résumé
la dysfonction ventriculaire droite (RV) est la principale cause de décès dans l’hypertension artérielle pulmonaire (HAP). Notre compréhension de la physiopathologie du dysfonctionnement du RV est limitée mais s’améliore. Les méthodes pour mieux diagnostiquer le dysfonctionnement RV plus tôt et les traitements spécifiquement conçus pour minimiser ou inverser le processus de remodelage sont susceptibles d’améliorer les résultats., Nous passons en revue la compréhension actuelle du dysfonctionnement du RV dans la surcharge de pression chronique et introduisons de nouvelles idées basées sur des enquêtes récentes sur la physiopathologie, le diagnostic et le traitement.
1. Introduction
Un dysfonctionnement du ventricule droit (RV) peut survenir dans un certain nombre de scénarios cliniques, notamment une surcharge de pression, des cardiomyopathies, une cardiopathie ischémique, congénitale ou valvulaire, des arythmies et une septicémie. Une surcharge de pression peut survenir dans un contexte aigu ou chronique., Le diagnostic est fait sur la compilation des données de l’histoire et de l’examen physique, de l’électrocardiogramme, de la radiographie thoracique, de l’échocardiogramme et de l’hémodynamique invasive. L’échec du RV est associé presque universellement à un mauvais pronostic. La reconnaissance précoce est essentielle pour améliorer les résultats. Bien que la surcharge de pression puisse survenir avec une sténose valvulaire pulmonaire, la cause la plus fréquente de surcharge de pression est l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)., Les progrès récents, en particulier dans la gestion des HAP, ont mis en évidence l’importance de la fonction RV et stimulé un regain d’intérêt pour mieux comprendre son adaptation à la surcharge de pression. Ceci est particulièrement évident au cours de la dernière année, au cours de laquelle la fonction RV a été examinée à plusieurs reprises , tout comme les méthodes échocardiographiques d’imagerie du RV , de la fonction RV en chirurgie cardiaque et thoracique , des mécanismes sous-jacents à l’échec du RV dans le PH et du traitement de l’insuffisance cardiaque droite aiguë .
2., La surcharge chronique de pression RV
L’HTAP est définie comme une pression artérielle pulmonaire moyenne > 25 mm Hg avec une pression de coin capillaire pulmonaire, une pression auriculaire gauche ou une pression diastolique terminale ventriculaire gauche ≤15 mm Hg . Historiquement, les résultats à long terme ont été assez médiocres en raison de l’augmentation progressive de l’hypertension entraînant une défaillance grave de la RV. Mais les résultats cliniques se sont considérablement améliorés avec l’avènement récent de plusieurs vasodilatateurs spécifiques aux poumons , tels que les prostanoïdes, les antagonistes des récepteurs de l’endothéline et les inhibiteurs de la phosphodiestérase 5A (PDE5A)., La survie médiane des patients atteints d’HTAP sans traitement est de 2,8 ans avec des taux de survie à 1, 3 et 5 ans de 68%, 48% et 34%, respectivement . Avec un traitement prostanoïde continu, la survie s’est améliorée de 87 à 88%, 63 à 71% et 56%, respectivement . Des résultats similaires ont été observés avec l’antagoniste oral des récepteurs de l’endothéline bosentan (82-96% de survie à 1 an; 67-89% de survie à 2 ans) . La fonction de RV est un déterminant critique des résultats des patients dans L’HTAP et a récemment été reconnue comme une avenue importante pour d’autres recherches ., L’échec du VR est le résultat final de L’HTAP et la cause d’au moins 70% de tous les décès liés à l’HTAP . Malheureusement, il a été difficile d’identifier quels patients évolueront vers L’échec de la RV et à quel moment au cours de la maladie.
3. Physiopathologie de L’Adaptation du RV à la surcharge de pression chronique
l’hypertrophie est l’une des principales caractéristiques de l’adaptation du RV à la surcharge de pression chronique. En termes généraux, cela est dû à une contrainte accrue de la paroi due à une pression accrue (loi de Laplace). La taille des myocytes augmente via la synthèse de sarcomères supplémentaires ., La matrice extracellulaire augmente également, avec une fibrose accrue qui en résulte. À un moment donné, l’adaptation est insuffisante face à la surcharge de pression, entraînant une dilatation, une diminution de la fonction systolique et diastolique et une défaillance franche du RV. Malheureusement, cette séquence d’événements n’est pas bien comprise dans le VR. Il y a une diminution de la chaîne lourde de la myosine α-sous-type par rapport au sous-Type β Qui est impliqué dans la diminution de la fonction systolique . L’expression de l’actine est également altérée dans les HAP, tout comme le complexe de la troponine ., La surcharge de pression provoque des altérations des densités des récepteurs β-adrénergiques et de l’angiotensine de type 1. Comme pour l’échec du VG, l’échec du VV est associé à une régulation à la hausse du système rénine-angiotensine. L’ischémie de la RV a également été documentée dans L’HTAP, indiquant que l’inadéquation de l’offre et de la demande d’oxygène est probablement impliquée dans le développement de l’hypertrophie et de l’échec de la RV, qui peuvent être dus à une diminution du recrutement de microvasculature ou à une réduction de la capacité vasodilatatrice . La régulation à la hausse de l’apoptose myocytaire dans le RV surchargé de pression contribue également probablement au dysfonctionnement progressif du RV ., L’oxyde nitrique synthase mitochondrial (mtNOS) est régulé à la hausse dans le myocarde hypertrophié RV et est partiellement inversé par le traitement avec L’inhibiteur de PDE5A, sildénafil . Ces résultats sont conformes aux études antérieures montrant une augmentation de L’expression de la PDE5 , du potentiel de la membrane mitochondriale et de l’absorption du glucose dans le tissu de la RV chez les patients atteints d’HTAP et pourraient représenter une nouvelle cible pour une intervention thérapeutique spécifique à la RV .
une hétérogénéité régionale du remodelage et du dysfonctionnement du RV a été observée chez les patients atteints d’HTAP ., L’hypertrophie est plus importante dans le tractus de sortie du RV et plus grave chez les patients ayant une fonction de RV décompensée (Figure 1). L’épaississement régional de la paroi, en tant que mesure de la fonction régionale, est significativement diminué dans le tractus de sortie (infundibulum) des patients quel que soit l’état fonctionnel du RV, avec une augmentation correspondante du stress de la paroi dans cette région., Les rapports initiaux de notre groupe ont suggéré que les altérations de la structure et de la fonction régionales du RV, en particulier dans le tractus de sortie, précèdent la décompensation hémodynamique manifeste du RV, en ce sens que les patients présentant une insuffisance de RV moins grave présentent une hypertrophie sélective du tractus de sortie, tandis que les patients présentant une insuffisance, Ces résultats doivent être confirmés prospectivement dans des cohortes de patients chez qui la progression de la maladie peut être suivie au fil du temps et des traitements, mais cette réponse hypertrophique asymétrique est compatible avec une étude antérieure qui a trouvé un plus grand raccourcissement des fibres dans le tractus de sortie par rapport à la région du sinus RV et un, L « hypertrophie et le dysfonctionnement dans le tractus d » écoulement peuvent être un signe précoce d « échec imminent du RV et suggèrent qu » une meilleure compréhension du remodelage du RV au niveau régional pourrait grandement faire progresser notre connaissance de la réponse du RV à la maladie.
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hétérogénéité Régionale de RV et de remodelage de la dysfonction observé chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire., Les Patients ont été divisés en trois groupes en fonction des paramètres hémodynamiques: Normal (pression artérielle pulmonaire normale, définie comme Pression PA moyenne ≤25 mmHg), PH-C (PH avec fonction RV à compensation hémodynamique, définie comme Pression Pa moyenne >25 mmHg et pression auriculaire droite <10 Fonction RV décompensée, définie comme Pression moyenne pa ≥25 mmHg et pression RA ≥10 mmHg). (a) Epaisseur de paroi régionale de RV dans la diastole d’extrémité (ED, symboles remplis) et la systole d’extrémité (ES, symboles ouverts)., B) épaississement partiel correspondant de la paroi. * †<0,05 PH-C par rapport à la normale ou PH-D par rapport à la normale; † † <0,05 PH-D par rapport à PH-c, de .
4., Identifier le dysfonctionnement du RV
identifier le dysfonctionnement du RV à des stades moins graves, ce qui permettrait une intervention plus précoce et potentiellement de meilleurs résultats à long terme, a été limité en grande partie en raison de la géométrie tridimensionnelle complexe du RV qui défie l’hypothèse d’un ellipsoïde simple, des interactions complexes VG/septum et du manque Les marqueurs actuels de l’échec de la RV qui ont été associés à de mauvais résultats ne reconnaissent que la maladie au stade terminal. Il y a eu plusieurs approches récentes pour mieux identifier le dysfonctionnement RV.,
l’étalon-or cliniquement accepté pour identifier le dysfonctionnement du RV et comprendre la physiologie dans l’état surchargé de pression reste l’hémodynamique invasive . La pression auriculaire droite, le débit cardiaque et la pression artérielle pulmonaire moyenne ont tous été pronostiques des résultats de L’HTAP . La mesure de l’hémodynamique avec l’exercice peut en outre identifier L’HTAP non apparente au repos, distinguer de la dysfonction diastolique du VG et aider au pronostic (incapacité à augmenter le débit cardiaque avec l’exercice) ., Les boucles pression-volume de la fonction RV dans les HTAP chroniques peuvent fournir des informations supplémentaires au-delà de l’hémodynamique standard. Par exemple, il a été démontré que la prostacycline améliore le couplage ventriculaire-vasculaire (rapport de la contractilité telle que définie par la relation pression systolique terminale-volume, Ees, à la postcharge telle que définie par l’élastance artérielle pulmonaire, qui est elle-même le rapport de la pression systolique terminale au volume de l’AVC; Figure 2) ., Cette méthodologie a été utilisée pour montrer une contractilité accrue (relation pression systolique-volume, Ees) malgré un débit cardiaque plus faible et un découplage ventriculaire-vasculaire (rapport inférieur de L’Ees à l’élastance artérielle pulmonaire, Ea) dans L’HTAP . Les mesures de l’hémodynamique qui prennent en compte la pulsatilité du flux sanguin pulmonaire offrent en outre l’occasion de mieux comprendre la charge hydraulique rencontrée par le VR. L’augmentation de la rigidité vasculaire entraîne une augmentation des réflexions des ondes de fluide et une charge de travail accrue de la pompe RV., Alors que la résistance vasculaire pulmonaire (gradient transpulmonaire divisé par le débit cardiaque) est la mesure clinique standard de la charge vasculaire pulmonaire, cela ne fournit que des informations sur la charge statique. Cependant, 1/3 – 1/2 de la charge pulmonaire (puissance hydraulique) est due à la nature pulsatile du flux sanguin . La charge dans un système d’écoulement pulsatile est mieux caractérisée par l’impédance d’entrée. Une étude récente sur l’impédance d’entrée vasculaire pulmonaire chez 49 patients pédiatriques atteints d’HTAP a prédit des résultats cliniques à un an meilleurs que la résistance vasculaire pulmonaire ., Such measures of pulsatile load and ventricular-vascular coupling may help explain when and how the RV fails , leading to improved diagnosis and more individualized treatment .
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Example of ventricular-vascular coupling analysis., Portions systoliques des courbes pression-volume du RV montrant des lignes d’élastance systolique terminale (Ees) et d’élastance artérielle (Ea). Le couplage ventriculaire-vasculaire (Ees/Ea) est amélioré avec la prostacycline en raison d’une diminution de l’élastance artérielle (Ea) chez un chien présentant une défaillance aiguë de la RV induite par une constriction transitoire de l’artère pulmonaire. a) avant la perfusion de prostacycline. b) après perfusion de prostacycline. c) efficacité du couplage ventriculaire-vasculaire (Ees/Ea) à l’inclusion, pendant la constriction de l’artère pulmonaire (Constr.,), après la libération de l’artère pulmonaire, et pendant la perfusion de prostacycline à 2 doses (𝑛=7; les valeurs sont moyennes + erreur standard). #
L’échocardiographie est une méthode clinique standard pour évaluer le RV dans L’HTAP. Il a, comme principal avantage, sa nature non invasive permettant des études séquentielles dans le temps et une bonne visualisation des principales structures et fonctions du RV de manière dynamique., Bien que l’évaluation échocardiographique de la pression artérielle pulmonaire puisse être faite à partir du jet régurgitant tricuspide, les décisions de traitement basées sur l’hémodynamique de L’HTAP doivent être confirmées de manière invasive. De plus, la capacité d’estimer la pression artérielle pulmonaire à partir du jet régurgitant tricuspide est très utile, bien que les décisions de traitement dans l’hémodynamique de L’HTAP doivent être confirmées de manière invasive., Le changement d’aire fractionnaire (FAC), en tant que substitut de la fraction d’éjection, est calculé en analysant la différence de l’aire transversale du RV dans la systole et la diastole et a une valeur pronostique dans de petites études, tout comme l’élargissement du RV, les régurgitations tricuspides, l’épanchement péricardique et l’indice Tei (performance myocardique). Les techniques les plus récentes incluent l’imagerie Doppler tissulaire (TDI) et le suivi des taches. La tension systolique maximale de la paroi libre du RV par TDI est réduite chez les patients atteints de PH, et cette mesure est en corrélation avec le gradient transpulmonaire, la résistance vasculaire pulmonaire et l’indice cardiaque ., Il a été constaté que la tension systolique de crête de paroi libre de RV diminue avec le PH et diminue davantage avec la décompensation de RV . La DJT du RV a également démontré une bonne corrélation avec la fraction d’éjection du RV dérivée de la résonance magnétique cardiaque (CMR). Le suivi des taches a également été utilisé pour quantifier la souche myocardique du RV et peut être une méthode précieuse pour détecter les maladies précliniques, car il détecte des changements mineurs qui ne sont pas facilement quantifiés par la DJT., Par exemple, les profils de déformation myocardique du RV de suivi des taches ont identifié une contraction anormale du RV chez les patients atteints de sclérose systémique avec des pressions pulmonaires normales, même lorsque d’autres marqueurs tels que l’excursion systolique du plan annulaire tricuspide étaient inchangés par rapport à la normale . Une méthode fiable pour identifier le dysfonctionnement pré-clinique du RV serait une avancée importante dans l’imagerie du RV. L’échocardiographie tridimensionnelle a été validée comme méthode pour évaluer les volumes de RV et a été utilisée pour évaluer la fonction de RV ., Les limites de l’échocardiographie comprennent des fenêtres acoustiques limitées pour l’imagerie de la structure tridimensionnelle complexe du VR.
la CMR a été utile pour l’évaluation anatomique du RV et plus récemment pour l’évaluation fonctionnelle. Deux examens récents de la CMR dans L’HTAP ont récemment été publiés . Les mesures du volume, de la masse et de l’indice d’AVC de RV par CMR ont prédit une survie à 1 an chez 64 patients atteints d’HTAP ., Les mesures de la rigidité du PA par CMR (pulsatilité, conformité, capacité, distensibilité, module élastique et indice de rigidité indépendant de la pression) ont été rapportées comme une mesure sensible du début du PAH . L’imagerie du flux sanguin par CMR a été utilisée pour détecter les tourbillons du flux sanguin dans l’artère pulmonaire principale des patients atteints d’HTAP . Cependant, de nombreuses mesures, sinon la plupart, de la fonction RV par CMR ne sont pas encore normalisées.,
la tomodensitométrie (TDM) peut également être utile pour évaluer la structure et la fonction du RV en raison de sa résolution spatiale élevée, de son accessibilité et de ses temps de balayage rapides, bien qu’elle soit limitée par l’exposition au rayonnement et au contraste . La tomodensitométrie a été utilisée pour identifier le remodelage et le dysfonctionnement du RV hétérogène au niveau régional dans l’hypertension pulmonaire . Ceci est cohérent avec les résultats d’une étude par CMR et échocardiographie qui a trouvé un plus grand raccourcissement des fibres dans le tractus de sortie par rapport à la région du sinus RV .
5., Traitement du dysfonctionnement du RV induit par une surcharge de pression
Les données des essais cliniques sont encore assez limitées sur l’effet du traitement spécifique à L’HTAP sur la fonction du RV, tout comme les données sur tout traitement spécifique du dysfonctionnement du RV. Une régression de L’hypertrophie de la RV a été observée après 1 an de traitement par un inhibiteur des canaux calciques à forte dose . Le traitement par prostacycline a été associé à un remodelage inverse modeste du RV, en inversant spécifiquement une certaine dilatation et sphéricité, ainsi qu’à une amélioration du volume de course du RV ., Dans une petite étude rétrospective, l’antagoniste des récepteurs de l’endothéline, le bosentan, a entraîné des améliorations de l’hémodynamique invasive, de l’état fonctionnel et une tendance à l’amélioration du volume des accidents vasculaires cérébraux, mais aucun changement significatif du volume des accidents vasculaires cérébraux ou de la fraction d’éjection . Le sildénafil, inhibiteur de la PDE5A, augmente la contractilité du RV dans les préparations cardiaques de rat isolées et les cardiomyocytes individuels . Au moins une étude multicentrique en cours sur le traitement de l’HTAP (avec bosentan) évalue actuellement la réponse de la RV au traitement par IRM cardiaque en série avec des résultats qui devraient être rapportés dans la prochaine année .,
Il y a quelques thérapies uniques dans l’enquête de stade précoce qui ont été rapportées spécifiquement pour améliorer la fonction de RV dans l’état surchargé de pression. Un extrait de plante a amélioré la fonction de RV dans un modèle de rat de HAP avec une défaillance grave de RV . Une feuille de myoblaste squelettique machinée par les tissus a amélioré la fonction diastolique de RV, minimisé la fibrose et augmenté la densité capillaire dans un modèle de rat de PAH . Il a été suggéré un rôle pour la stimulation de RV comme thérapie de resynchronisation cardiaque dans L’HTAP car la contraction dyssynchrone de RV a été observée pour corréler avec la gravité de la maladie .
6., Conclusion
bien que nos connaissances sur le dysfonctionnement du RV dans la surcharge de pression chronique progressent, il reste encore beaucoup à comprendre. Une attention particulière doit être accordée à l’impact de L’HTAP sur les interactions ventriculaires-vasculaires et à la manière dont les dérèglements physiopathologiques entraînent un dysfonctionnement au niveau des organes. Les évaluations régionales du RV peuvent fournir une voie pour une meilleure compréhension des mécanismes du dysfonctionnement du RV et un diagnostic plus précoce, car l’adaptation non homogène du RV semble être un marqueur précoce de l’échec imminent du RV dans L’HTAP., Il est important de noter que de nouvelles thérapies pour améliorer spécifiquement le remodelage du VR et le dysfonctionnement de la surcharge de pression chronique sont grandement nécessaires.
divulgations
Le Dr M. A. Simon déclare recevoir des honoraires de consultation ou siéger à des conseils consultatifs rémunérés pour Gilead et recevoir des honoraires de conférences de United Therapeutics et de Gilead. M. R. Pinsky n’a aucun conflit d’intérêts.
Remerciements
NHLBI accorde KL2 RR024154, HL073198 et HL67181. Son contenu relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement le point de vue officiel du NCRR ou du NIH., Les informations sur NCRR sont disponibles à http://www.ncrr.nih.gov/. Des informations sur la restructuration de l’entreprise de recherche clinique peuvent être obtenues à partir de http://nihroadmap.nih.gov/clinicalresearch/overview-translational.asp.