « les avantages de L’exercice pour la démence peuvent être rendus chimiquement”

le résultat offre également un soutien pour les 58 essais cliniques en cours sur l’exercice, la cognition et la maladie d’Alzheimer., Il y a près de 100 essais en cours, y compris celui de Petzinger, qui étudient le rôle de l’exercice dans l’atténuation des symptômes de Parkinson, et des centaines d’autres qui considèrent l’exercice comme une intervention contre la dépression. Certains chercheurs testent même les effets de l’exercice sur le vieillissement.

« un mode de vie actif ne va pas transformer un cerveau de 70 ans en un cerveau de 30 ans”, explique Petzinger. « Mais étudier l’effet de l’exercice sur le système nerveux pourrait aider les chercheurs à identifier la stratégie la meilleure et la plus efficace—qu’il s’agisse d’une activité seule ou d’une activité associée à des médicaments—pour maintenir la santé du cerveau à mesure que nous vieillissons., »

1. H. Maejima et coll., « L’exercice et l’inhibition des récepteurs GABAA de bas niveau modulent l’activité locomotrice et l’expression du BDNF accompagnés de changements dans la régulation épigénétique dans l’hippocampe”, Neuroscii Lett, 685:18-23, 2018.
2. H. van sud de prague et coll. »Exécution augmente la prolifération cellulaire et de la neurogenèse chez la souris adulte gyrus denté,” Nat Neurosci, 2:266-70, 1999.
3. H. van sud de prague et coll. »Exécution améliore la neurogenèse, l’apprentissage et la potentialisation à long terme chez les souris,” PNAS, 96:13427-31, 1999.
4. A. Collins et coll.,, « L’exercice améliore les réponses cognitives à un stress psychologique par le biais de l’amélioration des mécanismes épigénétiques, et de l’expression des gènes dans le gyrus denté,” PLOS ONE, 4:e4330, 2009.
5. S. F. Sleiman et coll., « L’exercice favorise l’expression du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) par l’action du β-hydroxybutyrate du corps cétonique”, eLife, 5:e15092, 2016.
6. H. Y. Lune et coll. »En courant systémique induite par la cathepsine B sécrétion est associée avec la fonction de mémoire”, la Cellule Metab, 24:332-40, 2016.
7. B. E. Fisher et coll.,, « Induite par l’exercice de la récupération de comportement et de la neuroplasticité du 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine–lésés de la souris ganglions de la base,” J Neuro Res, 77:378-90, 2004.
8. B. E. Fisher et coll., « Exercice sur tapis roulant élève des récepteurs D2 de la dopamine striatale potentiel de liaison dans les patients avec la maladie de Parkinson,” NeuroReport, 24:509-14, 2013.
9. W. A. Jouet et coll.,, « L’exercice sur tapis roulant inverse la perte de colonne vertébrale dendritique dans les neurones épineux moyens striataux directs et indirects dans le modèle murin 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) de la maladie de Parkinson”, Neurobiol Dis, 63:201-09, 2014.
10. S. H. Choi et coll., « Combinaison de la neurogenèse adulte et BDNF imiter exercer des effets sur la cognition dans un modèle de souris de la maladie d’Alzheimer,” la Science, 361:eaan8821, 2018.