Vytorin (Suomi)

VAROITUKSET

Mukana osana ”VAROTOIMET” – Osiossa.

VAROTOIMIA

Myopatia/Rabdomyolyysi

Simvastatiini joskus aiheuttaa myopatia ilmenee lihaksen kipua, arkuus tai heikkous kanssa kreatiinikinaasin yli kymmenen kertaa normaalin ylärajan (ULN). Myopatia joskus muodoltaan rabdomyolyysi kanssa tai ilman akuutti munuaisten vajaatoiminta toissijainen myoglobinuria, ja harvinainen kuolemantapauksia on todettu., Myopatian riskiä lisäävät simvastatiinin ja simvastatiinihapon kohonneet plasmapitoisuudet. Altistavia tekijöitä myopatia ovat korkea ikä (≥65-vuotiaat), naissukupuoli, hoitamaton kilpirauhasen vajaatoiminta ja munuaisten vajaatoiminta. Kiinalaispotilailla saattaa olla suurentunut myopatian riski .

myopatian, myös rabdomyolyysin, riski on annosriippuvainen. Kliinisessä tutkimuksessa tietokanta, johon 41,413 potilaita hoidettiin simvastatiinilla, 24,747 (noin 60%), joista otettiin tutkimukset, joiden seuranta-aikana vähintään 4 vuotta, myopatian ilmaantuvuus oli noin 0.,03% annoksella 20 mg/vrk ja 0,08% annoksella 40 mg / vrk. Myopatian esiintyvyys 80 mg: n annoksella (0,61%) oli suhteettoman suurempi kuin pienemmillä annoksilla. Näissä tutkimuksissa potilaita seurattiin huolellisesti ja joitakin yhteisvaikutuksia aiheuttavia lääkevalmisteita suljettiin pois.

kliinisessä tutkimuksessa, jossa 12,064 potilaat, joilla on ollut sydäninfarkti hoidettiin simvastatiinilla (keskimääräinen seuranta-6.,7 vuotta), myopatian ilmaantuvuus (määritelty selittämätöntä lihasten heikkous tai kipu seerumin kreatiinikinaasin >10 kertaa normaaliarvon ylärajan ylittävät arvot ) potilailla 80 mg/vrk oli noin 0,9% verrattuna 0.02% potilailla, 20 mg/vrk. Myös rabdomyolyysin ilmaantuvuus (määritelty myopatia kanssa CK >40 kertaa ULN) potilailla 80 mg/vrk oli noin 0,4% verrattuna 0% potilailla, 20 mg/vrk., Myopatiaa, rabdomyolyysi mukaan lukien, oli suurimmillaan ensimmäisen vuoden aikana, ja sitten varsinkin laski seuraavien vuosien aikana hoidon. Tässä tutkimuksessa potilaita seurattiin huolellisesti ja joitakin yhteisvaikutuksia aiheuttavia lääkevalmisteita suljettiin pois.

myopatian, mukaan lukien rabdomyolyysin, on suurempi potilailla, joilla on simvastatiini 80 mgcompared muiden statiini hoitoja, joilla on samanlainen tai suurempi LDL-kolesterolia alentava teho ja verrattuna pienempi annos simvastatiini., Siksi 10/80 mg: n annos VYTORIN tulisi käyttää vain vuodeosastoilla, jotka ovat olleet ottaen VYTORIN 10/80 mg kroonisesti (esim., 12 kuukautta tai enemmän) ilman näyttöä lihasten myrkyllisyys .Jos kuitenkin potilas, joka on tällä hetkellä sietää 10/80 mg: n annos VYTORIN tarvitsee aloittaa on vuorovaikutuksessa huume, joka on vasta-aiheinen tai liittyy annos korkki simvastatiini, thatpatient tulee vaihtaa vaihtoehtoisen statiinin tai statiinin-pohjainen hoito, joilla on vähemmän mahdollisuuksia sovittuun lääke-lääke-yhteisvaikutuksia., Potilaita on neuvottava lisääntynyt myopatian, includingrhabdomyolysis, ja ilmoittamaan lääkärille viipymättä, jos lihasten selittämätön kipu, aristus tai heikkous. Jos oireita ilmenee, hoito on lopetettava välittömästi .

Tutkimuksessa Sydämen ja Munuaisten Suojaus (TERÄVÄ), 9270 potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus jaettiin saada VYTORIN 10/20 mg / vrk (n=4650) tai lumevalmistetta (n=4620). Seurantajakson mediaani oli 4.,9 vuotta, myopatian ilmaantuvuus (määritelty selittämätöntä lihasten heikkous tai kipu seerumin kreatiinikinaasin >10 kertaa normaaliarvon ylärajan ylittävät arvot ) oli 0,2 prosenttia VYTORIN ja 0,1% lumelääke: n rabdomyolyysin ilmaantuvuus (määritelty myopatia kanssa CK > 40 kertaa ULN) oli 0, 09% VYTORIN ja 0,02% lumelääkettä saaneista potilaista.

etsetimibin markkinoille tulon jälkeen on raportoitu myopatiaa ja rabdomyolyysiä. Useimmat potilaat, joille kehittyi rabdomyolyysi, käyttivät statiinia ennen etsetimibihoidon aloittamista., Kuitenkin, rabdomyolyysiä on raportoitu etsetimibi yksinään ja lisäksi ezetimibe agenttien tiedetään liittyvän suurentunut rabdomyolyysin riski, kuten fibraatit happojohdannaisten. Vytoriini ja fenofibraatti, jos niitä käytetään samanaikaisesti, on lopetettava välittömästi, jos myopatia todetaan tai sitä epäillään.,

– Kaikki potilaat-hoidon aloittamista VYTORIN tai joiden annos VYTORIN kasvatetaan, olisi suositeltavaa, että myopatian, mukaan lukien rabdomyolyysin, ja kertoi ilmoittaa viipymättä anyunexplained lihaskipua, arkuutta tai heikkoutta erityisesti, jos siihen liittyy huonovointisuutta tai feveror jos lihas merkit ja oireet jatkuvat lopettamisen jälkeen VYTORIN. VYTORIN-hoito on aloitettava välittömästi, jos myopatia todetaan tai epäillään. Useimmissa tapauksissa, lihasten oireet ja CK lisää ratkennut, kun simvastatin hoito on heti lopetettava., Määräajoin CK määritykset voidaan harkita potilailla, jotka aloittavat hoidon VYTORIN tai joiden annos on lisääntynyt, mutta ei ole varmuutta siitä, että tällainen valvonta estää myopatia.

monilla potilailla, joille on kehittynyt rabdomyolyysi simvastatiinihoidon aikana, on ollut komplisoitunut lääketieteellinen historia, mukaan lukien munuaisten vajaatoiminta yleensä pitkäaikaisen diabetes mellituksen seurauksena. Tällaisia Vytorin-hoitoa saavia potilaita on syytä seurata tarkemmin.

VYTORIN-hoito on lopetettava, jos ilmenee selvästi kohonneita CPK-pitoisuuksia tai jos potilaalla todetaan tai epäillään myopatiaa., VYTORIN hoito pitäisi myös olla tilapäisesti evätä, jos potilas kokee akuutti tai vakava sairaus, altistavia kehittämiseen munuaisten vajaatoiminta toissijainen rabdomyolyysi, esim., sepsis; hypotensio; suuri leikkaus, trauma, vaikea metabolinen, hormonaalisia tai elektrolyytti häiriöt; tai kontrolloimaton epilepsia.

Huumaava Interaktio

myopatian ja rabdomyolyysin vaara lisääntyy, kohonnut plasman simvastatiinin ja simvastatiinihapon. Simvastatiini metaboloituu sytokromi P450-isoentsyymin 3A4 kautta., Tietyt tätä metaboliareittiä estävät lääkkeet voivat nostaa simvastatiinin pitoisuuksia plasmassa ja lisätä myopatian riskiä. Näitä ovat mm. itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli ja vorikonatsoli, että makrolidiantibiootit erytromysiini ja klaritromysiini ja ketolide antibiootti telitromysiini, HIV-proteaasin estäjät, bosepreviirin, telaprevir, masennuslääke nefatsodoni, cobicistat sisältäviä tuotteita, tai greippimehua. Näiden lääkkeiden yhdistelmä VYTORININ kanssa on vasta-aiheinen., Jos lyhytaikaista hoitoa voimakkaiden CYP3A4-estäjien kanssa on välttämätöntä, hoito VYTORIN on keskeytettävä hoidon aikana .

käyttö yhdessä VYTORIN gemfibrotsiilin, siklosporiinin tai danatsolin kanssa on vasta-aiheista .

Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä fenofibrates kanssa VYTORIN, koska nämä aineet voivat aiheuttaa myopatiaa, kun sitä annettiin yksin ja riski on lisääntynyt, kun he ovat yhtä aikaa .,

myopatiaa, rabdomyolyysi mukaan lukien, on raportoitu yhdessä simvastatiinin kanssa annetaan samanaikaisesti kanssa kolkisiini, ja varovaisuutta on noudatettava määrättäessä VYTORIN kanssa kolkisiini .

edut yhdistetty käyttö VYTORIN kanssa seuraavia lääkkeitä on huolellisesti punnittava mahdollisia riskejä yhdistelmiä: muut lipidejä alentavat lääkkeet (fenofibrates tai potilaille, joilla on HoFH, lomitapide), amiodaroni, dronedaroni, verapamiili, diltiatseemi amlodipiini, tai ranolatsiinia .,

myopatiaa, rabdomyolyysi mukaan lukien, on havaittu yhdessä simvastatiinin kanssa annetaan samanaikaisesti kanssa lipidejä muuntava annoksina (≥1 g/vrk niasiini) niasiinia sisältäviä tuotteita .

rabdomyolyysitapauksia on raportoitu VYTORIN annetaan yhdessä daptomysiini. Keskeytä VYTORIINI väliaikaisesti potilailla, jotka käyttävät daptomysiiniä .

Määrättäessä suosituksia vuorovaikutuksessa aineet on esitetty Taulukossa 1 .,

Table 1: Drug Interactions Associated with Increased Risk of Myopathy/Rhabdomyolysis

Interacting Agents	Prescribing Recommendations
Strong CYP3A4 Inhibitors, e.g.,ese patients, not recommended with VYTORIN
Verapamil Diltiazem Dronedarone	Do not exceed 10/10 mg VYTORIN daily
Amiodarone Amlodipine Ranolazine	Do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily
Lomitapide	For patients with HoFH, do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily*
Daptomycin	Temporarily suspend VYTORIN
Grapefruit juice	Avoid grapefruit juice
* For patients with HoFH who have been taking 80 mg simvastatin chronically (e.,g., for 12 months or more) without evidence of muscle toxicity, do not exceed 10/40 mg VYTORIN when taking lomitapide.

Immune-Mediated Necrotizing Myopathy

There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), an autoimmune myopathy, associated with statin use., IMNM on ominaista: proksimaalinen lihasheikkous ja kohonnut seerumin kreatiinikinaasin, jotka jatkuvat huolimatta lopettamisen statiini-hoito; positiivinen anti-HMG-CoA-reduktaasin vasta-aine; lihas koepala osoittaa nekrotisoiva myopatia, ja parannus kanssa immunosupressiiviset tekijöille. Neuromuskulaariset ja serologiset lisätestit saattavat olla tarpeen. Immunosuppressiivisten aineiden käyttö saattaa olla tarpeen. Harkitse IMNM: n riskiä huolellisesti ennen eri statiinin aloittamista. Jos hoito aloitetaan eri statiinilla, tarkkaile IMNM: n merkkejä ja oireita.,

Maksan Entsyymejä

kolmessa lumekontrolloidussa, 12 viikon tutkimuksissa peräkkäistä nousua (≥3 X viitealueen yläraja) seerumin transaminaasiarvot oli 1,7% koko hoidetuilla potilailla VYTORIN ja näytti olevan annosriippuvaisia, joiden ilmaantuvuus oli 2,6 prosenttia potilaista, joita hoidettiin VYTORIN 10/80. Kontrolloiduissa pitkän aikavälin (48-viikko) laajennukset, johon sisältyi sekä vasta-hoitoa aiemmin saaneilla potilailla, esiintyvyys peräkkäistä nousua (≥3 X viitealueen yläraja) seerumin transaminaasiarvot oli 1,8 prosenttia ja 3,6 prosenttia potilaista, joita hoidettiin VYTORIN 10/80., Nämä kohonneet transaminaasiarvot olivat yleensä oireeton, ei liity kolestaasia, ja palasivat lähtötasolle hoidon lopettamisen jälkeen tai hoitoa jatkettaessa.

TERÄVÄ, 9270 potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus jaettiin saada VYTORIN 10/20 mg / vrk (n=4650) tai lumevalmistetta (n=4620). Aikana mediaani seuranta-aika oli 4,9 vuotta, esiintyvyys peräkkäisen transaminaasi – (>3 X ULN) oli 0,7 prosenttia VYTORIN ja 0,6% lumelääke.,

on suositeltavaa, että maksan toimintakokeet on tehtävä ennen hoidon aloittamista VYTORIN, ja sen jälkeen, kun se on kliinisesti aiheellista. Markkinoille tulon jälkeen statiineja, mukaan lukien simvastatiini, saaneilla potilailla on raportoitu harvoin kuolemaan johtanutta ja ei-fataalia maksan vajaatoimintaa. Jos vakavan maksavaurion kliinisiä oireita ja/tai hyperbilirubinemiaa tai keltaisuutta esiintyy hoidon aikana VYTORIN viipymättä keskeyttää hoidon. Jos vaihtoehtoista etiologiaa ei löydy, älä käynnistä VYTORIINIA uudelleen. Huomaa, että ALT voivat olla lähtöisin lihasta, siksi ALT nousee CK voi ilmoittaa myopatia .,

VYTORIN tulee käyttää varoen potilailla, jotka käyttävät runsaasti alkoholia ja/tai hänellä on aikaisemmin ollut maksasairaus. Aktiiviset maksasairaudet tai selittämätön jatkuva transaminaasiarvojen nousu ovat vasta-aiheita VYTORIININ käytölle.

Umpieritykseen

Lisää HbA1c ja paasto seerumin glukoosipitoisuus on raportoitu HMG-CoA-reduktaasin estäjien, mukaan lukien simvastatiinin.

potilasohjaukseen Tiedot

Neuvoa potilasta lukemaan FDA-hyväksytty potilaan merkinnät (POTILAAN TIEDOT).,

Potilaita on neuvottava noudattamaan heidän National Cholesterol Education Program (NCEP)suositeltava ruokavalio, säännöllinen liikunta ohjelma, ja määräaikaistarkastuksia paasto rasva-paneeli.

potilaille tulee kertoa aineista, joita he eivät saa käyttää samanaikaisesti VYTORIININ kanssa . Potilaita tulee myös neuvoa kertomaan muille terveydenhuollon ammattilaisille määrättäessä uusi lääkitys tai annosta suurennettaessa olemassa oleva lääkitys, että he ottavat VYTORIN.,

lihaskipua

– Kaikki potilaat-hoidon aloittamista VYTORIN olisi kerrottava myopatian, mukaan lukien rabdomyolyysin, ja käski ilmoittamaan lääkärille viipymättä, jos selittämätöntä lihaskipua, lihasten arkuutta tai lihasheikkoutta, etenkin jos siihen liittyy huonovointisuutta tai kuumetta, tai jos näiden lihasten merkkejä tai jos oireet jatkuvat lopettamisen jälkeen VYTORIN. Potilaille, jotka käyttävät 10/80 mg: n annosta, on kerrottava, että 10/80 mg: n annoksella lisätään myopatian, myös rabdomyolyysin, riskiä., Myopatian, mukaan lukien rabdomyolyysin, tapahtuu käytön VYTORIN on lisääntynyt, kun otetaan tiettyjä lääkkeitä tai kuluttaa greippi mehu. Potilaiden tulee keskustella terveydenhuollon ammattilaisen kanssa kaikista lääkkeistä, sekä reseptilääkkeistä että tiskin takaa.

Maksan Entsyymejä

on suositeltavaa, että maksan toimintakokeet on suoritettava ennen aloittamista VYTORIN, ja sen jälkeen, kun se on kliinisesti aiheellista., Kaikki potilaat hoidettiin VYTORIN tulisi neuvoa ilmoittamaan lääkärille viipymättä, jos oireita, jotka voivat viitata maksavaurioon, kuten väsymys, anoreksia, oikea ylempi vatsakipu, tumma virtsa, tai keltaisuutta.

Aikana

hedelmällisessä iässä olevia Naisia on neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää raskauden estämiseksi, kun käytät VYTORIN. Keskustella tulevaisuuden raskauden suunnitelmia potilaiden kanssa, ja keskustella siitä, milloin lopettaa VYTORIN jos he yrittävät tulla raskaaksi., Potilaille on kerrottava, että jos he tulevat raskaaksi, heidän on lopetettava VYTORININ käyttö ja soitettava terveydenhuollon ammattilaiselle.

imettävät

imettävät naiset tulee neuvoa olemaan käyttämättä VYTORIINIA. Potilaita, joilla on lipidihäiriö ja jotka imettävät, tulee neuvoa keskustelemaan vaihtoehdoista terveydenhuollon ammattilaisen kanssa.

Prekliinisiä Toksikologisia

Karsinogeenisuus, Mutageenisuus, Hedelmällisyyden

VYTORIN

Ei eläinten karsinogeenisyyden tai hedelmällisyyden tutkimukset on tehty yhdistelmä etsetimibi ja simvastatiini., Yhdistelmä etsetimibi yhdessä simvastatiinin kanssa ei ole ilmennyt näyttöä siitä, perimää vaurioittava in vitro-mikrobi-mutageenisuuteen (Ames) – testi Salmonella typhimurium-ja Escherichia coli-bakteerien metabolisen aktivaation kanssa tai ilman. Ei ole todisteita klastogeenisuutta oli havaittu in vitro-kromosomipoikkeavuustestissä ihmisen perifeerisen veren lymfosyyttien kanssa etsetimibi ja simvastatiini metabolisen aktivaation kanssa tai ilman. Ei ole saatu näyttöä genotoksisuudesta, kun annos oli enintään 600 mg/kg yhdistelmä etsetimibi ja simvastatiini (1:1) in vivo hiiren mikronukleustestissä.,

Etsetimibi

104-viikon ruokavalion karsinogeenisuustutkimuksessa, jossa etsetimibi tehtiin rotilla annoksilla, jopa 1500 mg/kg/vrk (urokset) ja 500 mg/kg/vrk (naaraat) (~20 kertaa ihmisen altistus 10 mg vuorokaudessa, joka perustuu AUC0-24 h-arvo yhteensä ezetimibe). 104 viikon ruokavalion karsinogeenisuustutkimuksessa, jossa ezetimibe oli myös tehtiin hiirillä annostasolla 500 mg/kg/vrk (>150 kertaa ihmisen altistus 10 mg vuorokaudessa, joka perustuu AUC0-24 h-arvo yhteensä ezetimibe). Huumeilla hoidetuilla rotilla tai hiirillä ei havaittu tilastollisesti merkitsevää kasvainten lisääntymistä.,

mutageenisuutta ei havaittu in vitro-mikrobi-mutageenisuuteen (Ames) – testi Salmonella typhimurium-ja Escherichia coli-bakteerien metabolisen aktivaation kanssa tai ilman. Ei ole todisteita klastogeenisuutta oli havaittu in vitro-kromosomipoikkeavuustestissä ihmisen perifeerisen veren lymfosyyteillä metabolisen aktivaation kanssa tai ilman. In vivo hiiren mikrotumatestissä ei myöskään todettu genotoksisuutta.,

suullinen (letkulla) hedelmällisyys tutkimuksia etsetimibi toteutettiin rotilla ei havaittu lisääntymistoksisuutta annoksilla, jopa 1000 mg/kg/vrk uros-tai naarasrotilla (~7-kertainen ihmisen altistukseen annoksella 10 mg vuorokaudessa, joka perustuu AUC0-24 h-arvo yhteensä ezetimibe).,

Simvastatiini

72 viikkoa kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa, hiirille annettiin päivittäin annoksia simvastatiini 25, 100 ja 400 mg/kg kehon paino, joka johti keskimääräinen plasman lääkeainepitoisuus on noin 1, 4, ja 8 kertaa suurempi kuin ihmisen plasman lääke tasolla, vastaavasti, (yhteensä estävä toiminta perustuu AUC: hen) jälkeen 80-mg: n oraalinen annos. Maksan karsinoomat olivat huomattavasti korkea-annos naisilla ja keski-ja korkea-annos miehillä, joiden suurin esiintyvyys 90% miehillä. Maksan adenoomien ilmaantuvuus lisääntyi merkitsevästi Keski-ja suuriannoksisilla naisilla., Lääkehoito myös lisäsi merkittävästi keuhkojen adenoomien ilmaantuvuutta Keski-ja suuriannoksisilla miehillä ja naisilla. Jyrsijöiden silmärauhasen adenoomat olivat suuriannoksisilla hiirillä merkitsevästi suuremmat kuin verrokeilla. Tuumorigeenistä vaikutusta ei havaittu annoksella 25 mg/kg/vrk.

erillinen 92-viikkoa kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa hiirillä annokset aina 25 mg/kg/vrk, ei havaittu havaittu karsinogeenista vaikutusta ei havaittu (keskiarvo plasmassa huumeiden tasot olivat 1 kertaa suurempi kuin ihmisille annettiin 80 mg: n simvastatiinin mitattuna AUC).,

kaksi vuotta kestäneessä tutkimuksessa rotilla annoksella 25 mg/kg/vrk, oli tilastollisesti merkittävä kasvu esiintyvyys kilpirauhasen follikulaarinen adenoomien lisääntymistä naarasrotilla altistuu noin 11 kertaa korkeampi simvastatin kuin ihmisillä annettiin 80 mg: n simvastatiinin (mitattuna AUC: llä).

toinen kahden vuoden karsinogeenisuustutkimuksessa tutkimuksessa annoksilla 50 ja 100 mg/kg/vrk tuotettu hepatosellulaaristen adenoomien ja karsinoomien (naarasrotilla sekä annosta ja miehillä 100 mg/kg/vrk)., Kilpirauhasen follikulaaristen solujen adenoomat lisääntyivät miehillä ja naisilla molemmilla annoksilla; kilpirauhasen follikulaaristen solujen karsinoomat lisääntyivät naisilla annoksella 100 mg/kg/vrk. Kilpirauhasen kasvainten lisääntyminen näyttää olevan yhdenmukainen muiden statiinien löydösten kanssa. Nämä pitoisuudet edustivat plasman lääkeainepitoisuuksia (AUC) noin 7-15-kertaisesti (miehillä) ja 22-25-kertaisesti (naisilla) ihmisen plasman lääkeainepitoisuuksien keskiarvoa 80 mg: n vuorokausiannoksen jälkeen.,

mutageenisuutta oli havaittu mikrobien mutageenisuuteen (Ames-testi) kanssa tai ilman rotan tai hiiren maksan aineenvaihdunnan aktivointi. Lisäksi, ei ole todisteita vahinkoa geneettisen materiaalin todettiin in vitro-emäksinen eluointi määritys käyttäen rotan maksasoluissa, V-79 nisäkässolujen eteenpäin mutaation tutkimus, in vitro-kromosomi poikkeavuus study in CHO-soluja, tai in vivo-kromosomipoikkeavuustestissä hiiren luuytimen.,

Siellä oli vähentynyt hedelmällisyys uros rotilla, joita hoidettiin simvastatiinilla 34 viikkoa 25 mg/kg kehon painoa (4 kertaa suurin ihmisen altistumisen taso, joka perustuu AUC potilailla, jotka saivat 80 mg/vrk); kuitenkin, tämä vaikutus ei havaittu myöhempää hedelmällisyyttä tutkimuksen, jossa simvastatiini annettiin tämä sama annostaso urosrotilla 11 viikkoa (koko sykli spermatogeneesin myös lisäkiveksen kypsymistä). Rottien kiveksissä ei havaittu mikroskooppisia muutoksia kummassakaan tutkimuksessa., 180 mg/kg/vrk (joka tuottaa altistus 22 kertaa suurempi kuin ihmisillä ottaen 80 mg/vrk, joka perustuu pinta-ala, mg/m2), siementiehyiden tubulussolujen degeneraatio (kuolio ja menetys spermatogeneesikierron epiteelin) oli havaittu. Koirilla oli huumeisiin liittyvät kivesten surkastuminen, heikentynyt spermatogeneesi, spermatocytic rappeuma ja jättiläinen solujen muodostumista annoksella 10 mg/kg/vrk (noin 2 kertaa ihmisen altistus, AUC-arvon perusteella, 80 mg/vrk). Näiden löydösten kliininen merkitys on epäselvä.

käyttö erityisryhmillä

raskaus

Raskauskategoria X.,

Vytorin

VYTORIN on vasta-aiheinen naisille, jotka ovat tai saattavat tulla raskaaksi. Lipidilääkitystä tarjota mitään hyötyä raskauden aikana, koska kolesteroli ja sen johdannaiset kolesteroli tarvitaan normaalia sikiön kehitykseen. Ateroskleroosi on krooninen prosessi, ja lopettamisen lipidejä alentava huumeita raskauden aikana ei pitäisi olla juurikaan vaikutusta pitkän aikavälin tuloksia ensisijainen hyperkolesterolemia hoito., Vytoriinin käytöstä raskauden aikana ei ole tehty riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia; kuitenkin on olemassa harvinaisia raportteja synnynnäisistä poikkeavuuksista vastasyntyneillä, jotka ovat altistuneet statiineille kohdussa. Rotilla ja kaneilla tehdyissä simvastatiinin lisääntymistutkimuksissa eläimillä ei havaittu viitteitä teratogeenisuudesta. Seerumin kolesteroli-ja triglyseridiarvojen nousu normaalin raskauden aikana, ja kolesteroli kolesteroli tai johdannaiset ovat välttämättömiä sikiön kehitykselle., Koska statiinit, kuten simvastatiini, vähentää kolesterolin synteesiä ja mahdollisesti synteesi muita biologisesti aktiivisia aineita, jotka on johdettu kolesteroli, VYTORIN voi aiheuttaa sikiölle haittaa, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Jos VYTORIN käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi tämän lääkkeen, potilaan tulee olla tietoinen mahdollisista vaaraa sikiölle.

hedelmällisessä iässä olevia naisia, jotka tarvitsevat Vytorin-hoitoa lipidihäiriöön, tulee neuvoa käyttämään tehokasta ehkäisyä., Jos nainen yrittää tulla raskaaksi, on harkittava vytorinin lopettamista. Jos raskaus alkaa, VYTORIN-hoito on keskeytettävä välittömästi.

Etsetimibi

suullinen (letkulla) alkion ja sikiön kehitystä selvittävissä tutkimuksissa sekä ezetimibe tehtiin rotilla ja kaneilla organogeneesin aikana, ei ollut näyttöä embryolethal vaikutuksia tutkituilla annoksilla (250, 500, 1000 mg/kg/vrk)., Rotilla lisääntynyt ilmaantuvuus yhteisen sikiön luuston havainnot (ylimääräinen pari rintakehä kylkiluut, unossified kohdunkaulan nikama-centra, lyhentää kylkiluut) havaittiin annoksella 1000 mg/kg/vrk (~10 kertaa ihmisen altistus 10 mg vuorokaudessa, joka perustuu AUC0-24 h-arvo yhteensä ezetimibe). Kaneilla käsitelty etsetimibi, lisääntynyt esiintyvyys ylimääräistä rintakehä kylkiluut havaittiin annoksella 1000 mg/kg/vrk (150-kertainen ihmisen altistukseen annoksella 10 mg vuorokaudessa, joka perustuu AUC0-24 h-arvo yhteensä ezetimibe). Etsetimibi läpäisi istukan, kun tiineille rotille ja kaneille annettiin useita oraalisia annoksia.,

toistuvien annosten tutkimuksissa etsetimibi samanaikaisesti statiinien rotilla ja kaneilla organogeneesin aikana johtaa korkeampiin ezetimibe ja statiinin vastuita. Reproduktiivisia löydöksiä esiintyy pienemmillä annoksilla samanaikaisessa käytössä verrattuna monoterapiaan.

Simvastatiini

Simvastatiini ei ollut teratogeeninen rotille tai kaneille annoksina (25, 10 mg/kg/päivä, vastaavasti), joka syntyi 3-kertainen ihmisen altistukseen mg/m2 pinta-ala. Toisella rakenteellisesti samankaltaisella statiinilla tehdyissä tutkimuksissa havaittiin kuitenkin rotilla ja hiirillä luuston epämuodostumia.,

on raportoitu harvoin synnynnäisiä epämuodostumia kohdunsisäisen statiinialtistuksen jälkeen. Vuonna review1 noin 100 takautuvasti seurasi naisten raskauksien alttiina simvastatiinin tai toisella rakenteellisesti liittyvät statiinin esiintyvyys synnynnäisiä epämuodostumia, keskenmenoja ja sikiön kuolemia/kuolleena syntyneitä ei saa ylittää sitä, mikä olisi odotettavissa väestössä. Tapausten määrä on riittävä vain jättää 3-4-kertainen synnynnäisten epämuodostumien yli taustalla esiintyvyys., 89%: lla prospektiivisesti seuratuista raskauksista lääkehoito aloitettiin ennen raskautta ja se lopetettiin jossain vaiheessa raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana.

imettävien äitien

ei tiedetä, erittyykö simvastatiini äidinmaitoon. Koska pieni määrä toisen lääkkeen tässä luokassa erittyy ihmisen rintamaitoon ja koska saattaa kuitenkin olla vakavia haittavaikutuksia lapseen, naiset ottaa simvastatiini pitäisi sairaanhoitaja lapsiaan., On päätettävä, lopetetaanko hoitotyö vai lopetetaanko lääke, ottaen huomioon lääkkeen merkitys äidille .

rottatutkimuksissa etsetimibialtistus imettävillä pennuilla oli jopa puolet emon plasmassa havaitusta altistuksesta. Ei tiedetä, erittyykö etsetimibi tai simvastatiini äidinmaitoon ihmisellä. Koska pieni määrä toinen lääke samaan luokkaan kuin simvastatiini erittyy ihmisen rintamaitoon ja koska saattaa kuitenkin olla vakavia haittavaikutuksia lapseen, naiset, jotka ovat hoitotyön ei pitäisi ottaa VYTORIN .,

Pediatrinen Käyttö

vaikutukset etsetimibi samanaikaisesti simvastatiinin (n=126) verrattuna simvastatiinin monoterapian (n=122) on tutkittu nuorten pojat ja tytöt, joilla on heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia (HeFH). Vuonna monikeskus -, kaksoissokkoutettu, kontrolloitu tutkimus, jota seurasi avoin vaihe, 142 poikaa ja 106 postmenarchal tytöt, 10-17-vuotiaita (keski-ikä 14,2 vuotta, 43% naisia, 82% Valkoihoisia, 4% Aasialaisia, 2% Mustia, 13% monirotuinen) kanssa HeFH satunnaistettiin saamaan joko etsetimibi samanaikaisesti simvastatiinin tai simvastatiinin monoterapiaan., Osallisuus tutkimuksessa tarvitaan 1) LDL-C tason välillä 160 ja 400 mg/dL ja 2) sairaushistoria ja kliininen esitys sopusoinnussa HeFH. Keskimääräinen LDL-kolesterolin arvo oli 225 mg/dL (vaihteluväli: 161-351 mg/dL) vuonna etsetimibi samanaikaisesti simvastatiinin, verrattuna ryhmään, 219 mg/dL (vaihteluväli: 149-336 mg/dL: nä) simvastatiinin monoterapian ryhmä., Potilaat saivat samanaikaisesti ezetimibe ja simvastatiinin (10 mg, 20 mg tai 40 mg) tai simvastatiinin monoterapian (10 mg, 20 mg tai 40 mg), 6 viikkoa, samanaikaisesti ezetimibe ja 40 mg simvastatiini 40 mg simvastatiini yksinään seuraavien 27 viikon ajan, ja open-label samanaikaisesti ezetimibe ja simvastatiinin (10 mg, 20 mg tai 40 mg), 20 viikkoa sen jälkeen.

viikon 6 tutkimuksen tulokset on koottu taulukkoon 3. Viikon 33 tulokset olivat yhdenmukaiset viikolla 6 saatujen tulosten kanssa.,

Taulukko 3: keskimääräinen prosentuaalinen Ero Viikolla 6 Välillä Yhdistetyt Etsetimibi Samanaikaisesti Simvastatiinin Ryhmä ja thePooled Simvastatiinin Monoterapian Ryhmän Nuoret Potilaat, joilla on Heterotsygoottinen Familiaalinen Hyperkolesterolemia

Alusta oikeudenkäynnin lopussa Viikolla 33, vapinasta johtuen haittavaikutus esiintyi 7 (6%) potilasta etsetimibi samanaikaisesti simvastatiinin ryhmä ja 2 (2%) potilaista simvastatiinin monoterapian ryhmä.,

oikeudenkäynnin Aikana, maksan aminotransferaasiarvojen nousu (kaksi peräkkäistä mittausta varten ALAT ja/tai ASAT ≥3 X viitealueen yläraja) esiintyi neljä (3%) yksilöiden etsetimibi samanaikaisesti simvastatiinin ryhmä ja kaksi (2%) yksilöiden simvastatiinin monoterapian ryhmä. Kohonneita CPK (≥10 X viitealueen yläraja) esiintyi kaksi (2%) yksilöiden etsetimibi samanaikaisesti simvastatiinin ryhmä ja nolla yksilöiden simvastatiinin monoterapian ryhmä.,

tässä rajoitetussa kontrolloidussa tutkimuksessa ei havaittu merkittävää vaikutusta kasvuun tai seksuaaliseen kypsymiseen nuorilla pojilla tai tytöillä eikä kuukautiskierron pituuteen tytöillä.

Samanaikainen etsetimibi yhdessä simvastatiinin kanssa annoksilla, suurempi kuin 40 mg/vrk ei ole tutkittu nuorilla. VYTORINIA ei ole myöskään tutkittu alle 10-vuotiailla potilailla eikä premenarkaalisilla tytöillä.

Etsetimibi

Perustuu yhteensä etsetimibi (etsetimibi + etsetimibi-glukuronidi) ei ole olemassa farmakokineettisiä eroja nuorten ja aikuisten., Farmakokineettiset tiedot lapsipotilaista <10-vuotiaat eivät ole käytettävissä.

simvastatiini

simvastatiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu lapsipotilailla.

Geriatrisen Käyttö

Osa 10,189 potilailla, jotka saivat VYTORIN kliinisissä tutkimuksissa, 3242 (32%) oli 65 ja vanhemmat (tässä mukana 844 (8%), jotka olivat 75 ja vanhemmat)., Ei yleinen eroja turvallisuutta tai tehokkuutta havaittiin näiden koehenkilöillä ja nuoremmilla, ja muut todettu kliininen kokemus ei havaittu eroja vastausten välillä iäkkäiden ja nuorempien potilaiden, mutta suurempi herkkyys joitakin vanhempia henkilöitä ei voida sulkea pois. Koska korkea ikä (≥65 vuotta) on altistava tekijä myopatia, VYTORIN tulisi määrätä varoen iäkkäille.

Koska korkea ikä (≥65 vuotta) on altistava tekijä myopatia, mukaan lukien rabdomyolyysi, VYTORIN tulisi määrätä varoen iäkkäille., Kliinisessä tutkimuksessa potilailla simvastatiini 80 mg/vrk, potilaat ≥65-vuotiailla oli lisääntynyt myopatian, mukaan lukien rabdomyolyysin, verrattuna potilaisiin <65-vuotiaita.

Munuaisten Vajaatoiminta

TERÄVÄ oikeudenkäynti 9270 potilaat, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (6247 ei-dialyysi-potilaille, joilla mediaani seerumin kreatiniini-2,5 mg/l ja mediaani arvioitu glomerulusten suodatusnopeus 25.6 mL/min/1.,73 m2, ja 3023 dialyysipotilaiden), esiintyvyys vakavia haittatapahtumia, haittatapahtumat johtivat hoidon keskeyttämiseen tutkimus, hoito, tai haittatapahtumat, jotka ovat erityisen kiinnostavia (tuki-ja liikuntaelimistön haittavaikutuksia, maksaentsyymien poikkeavuudet, tapaus syöpä) oli samanlainen potilaiden välillä koskaan osoitettu VYTORIN 10/20 mg / vrk (n=4650) tai lumevalmistetta (n=4620) aikana mediaani seuranta-aika oli 4,9 vuotta., Koska munuaisten vajaatoiminta on statiiniin liittyvän myopatian riskitekijä, yli 10/20 mg: n VYTORIN-annoksia on kuitenkin käytettävä varoen ja tarkkaa seurantaa keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Maksan Vajaatoiminta

VYTORIN on vasta-aiheinen potilailla, joilla on aktiivinen maksasairaus tai selittämätön jatkuva nousu maksan transaminaasiarvojen.

Kiinan Potilaat

kliinisessä tutkimuksessa, jossa potilailla on suuri riski sydän-ja verisuonitautien hoidettiin simvastatiini 40 mg/vrk (mediaani seuranta-aika 3.,9 vuotta), myopatian ilmaantuvuus oli noin 0.05% ei-Kiinalaisten potilaiden (n=7367) verrattuna 0.24% Kiinalaisia potilaita (n=5468). Myopatiaa Kiinalaisille potilaille simvastatiini 40 mg/vrk tai etsetimibi ja simvastatiini 10/40 mg vuorokaudessa annettaessa samanaikaisesti laajennettu-release niasiinia 2 g/vrk oli 1,24 prosenttia.

Kiinalaispotilailla saattaa olla suurempi myopatian riski, potilaita on seurattava asianmukaisesti. Samanaikainen VYTORIN kanssa lipidejä muuntava annoksina (≥1 g/vrk niasiini) niasiinia sisältäviä tuotteita ei suositella Kiinalaisille potilaille .