Dexmedetomidine
Dexmedetomidine (Precedex), l’isomère dextro–optique de la médétomidine, est un agoniste α2 pharmacologiquement sélectif aux propriétés sédatives, anxiolytiques et analgésiques qui a été largement étudié chez l’adulte dans divers contextes 1377-1383, mais chez l’enfant seulement dans une mesure limitée.600,1384-1389 la dexmédétomidine est un membre de la même classe de sédatifs/anxiolytiques/analgésiques que la clonidine, mais diffère de la clonidine en ce que son affinité pour α2 par rapport aux récepteurs α1 est huit fois plus grande., En anesthésie et en soins intensifs, cet agent est actuellement développé en tant qu’agent sédatif IV pour la sédation procédurale et en tant qu’adjuvant anesthésique pendant la chirurgie. L’exploitation de la plus grande sélectivité de la dexmédétomidine pour les récepteurs α2 offre un nouveau médicament nouveau et intéressant pour notre arsenal pharmacologique.
la dexmédétomidine exerce ses effets sur de nombreux systèmes organiques par l’intermédiaire des adrénocepteurs α. Ces adrénocepteurs sympathiques sont classés en tant que récepteurs α1 et α2, en fonction de la sélectivité des récepteurs.,1390 ces derniers sont en outre subdivisés en trois sous-types: A2A, A2B et A2C adrénocepteurs selon la liaison au ligand. Les agonistes α2 tels que la dexmédétomidine lient les trois sous-types de récepteurs, bien que la liaison du sous-type de récepteur puisse varier avec la dose de dexmédétomidine. Les récepteurs adrénergiques α2 déclenchent des réponses en activant les protéines G. La voie commune pour la réponse effectrice à la dexmédétomidine est la sympatholyse ou la suppression du système nerveux sympathique., Selon le récepteur spécifique activé, les agonistes α2 peuvent provoquer une hypotension, une bradycardie, une sédation, une analgésie, une atténuation des frissons et un certain nombre d’autres réponses physiologiques.
Les adrénocepteurs α2 sont situés de manière ubiquitaire dans tout le corps. Dans le SNC, ils sont situés principalement dans le locus ceruleus, la moelle épinière et les nerfs autonomes. Les manifestations du SNC des agonistes α2 comprennent la sédation et l’anxiolyse, qui sont toutes deux médiées par le locus ceruleus. La sédation peut également être médiée par l’inhibition α2-agoniste des voies ascendantes de norépinéphrine., L’analgésie est médiée principalement par la moelle épinière, bien qu’il existe des preuves que les nerfs supraspinal et périphérique peuvent également contribuer à cet effet. Les manifestations cardiovasculaires des adrénocepteurs α2 comprennent des actions sur le cœur et sur le système vasculaire périphérique.1390 l’action principale des adrénocepteurs α2 sur le cœur est un effet chronotrope dans lequel la fréquence cardiaque ralentit en bloquant les nerfs cardioaccelerator ainsi qu’en augmentant l’activité vagale. L’action α2-agoniste sur les ganglions autonomes comprend une diminution de l’écoulement sympathique, ce qui entraîne une hypotension et une bradycardie., Les Actions sur le système vasculaire périphérique dépendent de la dose de dexmédétomidine: la vasodilatation est le résultat de la sympatholyse, qui se produit à faibles doses, et la vasoconstriction est le résultat d’une action directe sur les muscles lisses à fortes doses. Dans le système nerveux périphérique, les adrénocepteurs α2 sont situés à la fois aux jonctions présynaptique et postsynaptique.1390 les effets présynaptiques et postsynaptiques des agonistes α2 diminuent la libération de noradrénaline et inhibent l’activité sympathique., D’autres manifestations des adrénocepteurs α2 incluent l’inhibition du frisson ainsi que la promotion de la diurèse, bien que les mécanismes par lesquels ceux-ci sont effectués restent insaisissables.1390,1391
la voie d’administration préférée de la dexmédétomidine est la voie IV, bien que d’autres aient été étudiées. Chez les enfants, la pharmacocinétique d’une perfusion IV de 10 minutes de dexmed-étomidine, 0,33, 0,66 ou 1 µg/kg, 1389 a donné une demi-vie de redistri-bution rapide (phase α) de 9 minutes et une phase d’élimination lente (phase β) Avec une demi-vie de 2 heures,semblable à celle des adultes.,1378,1381,1383,1391 – 1393 il ne semble pas y avoir de cinétique dose-dépendante chez les enfants. La dexmédétomidine est liée à 93% de protéines chez les enfants, 1389, 1391 se liant à l’albumine et à la glycoprotéine α1-acide. La pharmacocinétique de la dexmédétomidine a également été étudiée après administration parentérale (IM), buccale et orale.1394 l’administration parentérale a donné une cinétique similaire à IV, buccale a donné une biodisponibilité de 82%, et orogastrique a donné seulement une biodisponibilité de 16%. Les données des adultes indiquent des effets limités de l’insuffisance rénale sur la cinétique de la dexmédétomidine.,1395 la dexmédétomidine est métabolisée intensivement dans le foie, avec 40% métabolisé par L’isozyme 2D6 du CYP450.1391 après métabolisme aux conjugués méthyle et glucuronide, 95% de la dexmédétomidine est éliminée par les reins.1396 il ne semble pas y avoir de preuve que la dexmed-étomidine interfère avec la pharmacocinétique d’autres médicaments qui sont des substrats du métabolisme du CYP450 2D6.1396
la dexmédétomidine est formulée sous forme de solution concentrée à une dose de 2 mL., Après l’avoir dilué avec une solution saline normale, une solution de Ringer lactatée ou D5W à une concentration appropriée, la dexmédétomidine peut être administrée par pompe à seringue. Les recommandations posologiques actuelles pour la dexmédétomidine commencent par une dose de charge suivie d’une perfusion,1386,1387,1389 bien que certains sautent la dose de charge pendant l’anesthésie générale et n’administrent qu’une perfusion constante. La dose de charge recommandée est de 1 µg/kg de dexmédétomidine perfusée pendant 10 minutes, bien que des doses de charge comprises entre 0,5 et 2,5 µg/kg aient été rapportées.,600,1386 – 1388,1397 le but d’infuser la dose de charge sur 10 minutes (par opposition à un bolus IV rapide) est d’atténuer la sévérité de l’hypertension qui peut se produire avec l’administration de bolus. Après avoir terminé la dose de charge, la dexmédétomidine doit être perfusée à raison de 0,5 à 1 µg/kg/heure.,600,1386 – 1388,1397 (Remarque: la dexmédétomidine est perfusée en microgrammes par kilogramme par heure et non en microgrammes par kilogramme par minute)1203-1206, 1214 aux États-Unis,la dexmédétomidine n’est approuvée que pour une perfusion jusqu’à 24 heures, bien qu’il existe des données attestant de la stabilité hémodynamique même après des perfusions de plus grande durée.1398
Les effets pharmacodynamiques de la dexmédétomidine ont été étudiés en profondeur chez l’adulte, alors que, chez l’enfant, les premières publications étaient anecdotiques, sous forme de rapports de cas.,1384-1387 plus récemment, des études chez des enfants ont décrit la pharmacocinétique ainsi qu’un certain nombre d’effets pharmacodynamiques dans des essais contrôlés randomisés.600,1388,1389 en comparaison avec le propofol pour la sédation pendant L’IRM, la dexmédétomidine fournit une sédation adéquate pendant l’analyse mais a un profil de récupération plus lent.1398,1399 l’un des principaux avantages de la dexmédétomidine par rapport aux autres sédatifs est ses effets respiratoires, qui sont minimes chez les adultes et les enfants.,1379,1382-1384,1386,1389,1400 bien que la dexmed-étomidine émousse la courbe de réponse au CO2,1401 elle ne conduit pas à une hypoxie extrême ou à une hypercapnie. En effet, la fréquence respiratoire, la tension de CO2 et la saturation en oxygène sont généralement maintenues lors de la sédation à la dexmédétomidine chez l’enfant.600,1388,1389
en revanche, les effets cardiovasculaires de la dexmédétomidine suscitent quelques inquiétudes. La dexmédétomidine diminue la fréquence cardiaque de manière dose-dépendante chez les enfants.1382,1383,1387,1389 cet effet est attribué à un retrait sympathique à médiation centrale, ce qui entraîne une activité cholinergique non réglementée., Une bradycardie a été rapportée chez des nourrissons traités par dexmed-étomidine, la fréquence cardiaque la plus lente ayant été rapportée chez un nourrisson ayant également reçu de la digoxine.1402 la diminution de la dose de dexmédétomidine rétablit la fréquence cardiaque à des valeurs normales. L’Administration d’anticholinergiques ou d’autres médicaments pour augmenter la fréquence cardiaque pendant la bradycardie induite par la dexmédétomidine n’a généralement pas été nécessaire. Des arythmies autres que la bradycardie et l’arythmie sinusale n’ont pas été rapportées avec dexmed-étomidine chez l’enfant.,
la dexmédétomidine augmente de façon transitoire la pression artérielle systolique à fortes doses chez l’adulte, puis diminue la pression artérielle systolique à mesure que la dose diminue; les deux réponses se produisent de manière dose-dépendante.1377,1380,1382,1383 chez les enfants, des augmentations transitoires de la pression artérielle n’ont pas été rapportées, bien que des diminutions dose-dépendantes de la pression artérielle systolique aient été largement rapportées.1389 la diminution de la dose de dexmédétomidine et l’administration d’un bolus de solution saline équilibrée rétablissent la pression artérielle à des valeurs normales chez les enfants; le besoin de vasopresseurs n’a pas été signalé.,
Il s’est avéré difficile de quantifier l’effet D’épargne MAC de la dexmédétomidine. Trois études ont estimé la CMA de l’isoflurane ou du sévoflurane chez l’adulte à deux doses de dexmédétomidine; dose élevée (0,6-0,7 ng/mL) et faible (0,36-0,3 ng/mL).1383,1403,1404 l’effet D’épargne MAC de la dexmédétomidine à forte dose variait de 17% à 50% et celui de la dexmédétomidine à faible dose de 0% à 35%. En conséquence, il est difficile de prédire l’effet Mac-réducteur exact de la dexmédétomidine sur le sévoflurane et l’isoflurane chez les adultes. Des données similaires chez les enfants n’ont pas été fournies.,
la dexmédétomidine fournit une qualité intéressante de sédation qui permet l’excitation avec une stimulation douce.1389 L’absence de dépression respiratoire distingue ce sédatif des opioïdes, des benzodiazépines et d’autres sédatifs. Il a été étudié pour la sédation chez les enfants à différentes fins, y compris les procédures radiologiques telles que L’IRM.600,1386-1388
la dexmédétomidine fournit un degré modeste d’analgésie, réduisant le besoin d’opioïdes et d’autres analgésiques, mais ne les supplantant pas totalement. Plusieurs études ont démontré qu’il épargne les besoins en opioïdes pendant la chirurgie.,1381,1391,1405
Les effets de la dexmédétomidine sur le SNC ont été traités chez l’animal et, en partie, chez l’homme.1406 les données suggèrent que la dexmédétomidine diminue le flux sanguin cérébral en vasoconstrictant directement le muscle lisse des vaisseaux sanguins cérébraux et indirectement par un effet neuronal sur les vaisseaux. Chez l’homme, la dexmédétomidine diminue le flux sanguin cérébral de 30% tel que déterminé par la tomographie par émission de positons ainsi que par des mesures Doppler de l’artère cérébrale moyenne., Fait intéressant, en utilisant des mesures Doppler des vaisseaux sanguins cérébraux chez des volontaires adultes, la réponse au CO2 et l’autorégulation du flux sanguin cérébral ont été préservées. Lorsque la dexmédétomidine a été perfusée avant l’introduction d’un anesthésique par inhalation, la dexmédétomidine a atténué la vasodilatation cérébrale induite par l’anesthésique par inhalation.
l’interaction entre la dexmédétomidine et les potentiels évoqués n’a été étudiée que dans un sens limité à ce jour. La dexmédétomidine déprime les potentiels évoqués sensoriels mais, pour la plupart, les potentiels sont adéquats pour les évaluations.,1407 de même, les potentiels évoqués moteurs sont réduits de manière dose-dépendante lors de la perfusion de dexmédétomidine mais sont néanmoins mesurables.1408 D’autres études sont nécessaires pour élucider pleinement les effets de la dexmédétomidine sur les potentiels évoqués chez les enfants.
le délire D’émergence s’est avéré être une séquelle intéressante après l’anesthésie au sévoflurane et au desflurane chez les enfants.1409 il a été démontré qu’un certain nombre de médicaments atténuent l’incidence du délire après anesthésie, y compris la dexmédétomidine.,1410 la dexmédétomidine diminue l’incidence de l’agitation après anesthésie au sévoflurane: après une perfusion de dexmédétomidine (0,2 µg/kg/h), la récupération n’a pas été prolongée1411 alors qu’après une dose unique de 0,5 µg / kg 5 minutes avant la fin de la chirurgie, l’émergence a été prolongée.1412 D’autres études sont nécessaires pour évaluer le rapport coûts-avantages de cette indication.
l’interaction entre la dexmédétomidine et le blocage neuromusculaire a été étudiée au cours d’une anesthésie équilibrée avec du propofol et de l’alfentanil.,1413 chez l’ADULTE, la dexmédétomidine a diminué la réponse de contraction (T1) après rocuronium de 7%, bien que cela n’ait pas été jugé cliniquement important. Les données actuelles ne confirment aucune interaction cliniquement significative entre la dexmédétomidine et le blocage neuromusculaire.