CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Azor
Azor is a combination of two antihypertensive drugs: a dihydropyridine calcium antagonist (calcium ion antagonist or slow-channel blocker), amlodipine besylate, and an angiotensin II receptor blocker, olmesartan medoxomil., Le composant amlodipine d’Azor inhibe l’afflux transmembranaire d’ions calcium dans le muscle lisse vasculaire et le muscle cardiaque, et le composant olmésartan médoxomil d’Azor bloque les effets vasoconstricteurs de l’angiotensine II.
Amlodipine
Les données expérimentales suggèrent que l’amlodipine se lie à la fois à la dihydropyridine et aux sites de liaison à la nonhydropyridine. Les processus contractiles du muscle cardiaque et du muscle lisse vasculaire dépendent du mouvement des ions calcium extracellulaires dans ces cellules à travers des canaux ioniques spécifiques., L’Amlodipine inhibe sélectivement l’afflux d’ions calcium à travers les membranes cellulaires, avec un effet plus important sur les cellules musculaires lisses vasculaires que sur les cellules musculaires cardiaques. Des effets inotropes négatifs peuvent être détectés in vitro mais de tels effets n’ont pas été observés chez des animaux intacts à des doses thérapeutiques. La concentration sérique de calcium n’est pas affectée par l’amlodipine. Dans la gamme de pH physiologique, l’amlodipine est un composé ionisé(pKa = 8.,6), et son interaction cinétique avec le récepteur du canal calcique est caractérisée par un taux progressif d’association et de dissociation avec le site de liaison du récepteur, ce qui entraîne un début progressif de l’effet.
L’Amlodipine est un vasodilatateur artériel périphérique qui agit directement sur le muscle lisse vasculaire pour provoquer une réduction de la résistance vasculaire périphérique et une réduction de la pression artérielle.
olmésartan médoxomil
L’angiotensine II est formée à partir de l’angiotensine I dans une réaction catalysée par l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE, kininase II)., L’angiotensine II est le principal agent presseur du système rénine-angiotensine, avec des effets qui comprennent la vasoconstriction, la stimulation de la synthèse et la libération d’aldostérone, la stimulation cardiaque et la réabsorption rénale du sodium. L’olmésartan bloque les effets vasoconstricteurs de l’angiotensine II en bloquant sélectivement la liaison de l’angiotensine II au récepteur AT1 dans le muscle lisse vasculaire. Son action est donc indépendante des voies de synthèse de l’angiotensine II.,
on trouve également un récepteur AT2 dans de nombreux tissus, mais on ne sait pas que ce récepteur est associé à l’homéostasie cardiovasculaire. L’olmésartan a une affinité plus de 12 500 fois plus grande pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.
le Blocage du système rénine-angiotensine avec des inhibiteurs de l’ECA, qui inhibent la biosynthèse de l’angiotensine II à partir de l’angiotensine I, est un mécanisme de nombreux médicaments utilisés pour traiter l’hypertension. Les inhibiteurs de L’ECA inhibent également la dégradation de la bradykinine, une réaction également catalysée par L’ECA., Étant donné que l’olmésartan n’inhibe pas L’ECA (kininase II), il n’affecte pas la réponse à la bradykinine. On ne sait pas encore si cette différence a une pertinence clinique.
le blocage du récepteur de l’angiotensine II inhibe la rétroaction régulatrice négative de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine, mais l’augmentation de l’activité plasmatique de la rénine et des taux circulants d’angiotensine II qui en résulte ne surmonte pas l’effet de l’olmésartan sur la pression artérielle.,
pharmacodynamique
Amlodipine
Après administration de doses thérapeutiques à des patients souffrant d’hypertension, l’amlodipine produit une vasodilatation entraînant une réduction de la pression artérielle en position couchée et debout. Ces diminutions de la pression artérielle ne s’accompagnent pas d’un changement significatif de la fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamines avec un dosage chronique.
avec une administration orale chronique une fois par jour, l’efficacité antihypertensive est maintenue pendant au moins 24 heures. Les concentrations plasmatiques sont corrélées à l’effet chez les patients jeunes et âgés., L’ampleur de la réduction de la pression artérielle avec l’amlodipine est également corrélée à la hauteur de l’élévation du prétraitement; ainsi, les personnes souffrant d’hypertension modérée (pression diastolique 105-114 mmHg) avaient une réponse environ 50% plus élevée que les patients souffrant d’hypertension légère (pression diastolique 90-104 mmHg). Les sujets normotensifs n’ont présenté aucune modification cliniquement significative de la pression artérielle (+1/-2 mmHg).,
chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale, les doses thérapeutiques d’amlodipine ont entraîné une diminution de la résistance vasculaire rénale et une augmentation du taux de filtration glomérulaire et du débit plasmatique rénal effectif sans modification de la fraction de filtration ni de la protéinurie.,
comme pour les autres inhibiteurs calciques, les mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et pendant l’exercice (ou la stimulation) chez les patients ayant une fonction ventriculaire normale traités par amlodipine ont généralement démontré une légère augmentation de l’indice cardiaque sans influence significative sur le dP/dt ou sur la pression ou le volume diastolique de l’extrémité ventriculaire gauche. Dans les études hémodynamiques, l’amlodipine n’a pas été associée à un effet inotrope négatif lorsqu’elle est administrée dans la plage de doses thérapeutiques à des animaux intacts et à l’homme, même lorsqu’elle est co-administrée avec des bêta-bloquants à l’homme., Des résultats similaires, cependant, ont été observés chez des patients normaux ou bien compensés avec une insuffisance cardiaque avec des agents possédant des effets inotropes négatifs significatifs.
L’Amlodipine ne modifie pas la fonction nodale sino-auriculaire ni la conduction auriculo-ventriculaire chez les animaux ou l’homme intacts. Dans les études cliniques dans lesquelles l’amlodipine a été administrée en association avec des bêta-bloquants à des patients souffrant d’hypertension ou d’angine de poitrine, aucun effet indésirable sur les paramètres électrocardiographiques n’a été observé.
Olmésartan Médoxomil
Olmésartan médoxomil des doses de 2.,5 mg à 40 mg inhibent les effets presseurs de la perfusion d’angiotensine I. La durée de l’effet inhibiteur a été liée à la dose, avec des doses d’olmésartan médoxomil >40 mg en donnant >90% d’inhibition à 24 heures.
Les concentrations plasmatiques d’angiotensine I et d’angiotensine II et l’activité rénine plasmatique (ARP) augmentent après administration unique et répétée d’olmésartan médoxomil à des sujets sains et à des patients hypertendus., L’administration répétée d’olmésartan médoxomil jusqu’à 80 mg a eu une influence minime sur les taux d’aldostérone et aucun effet sur le potassium sérique.
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique de l’amlodipine et de l’olmésartan médoxomil à partir de Azor sont équivalentes à la pharmacocinétique de l’amlodipine et de l’olmésartan médoxomil, lorsqu’il est administré séparément. La biodisponibilité des deux composants est bien inférieure à 100%, mais aucun des composants n’est affecté par les aliments., Les demi-vies efficaces de l’amlodipine (45±11 heures) et de l’olmésartan (7±1 heures) entraînent une accumulation de 2 à 3 fois pour l’amlodipine et une accumulation négligeable pour l’olmésartan avec une administration quotidienne.
Amlodipine
Après administration orale de doses thérapeutiques d’amlodipine, l’absorption produit des concentrations plasmatiques maximales entre 6 et 12 heures. La biodisponibilité absolue est estimée entre 64% et 90%.,
olmésartan Medoxomil
olmésartan medoxomil est rapidement et complètement bioactivé par hydrolyse d’ester en olmésartan lors de l’absorption par le tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue d’olmésartan medoxomil est d’environ 26%. Après administration orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) d’olmésartan est atteinte après 1 à 2 heures. Les aliments n’affectent pas la biodisponibilité d’olmésartan medoxomil.,
Distribution
Amlodipine
des études Ex vivo ont montré qu’environ 93% du médicament circulant est lié aux protéines plasmatiques chez les patients hypertendus. L’état d’équilibre des concentrations plasmatiques d’amlodipine est atteint après 7 à 8 jours consécutifs de prise quotidienne.
olmésartan medoxomil
Le volume de distribution de l’olmésartan est d’environ 17 L. L’olmésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (99%) et ne pénètre pas dans les globules rouges. La liaison aux protéines est constante à des concentrations plasmatiques d’olmésartan bien supérieures à la plage atteinte avec les doses recommandées.,
chez le rat, l’olmésartan a mal, voire pas du tout, franchi la barrière hémato-encéphalique. L’olmésartan a traversé la barrière placentaire chez le rat et a été distribué au fœtus. L’olmésartan a été distribué dans le lait à de faibles concentrations chez le rat.
métabolisme et excrétion
Amlodipine
l’Amlodipine est largement convertie (environ 90%) en métabolites inactifs par métabolisme hépatique. L’élimination du plasma est biphasique avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ 30 à 50 heures. Dix pour cent du composé parent et 60% des métabolites sont excrétés dans l’urine.,
olmésartan medoxomil
Après la conversion rapide et complète de l’olmésartan medoxomil en olmésartan pendant l’absorption, il n’y a pratiquement plus de métabolisme de l’olmésartan. La clairance plasmatique totale de l’olmésartan est de 1,3 L/h, avec une clairance rénale de 0,6 L/H. environ 35% à 50% de la dose absorbée est récupérée dans l’urine tandis que le reste est éliminé dans les fèces par la bile.
l ‘olmésartan semble être éliminé de manière biphasique avec une demi-vie d’ élimination terminale d ‘ environ 13 heures., Olmesartan montre une pharmacocinétique linéaire suivant une seule dose orale de 320 mg et des doses orales multiples allant jusqu’à 80 mg. Les taux d ‘olmésartan à l’ état d ‘équilibre sont atteints dans les 3 à 5 jours et aucune accumulation dans le plasma ne se produit avec l ‘administration d’ une dose quotidienne.
Gériatrique
Les propriétés pharmacocinétiques de Azor dans les personnes âgées sont similaires à celles des composants individuels.
Amlodipine
chez les patients âgés, la clairance de l’amlodipine a diminué, entraînant une augmentation de l’ASC d’environ 40% à 60%, et une dose initiale plus faible peut être nécessaire.,
olmésartan medoxomil
la pharmacocinétique de l’olmésartan medoxomil a été étudiée chez les personnes âgées (≥65 ans). Dans l’ensemble, les concentrations plasmatiques maximales d’olmésartan étaient similaires chez les jeunes adultes et les personnes âgées. Une accumulation modeste d’olmésartan a été observée chez les personnes âgées avec des doses répétées; L’Ascss, τ était 33% plus élevée chez les patients âgés, ce qui correspond à une réduction d’environ 30% de la CLR.
Pédiatrique
Amlodipine
Soixante-deux patients hypertendus âgés de 6 à 17 ans ont reçu des doses d’amlodipine entre 1,25 mg et 20 mg., La clairance ajustée en fonction du poids et le volume de distribution étaient semblables aux valeurs chez les adultes.
Olmésartan médoxomil
La pharmacocinétique de l’olmésartan médoxomil n’a pas été étudié chez les patients <18 ans.
sexe
l’analyse pharmacocinétique de Population a indiqué que les patientes présentaient des clairières d’olmésartan environ 15% plus petites que les patientes de sexe masculin. Le sexe n’a eu aucun effet sur la clairance de l’amlodipine.,
Olmésartan médoxomil
des différences Mineures ont été observées dans la pharmacocinétique de l’olmésartan médoxomil chez les femmes par rapport aux hommes. L’ASC et la Cmax étaient 10% à 15% plus élevées chez les femmes que chez les hommes.
Insuffisance Rénale
Amlodipine
La pharmacocinétique de l’amlodipine n’est pas significativement influencée par l’insuffisance rénale. Les Patients présentant une insuffisance rénale peuvent donc recevoir la dose initiale habituelle.
olmésartan médoxomil
chez les patients insuffisants rénaux, les concentrations sériques d’olmésartan ont été élevées par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale., Après administration répétée, l’ASC a été approximativement triplée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 mL/min). La pharmacocinétique de l’olmésartan médoxomil chez les patients sous hémodialyse n’a pas été étudiée. Aucun ajustement posologique initial n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à marquée (clairance de la créatinine <40 mL/min).,
Insuffisance Hépatique
Amlodipine
les Patients atteints d’insuffisance hépatique ont une diminution de la clairance de l’amlodipine avec une augmentation de l’ASC d’environ 40% à 60%.
olmésartan medoxomil
des augmentations de L’ASC0-∞ et de la Cmax ont été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport à ceux des témoins appariés, avec une augmentation de l’ASC d’environ 60%.
Insuffisance Cardiaque
Amlodipine
les Patients atteints d’insuffisance cardiaque ont une diminution de la clairance de l’amlodipine avec une augmentation de l’ASC d’environ 40% à 60%.,
Interaction médicamenteuse
agent de séquestration des acides biliaires Colesevelam.
l’administration concomitante de 40 mg de médoxomil d’olmésartan et de 3750 mg de chlorhydrate de colésevelam chez des sujets sains a entraîné une réduction de 28% de la Cmax et de 39% de l’ASC de l’olmésartan. Des effets moindres, une réduction de 4% et de 15% de la Cmax et de l’ASC respectivement, ont été observés lorsque l’olmésartan médoxomil a été administré 4 heures avant le chlorhydrate de colesevelam .,
études cliniques
Azor
Une étude factorielle en groupe parallèle multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo de 8 semaines chez des patients souffrant d’hypertension légère à sévère a été menée pour déterminer si le traitement par Azor était associé à une réduction cliniquement significative de la pression artérielle par rapport aux monothérapies respectives., L’étude a randomisé 1940 patients également dans l’un des 12 bras de traitement suivants: placebo, traitement en monothérapie par amlodipine 5 mg ou 10 mg, traitement en monothérapie par olmésartan medoxomil 10 mg, 20 mg ou 40 mg, ou traitement en association avec amlodipine/ olmésartan medoxomil à des doses de 5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg, 10/10 mg, 10/20 mg et 10/40 mg. Les Patients ont arrêté leur traitement antihypertenseur antérieur. La pression artérielle moyenne de base de la population étudiée était de 164/102 mmHg. Sur la cohorte totale, 970 patients ont été traités par l’association en tant que traitement initial.,
le traitement par Azor a entraîné des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle diastolique et systolique par rapport aux composants respectifs de la monothérapie.
le tableau suivant présente les résultats de la réduction moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique en position assise après 8 semaines de traitement par Azor. Les réductions de la pression artérielle ajustées au Placebo par rapport aux valeurs initiales ont été progressivement plus importantes avec une augmentation de la dose d’amlodipine et d’olmésartan medoxomil composants D’Azor.
réduction de la pression artérielle systolique/diastolique assise( mmHg): thérapie combinée vs., Composants de monothérapie (période de traitement en double aveugle)
L’effet antihypertenseur D’Azor était similaire chez les patients avec et sans utilisation préalable de médicaments antihypertenseurs, chez les patients avec et sans diabète, chez les patients ≥65 ans et<65 ans, et chez les femmes et les hommes. Les données sont limitées chez les patients âgés de ≥75 ans.
Azor a été efficace dans le traitement des patients noirs (généralement une population à faible rénine), et l’ampleur de la réduction de la pression artérielle chez les patients noirs s’est approchée de celle observée chez les patients non noirs., Cet effet chez les patients noirs a été observé avec des inhibiteurs de l’ECA, des bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine et des bêta-bloquants.
L’effet d’abaissement de la pression artérielle a été maintenu tout au long de la période de 24 heures avec Azor une fois par jour, avec des rapports creux / crête pour la réponse systolique et diastolique entre 71% et 82%.
Au terme de l’étude de 8 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo, 1684 patients ont suivi une extension ouverte de 44 semaines et ont reçu un traitement en association avec l’amlodipine 5 mg et l’olmésartan médoxomil 40 mg., Pendant l’extension en ouvert, les patients dont la pression artérielle n’était pas suffisamment contrôlée (c’est-à-dire qu’ils n’avaient pas atteint un objectif de pression artérielle de <140/90 mmHg ou <130/80 mmHg pour les patients diabétiques) sous amlodipine/olmésartan médoxomil 5/40 mg ont été titrés en amlodipine /olmésartan médoxomil 10/40 mg. Les Patients dont la pression artérielle n ‘était toujours pas suffisamment contrôlée se sont vu proposer 12,5 mg d’ hydrochlorothiazide supplémentaires, puis 25 mg, si nécessaire pour atteindre l ‘ objectif de pression artérielle adéquat.,
Il n’existe aucun essai D’Azor démontrant une réduction du risque cardiovasculaire chez les patients souffrant d’hypertension, mais au moins un médicament pharmacologiquement similaire a démontré de tels avantages.
Amlodipine
l’efficacité antihypertensive de l’amlodipine a été démontrée dans un total de 15 études randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo, impliquant 800 patients sous amlodipine et 538 sous placebo., Une fois par jour, l’administration a produit des réductions statistiquement significatives corrigées par placebo de la pression artérielle en position couchée et debout 24 heures après l’administration, avec une moyenne d’environ 12/6 mmHg En position debout et de 13/7 mmHg En position couchée chez les patients présentant une hypertension légère à modérée. Le maintien de l’effet de la pression artérielle sur l’intervalle de prise de 24 heures a été observé, avec peu de différence entre l’effet maximal et l’effet minimal.
olmésartan Medoxomil
Les effets antihypertenseurs de l’olmésartan medoxomil ont été démontrés dans sept études contrôlées versus placebo à des doses allant de 2.,5 mg à 80 mg pendant 6 à 12 semaines, chacune montrant des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle maximale et minimale. Un total de 2693 patients (2145 olmésartan medoxomil; 548 placebo) présentant une hypertension essentielle ont été étudiés. L’effet d’abaissement de la pression artérielle a été maintenu tout au long de la période de 24 heures avec olmesartan medoxomil une fois par jour, avec des ratios creux / crête pour la réponse systolique et diastolique entre 60% et 80%.