KLIINISEN FARMAKOLOGIAN
vaikutusmekanismi
Lisinopriili estää angiotensiini-konvertoivan entsyymin (ACE)ihmisillä ja eläimillä. ACE on peptidyl dipeptidaasi, joka katalysoi theconversion angiotensiini I: n verisuonia supistava aine, angiotensiini II.Angiotensiini II stimuloi myös aldosteronin eritystä lisämunuaisen kuoren. Lisinopriilin vaikutukset verenpaineeseen ja sydämen vajaatoimintaan näyttävät johtuvan ensisijaisesti reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän suppressiosta.,ACE: n esto johtaa plasman angiotensiini II: n vähenemiseen, mikä johtaa vasopressorin aktiivisuuden lisääntymiseen ja aldosteronin erityksen vähenemiseen. Seerumin kaliumpitoisuuden pieneneminen voi johtaa seerumin kaliumpitoisuuden pienenemiseen. Inhypertensive potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta hoidettiin Zestril yksin forup 24 viikkoa, keskimääräinen seerumin kaliumia oli noin 0,1 mekv/L; kuitenkin noin 15% potilaista oli lisää suurempi kuin 0,5 mmol/L ja noin 6% oli laskua suurempi kuin 0,5 mEq/L., Vuonna samestudy, saaneilla potilailla ja Zestril hydrochlorothiazide 24 weekshad keskimääräinen lasku seerumin kalium-0,1 mmol/L; noin 4% ofpatients oli lisää suurempi kuin 0,5 mmol/L ja noin 12% oli adecrease suurempi kuin 0,5 mmol/L . Reniinin erittymisestä saadun angiotensiini II-negatiivisen palautteen poistaminen lisää plasmareniinin aktiivisuutta.
ACE on identtinen kininaasi, entsyymi, joka degradesbradykinin. Onko lisääntynyt bradykiniini, voimakas vasodepressorpeptide, rooli terapeuttisia vaikutuksia Zestril vielä selvitetty.,
Kun mekanismi, jonka kautta Zestril alentaa verenpaine uskotaan olevan ensisijaisesti tukahduttaminen therenin-angiotensiini-aldosteroni-järjestelmä, Zestril on verenpainetta alentava jopa vuodeosastoilla, joilla on alhainen-reniini verenpainetauti. Vaikka Zestril oli verenpainetta alentava kaikissa kilpailuissa tutkittu, Musta verenpainepotilailla (yleensä low-reninhypertensive väestöstä) oli pienempi keskimääräinen vastaus yksinään kuin nonBlack potilailla.,
Samanaikainen käyttö Zestril andhydrochlorothiazide edelleen pienentää veren paine Musta ja ei-Blackpatients ja kaikki rotuun erot verenpaine vastaus oli ei longerevident.
Farmakodynamiikkaa
Verenpainetauti
Aikuiset Potilaat: Hallinto Zestril topatients, joilla on kohonnut verenpaine johtaa vähentämistä sekä selällään ja standingblood painetta saman verran ilman korvaavia takykardia., Symptomaticpostural hypotensio ei yleensä ole havaittu, mutta se voi tapahtua ja olisi ennakoitu määrä ja/tai suolaa-köyhdytettyä potilaiden . Kun niitä annetaan yhdessä tiatsidityyppisten diureettien kanssa, näiden kahden lääkkeen verenpainetta alentavat vaikutukset ovat suunnilleen additiivisia.
useimmilla potilailla tutkittu, puhkeamista antihypertensiveactivity oli nähnyt yhden tunnin kuluttua suun kautta yksittäisen doseof Zestril huippu-verenpaineen lasku saavutetaan 6 tuntia., Althoughan verenpainetta alentava vaikutus oli havaittavissa 24 tunnin kuluttua annostelusta kanssa recommendedsingle päivittäin annoksina, vaikutus oli johdonmukainen ja keskimääräinen vaikutus wasconsiderably suurempi joissakin tutkimuksissa annoksilla 20 mg tai enemmän kuin lowerdoses; kuitenkin, kaikilla annoksilla tutkittu, tarkoittaa verenpainetta alentava vaikutus wassubstantially pienempi 24 tuntia annostelun jälkeen kuin se oli 6 tuntia annostelun jälkeen.
Zestriilin verenpainetta alentavat vaikutukset ylläpitävät pitkäaikaista hoitoa., Äkillinen lopettaminen Zestril ei ole liittyvää nopeaa verenpaineen nousua, tai merkittävä kasvu verenpaine verrattuna esikäsittely tasoilla.
Ei-Steroidiset Anti-Inflammatoriset Aineet
tutkimuksessa, jossa oli mukana 36 potilasta, joilla oli lievä moderatehypertension missä verenpainetta alentavaa vaikutusta Zestril yksin olivat verrattuna Zestril antaa samanaikaisesti indometasiini, käyttö indometasiini oli liittyvää alennettua vaikutus, vaikka ero näiden kahden hoito oli notsignificant.,
Farmakokinetiikka
Aikuiset Potilaat: suun kautta ofZestril huippupitoisuus seerumissa lisinopriili esiintyy noin 7 tuntia,vaikka oli suuntaus pieni viive aika päästä huippu seerumin concentrationsin akuutin sydäninfarktin saaneilla potilailla. Ruoka ei muuta Zestriilin biologista saatavuutta. Seerumin pitoisuuksien pienenemisellä on pitkäkestoinen vaihe, joka ei edistä lääkkeen kertymistä. Tämä terminalfaasi edustaa todennäköisesti kyllästyvää sitoutumista ACE: hen, eikä se ole verrannollinen todoseen., Lisinopriilin tehokas puoliintumisaika on 12 tuntia toistuvassa annostelussa.
lisinopriili ei näytä sitoutuvan muihin serumproteiineihin. Lisinopriili ei metaboloidu ja erittyy muuttumattomana virtsaan. Perustuu virtsan hyödyntämistä, keskimääräinen laajuus absorptionof lisinopriili on noin 25%, jossa on suuria yksilöllisiä eroja (6-60%)kaikilla tutkituilla annoksilla (5-80 mg)., Absoluuttinen hyötyosuus lisinopriili heikentynyt 16% potilailla, joilla on vakaa NYHA-Luokan II-IV kongestiivinen heartfailure, ja jakautumistilavuus näyttää olevan hieman pienempi kuin terveillä henkilöillä. Suun kautta annetun lisinopriilin biologinen hyötyosuus potilailla, joilla on akuutti sydäninfarkti, on samanlainen kuin terveillä vapaaehtoisilla.
Heikentynyt munuaisten toiminta heikkenee poistaminen oflisinopril, joka erittyy pääasiassa munuaisten kautta, mutta thisdecrease tulee kliinisesti merkittäviä vasta, kun glomerulussuodoksen rateis alle 30 mL/min., Tämän glomerulusten suodatusnopeuden yläpuolella eliminationhalf-life on vähän muuttunut. Suuremmalla heikentymisellä huippu-ja troughlisinopriilitasot kuitenkin kasvavat, aika huippupitoisuuteen pitenee ja aika vakaan tilan saavuttamiseen pitenee .Lisinopriili voidaan poistaa hemodialyysillä.
Lapsipotilailla: farmakokinetiikka oflisinopril tutkittiin 29 pediatric verenpainepotilailla välillä 6 vuoden ja 16 vuotta, joilla glomerulusten suodatusnopeus > 30 mL/min/1,73 m . Jälkidoosit 0,1-0.,2 mg / kg vakaan tilan huippupitoisuudet plasmassa tapahtuivat 6 tunnin kuluessa ja imeytymisen määrä oli noin 28%. Nämä arvot ovat samanlaisia kuin aikuisilla. Tyypillinen arvo lisinopriilin puhdistuma (systeeminen puhdistuma/absolutebioavailability) lapsen paino 30 kg on 10 L/s, mikä lisää inproportion munuaisten toimintaan., Vuonna monikeskus -, open-label pharmacokineticstudy päivittäin suun kautta lisinopriili 22 pediatric verenpainepotilailla withstable munuaissiirto (ikä 7-17 vuotta; arvioitu glomerulusten suodatusnopeus > 30 mL/min/1,73 m2), annos normalisoitu vastuut olivat välillä reportedpreviously lapsilla ilman munuaissiirto.
Kliiniset Tutkimukset
Verenpainetauti
Kaksi annos-vaste-tutkimuksia hyödyntämällä kerran päivässä regimenwere toteutettiin 438 lievää tai keskivaikeaa verenpainetautia sairastavilla potilailla ei ole diureetti.Verenpaine mitattiin 24 tunnin kuluttua annostelusta., Joillakin potilailla havaittiin verenpainetta alentava efektof Zestril 5 mg: n annoksella Zestriliä. Kuitenkin molemmat studiesblood paineen aleneminen tapahtui aikaisemmin ja oli suurempi potilailla, treatedwith 10, 20 tai 80 mg Zestril kuin potilailla, joita hoidettiin 5 mg Zestril.
kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa potilaille, joilla oli lievä tomoderaattihypertensio,annettiin Zestril 20-80 mg: n vuorokausiannos hydroklooritiatsidia 12.,5-50 mg päivittäin tai atenololi 50-200 mg vuorokaudessa, ja muissa prosenttia potilaista, joilla on kohtalainen tai vaikea hypertensio, potilaita hoidettiin withZestril 20-80 mg / vrk tai metoprololi 100-200 mg vuorokaudessa. Zestril osoitti systolisen ja diastolisen systolisen alenemisen verrattuna hydroklooritiatsidiiniryhmään, joka oli 75% Valkoihoinen. Zestril oli suunnilleen toatenolol ja metoprololi diastolista verenpainetta, ja oli somewhatgreater vaikutuksia systolinen verenpaine.,
Zestril oli samanlainen verenpaine vähennysten ja adverseeffects nuoremmissa ja vanhemmissa ( > 65-vuotiailla) potilailla. Se oli vähemmän tehokas verenpaineen alentamisessa mustilla kuin valkoihoisilla.
hemodynaamiset tutkimukset Zestril potilailla, withessential kohonnut verenpaine, verenpaineen lasku oli mukana vähentämään ääreisverenkierron vastus, joilla on vähän tai ei muutosta sydämen tuotos ja sydämen syke., Tutkimuksessa yhdeksän verenpainepotilailla, followingadministration Zestrilin, oli nousu tarkoittaa munuaisten verenkiertoa mikä ei ole merkittävä. Tietoja useat pienet tutkimukset ovat ristiriidassa koskevat lisinopriilin vaikutusta glomerulusten suodatusnopeus inhypertensive potilailla, joilla on normaali munuaistoiminta, mutta viittaavat siihen, että muutokset, tarvittaessa, eivät ole suuria.
renovaskulaarista hypertensiota sairastavilla potilailla Zestril hasbeenin on osoitettu olevan hyvin siedetty ja alentavan verenpainetta tehokkaasti .,
Lapsipotilailla: kliinisessä tutkimuksessa involving115 hypertensiivisillä lapsipotilailla 6-16-vuotiaat potilaat, jotka painavat < 50 kg, saivat joko 0.625, 2, 5 tai 20 mg Zestril kerran päivässä andpatients jotka painavat ≥ 50 kg, saivat joko 1.25, 5 tai 40 mg Zestrilonce päivittäin. Lopussa 2 viikkoa, Zestril alentaa potilaiden verenpainetta vuonna adose-riippuvainen tavalla verenpainetta alentava teho osoitettiin annoksilla >1.25 mg (0,02 mg / kg)., Tämä vaikutus vahvistettiin satunnaistetussa withdrawalphase, jos diastolinen verenpaine nousi noin 9 mmHg enemmän patientsrandomized lumelääkkeeseen kuin verrattuna potilailla, jotka pysyivät keskellä pilaantumisen annokset lisinopriili. Se dosedependent verenpainetta alentava vaikutus Zestrilwas johdonmukainen useiden väestörakenteen alaryhmään: ikä, Tanner-vaihe, sukupuoli ja rotu. Tässä tutkimuksessa lisinopriili oli yleisesti hyvin siedetty.,
edellä lapsipotilaiden tutkimukset, Zestril oli antanut työhön ja huumeettoman elämäntyylin säilyttämiseen tablettien tai suspension niille lapsille, ja pikkulapset, jotka eivät voineet toswallow tabletteja tai jotka tarvita pienemmän annoksen kuin on käytettävissä tabletin muodossa.
Sydämen Vajaatoiminta
kahdessa lumekontrolloidussa, 12 viikon kliininen studiescompared lisäksi Zestril 20 mg päivittäin digitalis ja diureticsalone. Yhdistelmä Zestril, digitalista ja diureetteja vähentää followingsigns ja sydämen vajaatoiminnan oireita: turvotus, rahinat, kohtauksittainen yöllinen dyspneaand kaulavaltimoa laskimoiden turvotus., Yhdessä tutkimuksista, yhdistelmä ofZestril, digitalista ja diureetteja vähentää orthopnea, läsnäolo kolmannen heartsound ja potilaiden määrä luokiteltu NYHA-Luokka III ja IV; siis liikunnan suvaitsevaisuutta. Suuri (yli 3000 potilasta) selviytymisen tutkimus, theATLAS Oikeudenkäyntiä, vertaamalla 2.5 ja 35 mg lisinopriili potilailla, joilla on systolicheart vika, osoitti, että suurempi annos lisinopriili oli tuloksia leastas suotuisa kuin pienempi annos.,
Aikana baseline-kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, patientswith systolinen sydämen vajaatoiminta saavat digitalista ja diureetteja, kerta-annoksina ofZestril johti vähenee keuhkojen hiussuonten kiila paine, systemicvascular vastus ja verenpaine, mukana lisääntyminen cardiacoutput ja ei muutosta sydämen syke.,
Akuutti Sydäninfarkti
Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvienza nell’InfartoMiocardico (GISSI-3) tutkimus oli monikeskustutkimus, kontrolloidussa, satunnaistetussa, unblindedclinical oikeudenkäynti 19,394 potilaat, joilla on akuutti sydäninfarkti(MI) otettu sydänvalvonta yksikkö. Sen tarkoituksena oli tutkia vaikutuksista lyhytaikainen (6 viikkoa) hoito lisinopriili, nitraatteja, niiden yhdistelmä,tai ei hoito lyhyen aikavälin (6 viikkoa) kuolleisuus ja pitkän aikavälin kuoleman andmarkedly sydämen toiminta on heikentynyt., Hemodynamicallystable potilaat presentingwithin 24 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta, satunnaistettiin, 2 x 2 factorial design,kuusi viikkoa joko 1) Zestril yksin (n=4841), 2) nitraattien yksin (n=4869),3) Zestril plus nitraatteja (n=4841), tai 4) avaa control (n=4843). Kaikki patientsreceived rutiinia hoitoja, kuten trombolyyttien (72%), aspiriini (84%), ja beta blocker (31%), tarvittaessa, yleensä käytetä akuutissa myocardialinfarction (MI) potilailla.,
pöytäkirja sulkea pois potilailla, joilla on hypotensio (systolicblood paine on ≤ 100 mmHg), vaikea sydämen vajaatoiminta, sydänperäinen sokki, andrenal toimintahäiriö (seerumin kreatiniini > 2 mg / dL ja/tai proteinuria > 500 mg / 24 h). Potilaat, jotka oli satunnaistettu Zestril saivat 5 mg 24 tunnin sisällä ofthe oireiden alkamisesta, 5 mg, 24 tunnin kuluttua ja sitten 10 mg: aan vuorokaudessa sen jälkeen.Potilaat, joiden systolinen verenpaine alle 120 mmHg lähtöarvon received2.5 mg Zestril., Jos hypotensiota esiintyi, Zestril-annosta pienennettiin tai jos esiintyi hypotensiota, Zestril-hoito lopetettiin .
ensisijainen tulokset tutkimuksessa olivat, että overallmortality 6 viikkoa ja yhdistetty päätetapahtuma 6 kuukauden jälkeen myocardialinfarction, joka koostuu potilaiden määrä, jotka kuolivat, oli myöhässä (päivä 4) clinicalcongestive sydämen vajaatoiminta, tai on ollut laaja vasemman kammion vahinkoa määritelty asejection murto – ≤ 35% tai akinetic-dyskineettisiä pisteet ≥45%. Zestriliä (n=9646) yksinään tai nitraattien kanssa saaneilla potilailla oli 11% pienempi kuolemanriski (p = 0.,04) verrattuna potilaisiin, jotka eivät saaneet Zestriliä(n=9672) (6, 4% ja 7, 2%) kuuden viikon kuluttua. Vaikka patientsrandomized saada Zestril jopa kuusi viikkoa myös menestynyt numeerisesti betteron yhdistetty päätetapahtuma 6 kuukauden, avoin luonne arviointi ofheart vajaatoiminta, merkittävä menetys seuranta-kaikukardiografia, ja huomattava excessuse of Zestril välillä 6 viikkoa ja 6 kuukautta-ryhmä satunnaistetussa 6 weeksof lisinopriili, estä johtopäätös tästä päätepiste.
akuuttia sydäninfarktia sairastavilla potilailla, joita hoidettiin tsestriilillä, oli suurempi (9, 0% vs 3.,7%) esiintyvyys jatkuva hypotensio(systolinen verenpaine < 90 mmHg enemmän kuin 1 tunti) ja renaldysfunction (2.4% vs. 1.1%) sairaalassa ja kuusi viikkoa (increasingcreatinine pitoisuus yli 3 mg / dL tai kaksinkertaistamista tai enemmän thebaseline seerumin kreatiniinipitoisuus) .