pharmacologie clinique
mécanisme d’Action
l’action de l’ibandronate sur le tissu osseux est basée sur son affinité pour l’hydroxyapatite, qui fait partie de la matrice minérale osseuse. Ibandronate inhibe l’activité ostéoclaste et réduit la résorption osseuse et le renouvellement. Chez les femmes ménopausées, il réduit le taux élevé de renouvellement osseux, ce qui entraîne, en moyenne, un gain net de masse osseuse.,
pharmacodynamique
L’ostéoporose se caractérise par une diminution de la masse osseuse et un risque accru de fracture, le plus souvent au niveau de la colonne vertébrale, de la hanche et du poignet. Le diagnostic peut être confirmé par une faible masse osseuse, des signes de fracture à la radiographie, des antécédents de fracture ostéoporotique, une perte de hauteur ou une cyphose indiquant une fracture vertébrale. Alors que l’ostéoporose survient chez les hommes et les femmes, elle est plus fréquente chez les femmes après la ménopause. Chez les humains en bonne santé, la formation osseuse et la résorption sont étroitement liées; Le vieil os est résorbé et remplacé par un os nouvellement formé., Dans l’ostéoporose post-ménopausique, la résorption osseuse dépasse la formation osseuse, entraînant une perte osseuse et un risque accru de fracture. Après la ménopause, le risque de fractures de la colonne vertébrale et de la hanche augmente; environ 40% des femmes de 50 ans subiront une fracture liée à l’ostéoporose au cours de leur vie restante.,
BONIVA a produit des changements biochimiques indiquant une inhibition dose-dépendante de la résorption osseuse, y compris une diminution des marqueurs biochimiques de la dégradation du collagène osseux (tels que la désoxypyridinoléine et le télopeptide c-réticulé du collagène de type I) dans la plage de doses quotidiennes de 0,25 mg à 5 mg et des doses une fois par mois de 100 mg à 150 mg chez les femmes ménopausées.
Traitement avec 2.,5 mg par jour BONIVA a entraîné une diminution des marqueurs biochimiques du renouvellement osseux, y compris le télopeptide C-terminal urinaire du collagène de type I (uCTX) et l’ostéocalcine sérique, à des niveaux similaires à ceux des femmes préménopausées. Les changements dans les marqueurs de la formation osseuse ont été observés plus tard que les changements dans les marqueurs de résorption, comme prévu, en raison de la nature couplée de la résorption et de la formation osseuse. Le traitement par 2,5 mg par jour de BONIVA a diminué les taux d’uCTX dans les 1 mois suivant le début du traitement et les taux d’ostéocalcine dans les 3 mois., Les marqueurs de renouvellement osseux ont atteint un Nadir d’environ 64% en dessous des valeurs initiales après 6 mois de traitement et sont restés stables avec la poursuite du traitement jusqu’à 3 ans. Après l’arrêt du traitement, il y a un retour aux taux initiaux de prétraitement de résorption osseuse élevée associée à l’ostéoporose post-ménopausique.
au cours d’une étude d’une durée de 1 an comparant les posologies par voie orale une fois par mois et une fois par jour, la diminution médiane des valeurs sériques de CTX par rapport aux valeurs initiales a été de -76% chez les patients traités par le traitement 150 mg une fois par mois et de -67% chez les patients traités par le traitement 2,5 mg par jour., Dans une étude de prévention d’une durée de 1 an comparant BONIVA 150 mg une fois par mois au placebo, la diminution médiane de sCTX soustraite au placebo était de -49,8%.
Pharmacocinétique
Absorption
L’absorption orale de l’ibandronate se produit dans le tractus gastro-intestinal supérieur. Les concentrations plasmatiques augmentent de manière linéaire dose jusqu’à 50 mg par voie orale et augmentent de manière non linéaire au-dessus de cette dose.
Après administration orale, le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales observées d’ibandronate variait de 0,5 à 2 heures (médiane de 1 heure) chez les femmes ménopausées en bonne santé à jeun., La biodisponibilité orale moyenne de 2,5 mg d’ibandronate était d’environ 0,6% par rapport à l’administration intraveineuse. Le degré d’absorption est altéré par les aliments ou les boissons (autres que l’eau ordinaire). La biodisponibilité orale de l’ibandronate est réduite d’environ 90% lorsque BONIVA est administré en même temps qu’un petit-déjeuner standard par rapport à la biodisponibilité observée chez les sujets à jeun. Il n’y a pas de réduction significative de la biodisponibilité lorsque l’ibandronate est pris au moins 60 minutes avant un repas., Cependant, la biodisponibilité et l’effet sur la densité minérale osseuse (DMO) sont réduits lorsque des aliments ou des boissons sont pris moins de 60 minutes après une dose d’ibandronate.
Distribution
après absorption, l’ibandronate se lie rapidement à l’os ou est excrété dans l’urine. Chez l’homme, le volume terminal apparent de distribution est d’au moins 90 L, et la quantité de dose retirée de la circulation par l’os est estimée à 40% à 50% de la dose circulante. In vitro, la liaison aux protéines dans le sérum humain était de 99,5% à 90.,9% sur une plage de concentration d’ibandronate de 2 à 10 ng/mL dans une étude et environ 85,7% sur une plage de concentration de 0,5 à 10 ng/mL dans une autre étude.
métabolisme
L’Ibandronate ne subit pas de métabolisme hépatique et n’inhibe pas le système hépatique du cytochrome P450. Ibandronate est éliminé par excrétion rénale. D’après une étude chez le rat, la voie sécrétoire de l’ibandronate ne semble pas inclure les systèmes de transport acides ou basiques connus impliqués dans l’excrétion d’autres médicaments. Il n’existe aucune preuve que l’ibandronate est métabolisé chez l’homme.,
Elimination
la partie d’ibandronate qui n’est pas retirée de la circulation par absorption osseuse est éliminée inchangée par le rein (environ 50% à 60% de la dose absorbée). L’ibandronate non absorbé est éliminé inchangé dans les fèces.
L’élimination plasmatique de l’ibandronate est multiphasique. Sa clairance rénale et sa distribution dans l’OS expliquent une diminution rapide et précoce des concentrations plasmatiques, atteignant 10% de la Cmax dans les 3 ou 8 heures suivant l’administration intraveineuse ou orale, respectivement., Ceci est suivi d’une phase de clairance plus lente à mesure que l’ibandronate redistribue dans le sang à partir de l’OS. La demi-vie terminale apparente observée de l’ibandronate dépend généralement de la dose étudiée et de la sensibilité du dosage. La demi-vie terminale apparente observée pour le comprimé d’ibandronate à 150 mg lors de l’administration orale à des femmes ménopausées en bonne santé varie de 37 à 157 heures.
La clairance totale de l’ibandronate est faible, avec des valeurs moyennes comprises entre 84 et 160 mL/min., La clairance rénale (environ 60 mL/min chez les femmes ménopausées en bonne santé) représente 50% à 60% de la clairance totale et est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale reflète probablement l’absorption osseuse du médicament.
des Populations Spécifiques
Pédiatrie
La pharmacocinétique de l’ibandronate n’a pas été étudié chez les patients de moins de 18 ans.,
gériatrique étant donné que l’ibandronate n’est pas métabolisé, la seule différence dans l’élimination de l’ibandronate chez les patients gériatriques par rapport aux patients plus jeunes devrait être liée à des modifications progressives de la fonction rénale liées à l’âge.
sexe
la biodisponibilité et la pharmacocinétique de l’ibandronate sont similaires chez les hommes et les femmes.
Race
Les différences pharmacocinétiques dues à la race n’ont pas été étudiées.,
insuffisance Rénale
la clairance Rénale de l’ibandronate dans les patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale est linéairement liée à la clairance de la créatinine (CLcr).
Après administration intraveineuse d’une dose unique de 0,5 mg d’ibandronate, les patients présentant une CLcr de 40 à 70 mL/min présentaient une exposition 55% plus élevée (ASC∞) que l’exposition observée chez les sujets présentant une CLcr supérieure à 90 mL / min. Les Patients ayant une CLcr inférieure à 30 mL / min ont eu plus de deux fois plus d’exposition que chez les sujets sains (voir posologie et ADMINISTRATION).,
insuffisance Hépatique
Aucune étude n’a été réalisée afin d’évaluer la pharmacocinétique de l’ibandronate chez les patients présentant une insuffisance hépatique, car l’ibandronate n’est pas métabolisé dans le foie humain.
études D’Interaction médicamenteuse
Les produits contenant du calcium et d’autres cations multivalents (tels que l’aluminium, le magnésium, le fer), y compris le lait, les aliments et les antiacides, sont susceptibles d’interférer avec l’absorption de l’ibandronate, ce qui concorde avec les résultats des études chez l’animal.,
inhibiteurs de L’H2
Une étude d’interaction pharmacocinétique chez des volontaires sains a démontré que 75 mg de ranitidine (25 mg injectés par voie intraveineuse 90 et 15 minutes avant et 30 minutes après l’administration d’ibandronate) augmentaient d’environ 20% la biodisponibilité orale de 10 mg d’ibandronate. Ce degré d’augmentation n’est pas considéré comme cliniquement pertinent.
pharmacologie animale
des études chez l’animal ont montré que l’ibandronate est un inhibiteur de la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes., Dans le test de Schenk chez des rats en croissance, l’ibandronate a inhibé la résorption osseuse et augmenté le volume osseux, sur la base d’un examen histologique des métaphyses tibiales. Aucune altération de la minéralisation n’a été observée à la dose la plus élevée de 5 mg/kg/jour (par voie sous-cutanée), soit 1000 fois la dose antirésorptive la plus faible de 0,005 mg/kg/jour dans ce modèle, et 5000 fois la dose antirésorptive optimale de 0,001 mg/kg/jour chez le rat ovariectomisé âgé. Ceci indique que BONIVA administré à des doses thérapeutiques est peu susceptible d’induire l’ostéomalacie.,
l’administration intermittente quotidienne à Long terme ou une fois par mois d’ibandronate à des rats ou des singes ovariectomisés a été associée à une suppression du renouvellement osseux et à une augmentation de la masse osseuse. Chez le rat et le singe, la DMO vertébrale, la densité trabéculaire et la force biomécanique ont augmenté en fonction de la dose à des doses allant jusqu’à 15 fois la dose orale quotidienne recommandée chez l’homme de 2,5 mg, ou à des doses mensuelles cumulatives allant jusqu’à 8 fois (rat) ou 6 fois (singe) la dose orale mensuelle recommandée chez l’homme de 150 mg, en fonction de la surface corporelle (mg/m2) ou de la surface sous la courbe (ASC)., Chez le singe, l’ibandronate a maintenu la corrélation positive entre la masse osseuse et la force au niveau du cubitus et du col du fémur. Les nouveaux os formés en présence d’ibandronate avaient une structure histologique normale et ne présentaient pas de défauts de minéralisation.,
études cliniques
traitement de L’ostéoporose post-ménopausique
administration quotidienne
L’efficacité et l’innocuité de BONIVA ont été démontrées dans une étude multinationale randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude de traitement) de 2946 femmes âgées de 55 à 80 ans, qui étaient en moyenne 21 ans après la une vertèbre, et qui avait 1 à 4 fractures vertébrales répandues. BONIVA a été évalué à des doses orales de 2,5 mg par jour et de 20 mg par intermittence., La principale mesure des résultats était l’apparition de nouvelles fractures vertébrales diagnostiquées par radiographie après 3 ans de traitement. Le diagnostic d’une fracture vertébrale incidente était basé à la fois sur un diagnostic qualitatif par le radiologue et sur un critère morphométrique quantitatif. Le critère morphométrique exigeait la double occurrence de 2 événements: un rapport de hauteur relative ou une réduction de hauteur relative dans un corps vertébral d’au moins 20%, ainsi qu’une diminution absolue d’au moins 4 mm de hauteur. Toutes les femmes ont reçu 400 unités internationales de vitamine D et 500 mg de supplémentation en calcium par jour.,
effet sur L’Incidence des fractures
BONIVA 2,5 mg par jour a réduit de manière significative l’incidence de nouvelles fractures vertébrales (mesure primaire de l’efficacité) et de nouvelles fractures vertébrales qui s’aggravent. Au cours de l’étude de 3 ans, le risque de fracture vertébrale était de 9,6% chez les femmes traitées par placebo et de 4,7% chez les femmes traitées par BONIVA 2,5 mg (p<0,001) (Voir tableau 3).,
Tableau 3 Effet de BONIVA sur l’Incidence des fractures vertébrales dans l’étude de 3 ans sur le traitement de l’ostéoporose*
densité minérale osseuse (DMO)
BONIVA a significativement augmenté la DMO au niveau du rachis lombaire et de la hanche par rapport au traitement par placebo. Dans l’étude de 3 ans sur le traitement de l’ostéoporose, BONIVA 2,5 mg par jour a produit des augmentations de la DMO du rachis lombaire qui étaient progressives sur 3 ans de traitement et étaient statistiquement significatives par rapport au placebo à 6 mois et à tous les moments ultérieurs. La DMO du rachis lombaire a augmenté de 6,4% après 3 ans de traitement avec 2.,5 mg par jour BONIVA par rapport à 1,4% dans le groupe placebo. Le tableau 4 montre les augmentations significatives de DMO observées au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale, du col fémoral et du trochanter par rapport au placebo.
Tableau 4 Variation Moyenne en pourcentage de la DMO par rapport au critère D’évaluation initial chez les Patients traités quotidiennement par BONIVA 2,5 mg ou un Placebo dans l’étude de 3 ans sur le traitement de l’ostéoporose*
Histologie osseuse
Les effets de BONIVA 2,5 mg par jour sur l’histologie osseuse ont été évalués dans des biopsies de la crête iliaque de 16 femmes après 22 mois de traitement et de 20 femmes après 34 mois de traitement.,
l’analyse histologique des biopsies osseuses a montré des os de qualité normale et aucune indication d’ostéomalacie ou de défaut de minéralisation.
posologie une fois par mois
L’efficacité et l’innocuité de BONIVA une fois par mois ont été démontrées dans un essai randomisé, en double aveugle, multinational, non infériorité chez 1602 femmes âgées de 54 à 81 ans, qui étaient en moyenne 18 ans après la ménopause et avaient un score T de DMO du rachis lombaire L2-L4 inférieur à -2,5, La principale mesure de résultat a été la comparaison de la variation en pourcentage de la DMO du rachis lombaire après 1 an de traitement par ibandronate une fois par mois (100 mg, 150 mg) à l’ibandronate quotidien (2,5 mg). Tous les patients ont reçu 400 unités internationales de vitamine D et 500 mg de supplémentation en calcium par jour.
prévention de L’ostéoporose post-ménopausique
posologie quotidienne
l’innocuité et l’efficacité de BONIVA 2.,5 mg par jour pour la prévention de l’ostéoporose post-ménopausique ont été démontrés dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 2 ans (étude de prévention) de 653 femmes post-ménopausées sans ostéoporose à l’inclusion. Les femmes étaient âgées de 41 à 82 ans, étaient en moyenne 8,5 ans après la ménopause et avaient des scores t-DMO de la colonne lombaire supérieurs à -2,5. Les femmes ont été stratifiées en fonction du temps écoulé depuis la ménopause (1 à 3 ans, plus de 3 ans) et de la DMO initiale du rachis lombaire (score T: supérieur à -1, -1 à -2,5). L’étude a comparé BONIVA quotidien à trois doses (0,5 mg,1,0 mg, 2.,5 mg) avec placebo. Toutes les femmes ont reçu 500 mg de calcium supplémentaire par jour.
la principale mesure d’efficacité était la modification de la DMO du rachis lombaire après 2 ans de traitement. BONIVA2, 5 mg par jour a entraîné une augmentation moyenne de la DMO du rachis lombaire de 3,1% par rapport au placebo après 2 ans de traitement. Des augmentations de la DMO ont été observées à 6 mois et à tous les moments ultérieurs. Quel que soit le temps écoulé depuis la ménopause ou le degré de perte osseuse préexistante, le traitement par BONIVA a entraîné une réponse de DMO plus élevée au niveau du rachis lombaire par rapport au placebo dans les quatre strates initiales .,
comparé au placebo, le traitement par BONIVA à 2,5 mg par jour a augmenté la DMO de la hanche totale de 1,8%, du col du fémur de 2,0% et du trochanter de 2,1%.
administration une fois par mois
L’innocuité et l’efficacité de BONIVA 150 mg une fois par mois pour la prévention de l’ostéoporose post-ménopausique ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo d’une durée de 1 an (étude mensuelle de prévention) chez 160 femmes ménopausées ayant une faible masse osseuse à l’inclusion (score T de -1 à -2,5). Les femmes, âgées de 46 à 60 ans, étaient en moyenne 5,4 ans après la ménopause., Toutes les femmes ont reçu 400 unités internationales de vitamine D et 500 mg de supplémentation en calcium par jour.
la principale mesure d’efficacité était la variation relative de la DMO au niveau du rachis lombaire après 1 an de traitement. BONIVA 150 mg une fois par mois a entraîné une augmentation moyenne de la DMO du rachis lombaire de 4,12% (intervalle de confiance à 95% de 2,96 à 5,28) par rapport au placebo après 1 an de traitement (p<0,0001), sur la base d’une variation moyenne de 3,73% et de -0,39% de la DMO par rapport aux valeurs initiales dans les groupes BONIVA 150 mg une fois par mois et placebo, respectivement., La DMO dans d’autres sites squelettiques a également augmenté par rapport aux valeurs initiales.