Doxepin is a tricyclic antidepressant (TCA). It acts as a serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) (a reuptake inhibitor of serotonin and norepinephrine), with additional antiadrenergic, antihistamine, antiserotonergic, and anticholinergic activities.,
Pharmacodynamiquemodifier
la doxépine est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, ou un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNRI), et a des activités antiadrénergiques, antihistaminiques, antisérotonergiques et anticholinergiques supplémentaires. Il s’agit spécifiquement d’un antagoniste des récepteurs H1 et H2 de l’histamine, des récepteurs 5-HT2A et 5-HT2C de la sérotonine, du récepteur α1-adrénergique et des récepteurs muscariniques de l’acétylcholine (M1–M5)., De même que d’autres antidépresseurs tricycliques, la doxépine est souvent prescrite comme alternative efficace aux médicaments ISRS. La doxépine est également un puissant bloqueur des canaux sodiques voltage-gated, et on pense que cette action est impliquée à la fois dans sa létalité en cas de surdosage et son efficacité en tant qu’analgésique (y compris dans le traitement de la douleur neuropathique et en tant qu’anesthésique local)., Les pouvoirs de la doxépine en termes d’antagonisme des récepteurs sont les suivants:
- extrêmement fort: récepteur Histamine H1
- fort: récepteur α1-adrénergique, récepteurs 5-HT2A et muscariniques de l’acétylcholine
- modéré: récepteurs 5-HT2C et 5-HT1A
- faible: récepteurs α2-adrénergiques et D2
basé sur son IC50 valeurs pour l’inhibition de la recapture de la monoamine, la doxépine est relativement sélective pour l’inhibition de la recapture de la noradrénaline, avec un effet beaucoup plus faible sur le transporteur de la sérotonine., Bien qu’il y ait un effet significatif qui a lieu à l’un des sites de liaison sérotoninergiques spécifiques, le sous-type du récepteur de la sérotonine 5-HT2A. Il y a une influence négligeable sur la recapture de la dopamine.
le principal métabolite de la doxépine, la nordoxépine (desméthyldoxépine), est pharmacologiquement actif de la même manière, mais par rapport à la doxépine, est beaucoup plus sélectif en tant qu’inhibiteur de la recapture de la norépinéphrine., En général, les variantes déméthylées des TCAs d’amine tertiaire comme la nordoxépine sont des inhibiteurs Beaucoup plus puissants de la recapture de la noradrénaline, des inhibiteurs moins puissants de la recapture de la sérotonine et moins puissants dans leurs activités antiadrénergiques, antihistaminiques et anticholinergiques.
Les doses D’antidépresseurs de doxépine sont définies comme étant de 25 à 300 mg/jour, bien qu’elles soient généralement supérieures à 75 mg / jour., Les doses d’antihistaminiques, y compris pour des utilisations dermatologiques et comme sédatif/hypnotique pour l’insomnie, sont considérées comme étant de 3 à 25 mg, bien que des doses plus élevées entre 25 et 50 mg et dans certains cas même jusqu’à 150 mg aient été utilisées pour traiter l’insomnie. À faibles doses, inférieures à 25 mg, la doxépine est un antihistaminique pur et a plus d’effet sédatif. Aux doses antidépressives supérieures à 75 mg, la doxépine est plus stimulante avec des effets antiadrénergiques, antisérotonergiques et anticholinergiques, et ces activités contribuent à ses effets secondaires.,
la doxépine est un mélange de stéréoisomères (E) et (Z) avec un rapport approximatif de 85:15. Lorsque la doxépine a été développée, aucun effort n’a été fait pour séparer ou équilibrer le mélange après sa synthèse, ce qui a entraîné le rapport asymétrique. La (Z)-doxépine est plus active comme inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline que la (E) – doxépine. La sélectivité de la doxépine pour l’inhibition de la recapture de la noradrénaline par rapport à celle de la sérotonine est probablement due à la présence de 85% de (E)-doxépine dans le mélange., La plupart des autres TCAs d’amine tertiaire comme l’amitriptyline et l’imipramine ne présentent pas D’isomérie E-Z ou une telle asymétrie de mélange et sont des inhibiteurs comparativement plus équilibrés de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.
en tant qu’hypnotiquedit
la doxépine est un antihistaminique très puissant, ce qui en fait son activité la plus forte. En fait, on a dit que la doxépine était le plus ou l’un des antagonistes des récepteurs H1 les plus puissants disponibles, une étude ayant trouvé un Ki in vitro de 0,17 nM., C’est l’antagoniste du récepteur H1 le plus puissant et le plus sélectif des TCAs (bien que l’antidépresseur tétracyclique (TECA) mirtazapine soit légèrement plus puissant), et d’autres antihistaminiques sédatifs, par exemple la diphenhydramine en vente libre (Ki = 16 nM) et la doxylamine (Ki = 42 nM), montrent des affinités beaucoup plus faibles pour ce récepteur en comparaison. L’affinité de la doxépine pour le récepteur H1 est beaucoup plus grande que son affinité pour d’autres sites, et des doses 10 à 100 fois plus élevées sont nécessaires pour les effets antidépresseurs., Conformément, bien qu’il soit souvent décrit comme un « médicament sale » en raison de son profil de liaison très promiscuité, la doxépine agit comme un antagoniste hautement sélectif du récepteur H1 à de très faibles doses (moins de 10 mg; généralement 3 à 6 mg). À ces doses, il n’a notamment aucun effet anticholinergique cliniquement pertinent tel que la bouche sèche ou la déficience cognitive/mémoire, contrairement à la plupart des autres antihistaminiques sédatifs, et n’a pas d’effet sur d’autres récepteurs tels que les récepteurs adrénergiques et sérotoninergiques.,
l’antagonisme des récepteurs H1 de la doxépine est responsable de ses effets hypnotiques et de son efficacité dans le traitement de l’insomnie à faibles doses. L’incidence des effets secondaires avec la doxépine et son innocuité à ces doses était similaire à celle du placebo dans les essais cliniques; les effets secondaires les plus fréquents étaient les maux de tête et la somnolence/sédation, tous deux avec une incidence inférieure à 5%. D’autres effets secondaires parfois associés aux antihistaminiques, y compris la sédation diurne, l’augmentation de l’appétit et la prise de poids, n’ont tous pas été observés., Les preuves cliniques des antagonistes des récepteurs H1 et des TCAs pour le traitement de l’insomnie montrent une efficacité mitigée et sont limitées dans leur qualité en raison de faiblesses telles que de petites tailles d’échantillon et une mauvaise généralisation. Cependant, la doxépine est une exception unique et notable; elle a été bien étudiée dans le traitement de l’insomnie et présente des avantages cohérents avec une excellente tolérance et sécurité. Mis à part la diphenhydramine et la doxylamine, qui ont une approbation historique en tant qu’hypnotiques, la doxépine est le seul antagoniste des récepteurs H1 spécifiquement approuvé pour le traitement de l’insomnie aux États-Unis.,
Les effets de la doxépine à très faible dose dans le traitement de l’insomnie vont de petits à moyens. Il s’agit notamment de mesures subjectives et objectives du maintien du sommeil, de la durée du sommeil et de l’efficacité du sommeil. Inversement, la doxépine à très faible dose montre des effets relativement faibles sur l’initiation du sommeil et ne se sépare pas significativement du placebo sur cette mesure. Ceci est en contraste avec les benzodiazépines et les hypnotiques nonbenzodiazépines (médicament Z), qui sont en outre efficaces pour améliorer la latence d’apparition du sommeil., Cependant, il est également en contraste avec des doses plus élevées de doxépine (50 à 300 mg/jour), qui ont été trouvés pour réduire de manière significative la latence à l’apparition du sommeil. Une relation dose-réponse positive sur les mesures du sommeil a été observée pour les doses de doxépine comprises entre 1 et 6 mg dans les études cliniques, alors que l’incidence des effets indésirables est restée constante dans cette plage de doses chez les jeunes et les personnes âgées. Cependant, l’incidence des effets indésirables semblait augmenter avec une durée de traitement plus longue., Une dose de doxépine aussi faible que 1 mg/jour a été trouvée pour améliorer de manière significative la plupart des mesures de sommeil évaluées, mais contrairement aux doses de 3 et 6 mg/jour, n’a pas été en mesure d’améliorer le temps de réveil pendant le sommeil. Ceci, ainsi que de plus grandes tailles d’effet avec les doses plus élevées, a probablement été la base de l’approbation des doses de 3 et 6 mg de doxépine pour l’insomnie et non de la dose de 1 mg.
à très faibles doses, la doxépine n’a pas montré d’effets d’arrêt ou de sevrage ni d’insomnie de rebond. Une efficacité soutenue sans tolérance apparente a été démontrée dans des études cliniques d’une durée allant jusqu’à 12 Semaines., Cela semble être en contraste avec les antihistaminiques en vente libre comme la diphenhydramine et la doxylamine et tous les autres antihistaminiques de première génération, qui sont associés à un développement rapide de la tolérance et de la dépendance (au jour 3 ou 4 de l’administration continue) et à une perte d’efficacité hypnotique. C’est pour cette raison que, contrairement à la doxépine, ils ne sont pas recommandés pour la gestion chronique de l’insomnie et ne sont conseillés que pour un traitement à court terme (c.-à-d. 1 semaine)., Il n’est pas tout à fait clair pourquoi la doxépine et les antihistaminiques de première génération sont différents à cet égard, mais il a été suggéré que cela pourrait avoir à voir avec le manque de sélectivité pour le récepteur H1 de ce dernier ou peut avoir à voir avec l’utilisation de doses optimales. Contrairement à la doxépine à très faible dose, la plupart des antihistaminiques de première génération ont également une activité anticholinergique marquée ainsi que des effets secondaires associés tels que la bouche sèche, la constipation, la rétention urinaire et la confusion., Cela est particulièrement vrai chez les personnes âgées, et les antihistaminiques avec des effets anticholinergiques concomitants ne sont pas recommandés chez les adultes de plus de 65 ans. L’activité anticholinergique peut notamment interférer avec les effets favorisant le sommeil du blocage du récepteur H1.
On pense que L’antagonisme des récepteurs H1, 5-HT2A, 5-HT2C et α1-adrénergiques a des effets favorisant le sommeil et est responsable des effets sédatifs des TCAs, y compris ceux de la doxépine., Bien que la doxépine soit sélective pour le récepteur H1 à des doses inférieures à 25 mg, le blocage des récepteurs sérotoninergiques et adrénergiques peut également être impliqué dans les effets hypnotiques de la doxépine à des doses plus élevées. Cependant, contrairement à de très faibles doses de doxépine, l’insomnie de rebond et la sédation diurne sont significativement plus fréquentes que le placebo avec des doses modérées (25 à 50 mg/jour) du médicament. En outre, une étude a révélé que bien que de telles doses de doxépine améliorent initialement les mesures de sommeil, la plupart des avantages ont été perdus avec un traitement chronique (de 4 semaines)., En raison de données limitées cependant, plus de recherche sur la tolérance potentielle et les effets de sevrage de doses modérées de doxépine est nécessaire. À ces doses de doxépine, la bouche sèche, un effet anticholinergique, était fréquente (71%), et d’autres effets secondaires tels que maux de tête (25%), augmentation de l’appétit (21%) et vertiges (21%) ont également été fréquemment observés, bien que ces effets indésirables ne soient pas significativement plus fréquents qu’avec le placebo dans l’étude en question., Dans tous les cas, prises ensemble, des doses plus élevées de doxépine que de très faibles doses sont associées à un taux accru d’effets secondaires ainsi qu’à une perte apparente d’efficacité hypnotique avec un traitement chronique.
la doxépine à une dose de 25 mg/jour pendant 3 semaines diminue de 16% les niveaux de cortisol chez les adultes souffrant d’insomnie chronique et augmente la production de mélatonine de 26% chez les volontaires sains., Chez les personnes atteintes de dysrégulation neuroendocrine sous forme de carence en mélatonine nocturne probablement due à une insomnie chronique, la doxépine à très faible dose a été trouvée pour rétablir les niveaux de mélatonine à des valeurs proches de la normale après 3 semaines de traitement. Ces résultats suggèrent que la normalisation de l’axe hypothalamo–hypophyso–surrénalien et du cycle veille–sommeil circadien pourrait être impliquée dans les effets bénéfiques de la doxépine sur le sommeil et l’insomnie.,
inhibition du CYP2D6MODIFIER
la doxépine a été identifiée comme un inhibiteur du CYP2D6 in vivo dans une étude chez des patients humains traités avec 75 à 250 mg / jour pour la dépression. Bien qu’elle ait modifié de manière significative les rapports métaboliques de la spartéine et de ses métabolites, la doxépine n’a converti aucun des patients en un phénotype métaboliseur différent (p. ex. extensif à intermédiaire ou pauvre). Néanmoins, l’inhibition du CYP2D6 par la doxépine pourrait être d’importance clinique.,
Pharmacocinétiquesmodifier
Absorptionmodifier
la doxépine est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal, mais entre 55 et 87% subit un métabolisme de premier passage dans le foie, ce qui donne une biodisponibilité orale moyenne d’environ 29%. Après une dose unique très faible de 6 mg, les concentrations plasmatiques maximales de doxépine sont de 0,854 ng/mL (3,06 nmol/L) à 3 heures sans nourriture et de 0,951 ng/mL (3,40 nmol/L) à 6 heures avec nourriture. Les concentrations plasmatiques de doxépine avec des doses d’antidépresseurs sont beaucoup plus élevées, allant de 50 à 250 ng/mL (180 à 900 nmol/L)., Les niveaux de surface sous la courbe du médicament augmentent considérablement lorsqu’il est pris avec de la nourriture.
Distributionmodifier
la doxépine est largement distribuée dans tout le corps et est liée à environ 80% aux protéines plasmatiques, en particulier à l’albumine et à la glycoprotéine α1-acide.
Métabolismedit
la doxépine est largement métabolisée par le foie par oxydation et N-déméthylation. Son métabolisme est hautement stéréosélectif., Sur la base de recherches in vitro, les principales enzymes impliquées dans le métabolisme de la doxépine sont les enzymes du cytochrome P450 CYP2D6 et CYP2C19, les CYP1A2, CYP2C9 et CYP3A4 étant également impliqués dans une moindre mesure. Le principal métabolite actif de la doxépine, la nordoxépine, est formé principalement par le CYP2C19 (>contribution de 50%), tandis que le CYP1A2 et le CYP2C9 sont impliqués dans une moindre mesure, et le CYP2D6 et le CYP3A4 ne sont pas impliqués. La doxépine et la nordoxépine sont hydroxylées principalement par le CYP2D6, et la doxépine et la nordoxépine sont également transformées en conjugués glucuronides., La demi-vie d’élimination de la doxépine est d’environ 15-18 heures, alors que celle de la nordoxépine est d’environ 28-31 heures. Jusqu’à 10% des personnes caucasiennes montrent un métabolisme considérablement réduit de la doxépine, ce qui peut entraîner des concentrations plasmatiques du médicament jusqu’à 8 fois plus élevées que la normale.
La Nordoxépine est un mélange de stéréoisomères (E) et (Z) similaire à la doxépine., Alors que la doxépine pharmaceutique est fournie dans un rapport approximatif de 85:15 mélange de stéréoisomères (E) et (Z) et que les concentrations plasmatiques de la doxépine restent à peu près les mêmes que ce rapport avec le traitement, les niveaux plasmatiques des stéréoisomères (E) et (Z) de la nordoxépine, en raison du métabolisme stéréosélectif de la doxépine par les enzymes du cytochrome P450, sont d’environ 1:1.
Éliminationmodifier
la doxépine est éliminée principalement dans les urines et principalement sous forme de conjugués glucuronides, moins de 3% d’une dose étant excrétée sous forme inchangée sous forme de doxépine ou de nordoxépine.,
PharmacogeneticsEdit
étant donné que la doxépine est principalement métabolisée par le CYP2D6, le CYP2C9 et le CYP2C19, les variations génétiques au sein des gènes codant pour ces enzymes peuvent affecter son métabolisme, entraînant des modifications des concentrations du médicament dans l’organisme. L’augmentation des concentrations de doxépine peut augmenter le risque d’effets secondaires, y compris les effets indésirables anticholinergiques et du système nerveux, tandis que la diminution des concentrations peut réduire l’efficacité du médicament.,
les individus peuvent être classés en différents types de métaboliseurs du cytochrome P450 en fonction des variations génétiques qu’ils portent. Ces types de métaboliseurs comprennent les métaboliseurs pauvres, intermédiaires, étendus et ultrarapides. La plupart des gens sont des métaboliseurs étendus et ont un métabolisme « normal » de la doxépine. Les métaboliseurs pauvres et intermédiaires ont réduit le métabolisme du médicament par rapport aux métaboliseurs étendus; les patients avec ces types de métaboliseurs peuvent avoir une probabilité accrue d’éprouver des effets secondaires., Les métaboliseurs ultrarapides décomposent la doxépine beaucoup plus rapidement que les métaboliseurs étendus; les patients avec ce type de métaboliseur peuvent avoir une plus grande chance d’éprouver l’échec pharmacologique.
Une étude a évalué le métabolisme d’une dose orale unique de 75 mg de doxépine chez des volontaires sains présentant des polymorphismes génétiques dans les enzymes CYP2D6, CYP2C9 et CYP2C19. Chez les métaboliseurs étendus, intermédiaires et pauvres du CYP2D6, les taux moyens de clairance de la (E)-doxépine étaient respectivement de 406, 247 et 127 L/heure (~3 fois la différence entre étendus et pauvres)., En outre, la biodisponibilité de la (E)-doxépine était environ 2 fois inférieure chez les métaboliseurs extensifs par rapport aux métaboliseurs pauvres du CYP2D6, ce qui indique un rôle significatif du CYP2D6 dans le métabolisme de premier passage de la (E)-doxépine. La clairance de la (E)-doxépine dans les métaboliseurs lents du CYP2C9 a également été significativement réduite à 238 L/heure. Le CYP2C19 a été impliqué dans le métabolisme de la (Z)-doxépine, avec des taux de clairance de 191 L/heure chez les métaboliseurs étendus du CYP2C19 et de 73 L/heure chez les métaboliseurs pauvres (~2,5 fois la différence)., Les concentrations de nordoxépine dans l’aire sous la courbe (0-48 heures) étaient dépendantes du génotype du CYP2D6 avec des valeurs médianes de 1,28, 1,35 et 5,28 nM•l/heure chez les métaboliseurs extensifs, intermédiaires et pauvres du CYP2D6, respectivement (~4 fois la différence entre extensifs et pauvres). Pris ensemble, le métabolisme de la doxépine semble être hautement stéréosélectif, et le génotype CYP2D6 a une influence majeure sur la pharmacocinétique de la (E)-doxépine., De plus, les métaboliseurs pauvres du CYP2D6, ainsi que les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (qui peuvent potentiellement convertir un métaboliseur étendu du CYP2D6 en un métaboliseur pauvre), peuvent présenter un risque accru d’effets indésirables de la doxépine en raison de leur clairance plus lente du médicament.
Une autre étude a évalué le métabolisme de la doxépine et de la nordoxépine dans des métaboliseurs ultra-rapides, étendus et pauvres du CYP2D6 après une dose orale unique de 75 mg. Ils ont constaté jusqu’à plus de 10 fois la variation de l’exposition totale à la doxépine et à la nordoxépine entre les différents groupes., Les chercheurs ont suggéré que pour obtenir une exposition équivalente, basée sur une dose moyenne de 100%, la dose de doxépine pourrait être ajustée à 250% dans les métaboliseurs ultra-rapides, 150% dans les métaboliseurs étendus, 50% dans les métaboliseurs intermédiaires et 30% dans les métaboliseurs pauvres.