produits de recherche
Le produit de l’étude UC-II® (Lot 1204004) a été dérivé du sternum de poulet., Il a été fabriqué dans les conditions actuelles des bonnes pratiques de fabrication (cGMP) en utilisant un procédé breveté qui a préservé sa structure native (Chick Cart Inc., Fort Smith, AR). Le chlorhydrate de glucosamine (GH) et le sulfate de chondroïtine (CS) ont été achetés par L’intermédiaire de Wilke Resources (Lenexa, KS). Le groupe Wellable (ville de Shishi, Fujian) a fabriqué du GH sous cGMP et selon les spécifications de la pharmacopée des États-Unis 26. Sioux Pharm (Sioux Center, IA) a fabriqué des CS d’origine bovine en vertu du cGMP., UC-II et GC ont été encapsulés dans des capsules opaques de taille « 00 » contenant des quantités suffisantes d’excipients (cellulose microcristalline et dioxyde de silicium) pour qu’ils soient sensoriels identiques à ceux du placebo. InterHealth Nutraceuticals a fourni tous les documents d’étude. All American Pharmaceutical (Billings, MT) a vérifié la quantité d’ingrédients actifs dans les capsules d’étude. Les documents de l’étude ont été conservés dans une armoire sécurisée avec un accès limité au coordonnateur du site, au pharmacien distributeur et au chercheur principal.,
plan de l’étude
l’objectif de cette étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo était d’évaluer la capacité de L’UC-II à améliorer les symptômes du genou chez les sujets atteints d’arthrose, tel que mesuré par le score global WOMAC, comparé au placebo et à la GC. L’essai a été mené dans 13 centres du Sud de l’Inde. En raison d’une limitation des procédures d’échantillonnage du liquide synovial sur plusieurs sites cliniques, l’étude a été menée selon deux protocoles d’étude distincts., Les protocoles d’étude ont été approuvés par le Comité D’éthique institutionnel (CEI) de chaque centre et inscrits sur le registre des essais cliniques de L’Inde sous les protocoles d’étude 003663 et 003348. L’inscription, la randomisation et les visites de suivi étaient identiques pour les deux protocoles et ont été effectuées au jour 1 (Référence), 7, 30, 60, 90, 120, 150 et 180 (Tableau 1). Tous les chercheurs ont assisté aux mêmes réunions de chercheurs, ont utilisé les mêmes formulaires d’admission et de déclaration de données, et ont été formés et surveillés par le même groupe d’associés de recherche clinique.,
Les mesures d’efficacité ont été évaluées à toutes les visites et comprenaient des indices WOMAC, VAS et LFI. Le test d’amplitude de mouvement de flexion du genou (ROM) a été effectué à chaque visite. Les journaux des sujets et le produit de l’étude ont été fournis lors de toutes les visites, sauf le jour 180, et ont été recueillis lors de toutes les visites de suivi., Les sujets ont été invités à enregistrer quotidiennement la consommation du produit de l’étude, l’utilisation de médicaments de secours, ainsi que les médicaments concomitants dans les produits laitiers sujets pendant toute la durée de l’étude. Du sang et de l’urine ont été prélevés au dépistage et au jour 180. Des tests de grossesse ont été effectués lors des visites de dépistage et de suivi. Les effets indésirables (EI) ont été enregistrés à l’aide des entrées du journal de chaque sujet et des questionnaires de visite sur place administrés par le personnel d’accueil lors de toutes les visites d’étude.,
paramètres cliniques
Le critère principal a été défini comme la variation du score WOMAC total entre la valeur initiale et le jour 180 pour le groupe UC-II par rapport au placebo et à la GC. Les paramètres cliniques secondaires pour les deux protocoles étaient similaires et comprenaient le changement entre les valeurs initiales et le jour 180 par rapport au placebo et à la GC pour tous les paramètres, y compris les scores suivants: (1) VAS moyen; (2) sous-échelles moyennes WOMAC; (3) LFI; et (4) flexion du genou. Un autre critère d’évaluation comprenait le changement de la valeur initiale au jour 180 pour le biomarqueur sérique cartilage oligomeric matrix protein (COMP)., Dans le protocole 003348, d’autres paramètres secondaires comprenaient la modification du biomarqueur sérique, de la protéine C-réactive (CRP) plus des biomarqueurs du liquide synovial interleukine (il)-6 et de la métalloprotéinase matricielle (MMP)-3 par rapport à l’inclusion au jour 180.
sujets de l’étude
un total de 234 sujets ont été dépistés et 191 randomisés (Fig. 1). Les critères d’inclusion de l’étude étaient des sujets masculins et féminins âgés de 40 à 75 ans, un indice de masse corporelle (IMC) de 18 à 30 kg/m2, une arthrose modérée à sévère par examen physique (crepitus, élargissements osseux, gonflement des articulations, etc.,) dans un ou les deux genoux, douleur au genou pendant au moins 3 mois avant le début de l’étude, un score LFI entre 6 et 10 et un score VAS de 40-70 mm 7 jours après le retrait des médicaments exclus, plus une radiographie du genou qui a été classée comme Kellgren et Lawrence (K-L) score de radiographie de Tous les diagnostics D’arthrose ont été confirmés par chaque chercheur du site de l’étude et notés dans le formulaire de rapport de cas (CUP) du sujet. Dans le cas de l’atteinte bilatérale du genou, le genou index utilisé pour l’étude était celui qui présentait les symptômes D’arthrose les plus graves à l’inclusion., Les critères détaillés d’inclusion et d’exclusion sont résumés au Tableau 2.
organigramme D’inscription et de randomisation
éthique, consentement et autorisations
les sujets ont été recrutés après avoir examiné, compris les détails de l’étude, puis signé le formulaire de consentement approuvé par la CEI., L’étude était conforme à la déclaration D’Helsinki (version 1996).
randomisation& blinding
la randomisation par blocs, composée de neuf individus par bloc, a été exécutée dans un rapport 1:1:1 en utilisant des nombres aléatoires générés par un statisticien indépendant (SPSS version 16.0). La connaissance du code de randomisation était limitée au statisticien plus à un moniteur D’AQ sans rapport avec l’étude., Chaque investigateur a reçu des enveloppes opaques et scellées indiquant des numéros d’identité de patient unique, des codes de randomisation et un régime de supplémentation à ouvrir en cas d’urgence. Le code a été cassé après le verrouillage de la base de données clinique.
schéma posologique
Les sujets ont ingéré deux pilules bleues le matin avec le petit déjeuner et deux capsules blanches avant le coucher. Pour la cohorte UC-II, les deux capsules du matin étaient placebo, tandis que les capsules du soir contenaient 20 mg chacune de UC-II totalisant 40 mg, ce qui est identique aux doses cliniques précédemment utilisées . Cette dose délivrée 1.,2 mg de collagène de type II non dénaturé tel que déterminé par un protocole d’extraction-ELISA nouvellement développé et validé (Aibiotech, Richmond, VA & Chondrex, Redmond, WA). Pour le groupe GC, les doses du matin et du soir ont délivré 750 mg de GH plus 600 mg de CS, totalisant chacune une dose quotidienne de 1 500 mg de GH plus 1 200 mg de CS. Le groupe placebo a ingéré un nombre identique de capsules bleues et blanches contenant uniquement des excipients. Les bouteilles d’étude ont été étiquetées conformément à L’ICH-GCP et aux directives réglementaires locales applicables.,
traitements antérieurs et concomitants
des médicaments antérieurs ont été documentés lors de la visite de dépistage par le chercheur de l’étude. À chaque visite, le personnel de l’étude a examiné les journaux des sujets et interrogé chaque participant sur l’utilisation de médicaments concomitants, y compris ceux figurant sur la liste des interdictions. Les médicaments interdits comprenaient l’ibuprofène, l’aspirine, d’autres AINS ou tout autre analgésique (en vente libre ou sur ordonnance), ainsi que tout complément alimentaire (à l’exclusion des vitamines) pouvant favoriser la santé des articulations., Tous les médicaments concomitants utilisés au cours de l’étude ont été documentés dans le dossier médical du sujet par le chercheur de l’étude, puis transcrits dans leur CRF par le personnel de l’étude.
médicaments de secours
L’acétaminophène a été autorisé à une dose de 500 mg deux fois par jour. On a demandé aux Participants de ne pas prendre ce médicament dans les 48 h suivant une visite d’évaluation. Les niveaux d’utilisation et le calendrier ont été saisis à chaque visite dans le dossier médical du sujet par l’investigateur de l’étude. Le personnel de l’étude a transcrit ces informations dans le CUP du sujet.,
Conformité et sécurité
Les sujets ont été invités à apporter leurs bouteilles à chaque visite. Les capsules restantes ont été comptées et consignées dans le CUPR et le registre de responsabilisation du sujet. Comme mesure secondaire de la conformité, les sujets ont rempli un journal indiquant la posologie quotidienne des produits de l’étude. Des évaluations de la sécurité ont été effectuées lors de toutes les visites par l’enquêteur et le personnel du site (voir le tableau 9).
évaluations de L’étude
les scores WOMAC ont été déterminés à l’aide du VA3 WOMAC.,1 questionnaire contenant 24 items regroupés en trois catégories: douleur, raideur et fonction physique (score compris entre 0 et 2400). Chaque score moyen respectif de la sous-échelle WOMAC a été déterminé en divisant le score de la sous-échelle par le nombre de questions (5, douleur; 2, raideur; 17, fonction physique) qu’il contenait. Le score VAS moyen a été déterminé à l’aide d’un questionnaire VAS contenant 7 questions liées à la douleur (score compris entre 0 et 700), puis en divisant le score global par sept., Le score LFI a été déterminé à l’aide d’un questionnaire LFI qui évaluait la douleur, la distance de marche et les activités de la vie quotidienne (score compris entre 0 et 24). La flexion du genou a été mesurée par goniométrie avec le sujet couché en position couchée et la jambe à tester positionnée le long du bord de la table .
biomarqueurs du liquide Synovial
le liquide Synovial (~0,5 mL) a été aspiré de l’articulation du genou à l’aide d’une aiguille de taille appropriée (calibre 18-24, selon la taille de l’articulation). Le liquide récolté a été stocké congelé jusqu’à ce qu’il soit testé., Les niveaux D’IL-6 et de MMP-3 ont été déterminés à l’aide des kits ELISA DuoSet correspondants (R&d Systems, Minneapolis, MN).
biomarqueurs sériques
les niveaux COMP (Quantikine ELISA, R&Systèmes D) ont été déterminés dans les deux protocoles d’étude. Les niveaux de CRP (Latex COBAS INTEGRA, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim) ont été évalués dans le protocole 003348. Le sérum a été conservé congelé jusqu’à son analyse. Les coefficients de variation interessais et intressais pour COMP et CRP étaient < 5 %.,
statistiques
Nous avons vérifié, en utilisant l’analyse 2 voies de la variance (ANOVA), que les résultats des deux protocoles pouvaient être combinés en une seule analyse en démontrant qu’il n’y avait pas d’interaction groupe par étude et que l’ampleur de l’efficacité observée dans les deux protocoles était similaire.
Une analyse d’intention de traiter modifiée (mITT) a été utilisée pour évaluer les résultats d’efficacité et d’innocuité définis a priori. Cela comprenait tous les sujets qui ont été randomisés, qui ont consommé le produit de l’étude et qui ont eu au moins une visite complète après l’inclusion., Une analyse de la covariance (ANCOVA), qui comprenait la supplémentation en tant que facteur fixe et la valeur de base correspondante de la variable testée en tant que covariable, a été utilisée pour évaluer la signification statistique globale des paramètres primaires et secondaires. Après ANCOVA, le test de comparaison multiple de Tukey-Kramer a été utilisé pour déterminer la signification statistique par paires et calculer des intervalles de confiance de 95%. De plus, une analyse par modèle mixte de mesures répétées (MMRM) du paramètre principal a été effectuée pour tenir compte des multiples évaluations obtenues au cours de cette étude., De plus, la méthode des trapèzes a été utilisée pour calculer l’aire incrémentale sous la courbe (uaic) pour tous les groupes d’étude. Pour l’estimation iAUC, les valeurs manquantes ont été imputées à l’aide de L’algorithme de maximisation des attentes dans SAS. L’utilisation de médicaments de secours entre les groupes a été comparée à l’aide d’une régression logistique suivie de comparaisons par paires à l’aide du test de Tukey-Kramer. En outre, une analyse stratifiée du critère d’évaluation primaire a été réalisée en fonction des niveaux de COMP sérique de référence supérieurs et inférieurs à la valeur médiane de ce biomarqueur., Les différences étaient considérées comme significatives si la valeur p résultante était ≤0,05. Un statisticien indépendant a effectué les analyses et autres calculs à L’aide de SAS version 9.3 (Cary, NC).