– Valikosta (Suomi)

– YLLÄ: © istock.com martin barraud

Kuten kuivuus mennä, yksi vaivaavat masennuslääke lääkekehityksen maisema viimeisten vuosikymmenten aikana on ollut huomattava. Koska kynnyksellä serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät 1980-ja 1990-luvulla, on ollut niukasti, uusi farmakologisen hoitoja, mielialahäiriöt, sanoo psykiatri Samantha Meltzer-Brody, johtaja University of North Carolina, on Perinataalikuolleisuus Psykiatrian Ohjelma., ”Samat lääkkeet, jotka olivat pitkälti olemassa, kun menin lääketieteelliseen kauan sitten, olivat edelleen niitä, joita olemme käyttäneet.”

Koska tämä asiaintila, Meltzer-Brody sanoi, hän oli ”kaikkein vaatimaton” odotuksia muutama vuosi sitten, kun hän on mukana ensimmäisessä kliinisessä tutkimuksessa testaus uusi lääke, SALVIA-547, sillä synnytyksen jälkeisestä masennuksesta. Kehitetty Massachusetts-pohjainen Salvia Therapeutics, SALVIA-547 on ratkaisu allopregnanolone, on neuroaktiiviset metaboliitin sukupuoleen hormoni progesteroni, joka soittaa keskeinen rooli naisen sukuelimiin.,

Progesteronin ja allopregnanolone tasoilla ruuhka-aikana kolmannen raskauskolmanneksen, sitten kaatuu välittömästi toimituksen jälkeen. Prekliiniset tiedot ehdotti lasku allopregnanolone voisi olla laukaista synnytyksen jälkeisen masennuksen joillakin naisilla. Yrityksen rahoittamassa tutkimuksessa SAGE-547 annettiin kouralliselle potilaita, joilla oli synnytyksen jälkeinen masennus laskimonsisäisenä infuusiona 48 tunnin ajan.

ensimmäisen SAGE-547-hoitoa saaneen potilaan vaste oli dramaattinen., On peruutettu ja masentunut, ei ole ruokahalua ennen hoitoa, hän alkoi hymyillen, puhuminen, syöminen, ja vuorovaikutuksessa, Meltzer-Brody sanoo. ”Sen ensimmäisen potilaan jälkeen ajattelimme, että joko se on hitonmoinen lumelääke tai ehkä siinä on signaali.”Kolmea muuta potilasta hoidettiin samoin tuloksin. Tunnettu yleisnimellä brexanolone, lääke kiihdytti vaiheen 2 ja vaiheen 3 tutkimuksissa ennen kuin Yhdysvaltain Food and Drug Administration (FDA) hyväksyi sen 19.maaliskuuta.

nyt Sage Therapeuticsin zulresso-nimellä markkinoima terapia on uuden masennuslääkeaallon etujoukko., Vaikka polku markkinoilla ei ole ollut suoraviivainen kaikkien huumeiden ehdokkaita, nämä hoidot ovat tunnettuja siitä, että nopeasti toimiva ja tehokas, ja on vähemmän sivuvaikutuksia kuin aiemmat hoidot. Nämä parannukset heijastuvat hinta tag: ensimmäinen näistä uusia masennuslääkkeitä saavuttaa markkina—Zulresso ja Janssen Pharmaceuticalsin Spravato (esketamine), joka hyväksyttiin vain kaksi viikkoa aiemmin masennustila—maksaa jopa kymmeniä tuhansia dollareita hoito.,

Mutta mitä todella erottaa nämä uudet masennus-hoitoon lääkkeitä lisäksi on ”piiri-driven” lähestymistapa niiden kehitystä, sanoo Salvia Therapeutics’ chief research officer Jim Doherty. Tutkimus keskittyy basic neuroscience on laajentaa ymmärrystä siitä, miten eri hermo piirejä ovat mukana aivojen toimintaa ja miten kohdistaa ne piirit terapeuttisesti. ”Aivojen tarkoitus on viestintäverkkona”, Doherty sanoo., Sijasta ajatella pelkästään ehdokas huumeiden molekyylien ja reseptorien, ”yritämme ajatella niin paljon kuin voimme tällä tasolla ymmärtää, mitä aiotaan piiri-tason seurauksia meidän molekyylejä.”

parempi käsitys masennus

pitkään, ainoa hoitoja saatavilla masennus oli kaksi depressiolääkkeet kutsutaan trisyklisten masennuslääkkeiden ja monoamiinioksidaasin estäjien (Mao-estäjät), jotka molemmat löydettiin 1950-luvulla., Kolme vuosikymmentä kului ennen kuin uusi luokka syntyi-SSRI, ensimmäinen lääke Prozac (fluoksetiini) markkinoille pharma jättiläinen Eli Lilly vuonna 1988. (KS. aikajana S.65.) Edelleen maailman laajimmin määrätyt masennuslääkkeet, SSRI-lääkkeiden uskotaan vaikuttavan mielialaan lisäämällä välittäjäaine serotoniinin määrää aivojen synapseissa. Niiden tarkkaa vaikutusmekanismia ei kuitenkaan tunneta. Ne ovat myös tehottomia monille ihmisille, ja jopa silloin, kun ne auttavat, voi vaatia viikkoja tai jopa kuukausia lievittää potilaiden oireita., Tutkijat alkoivat kysyä, voivatko tuoreempaan neurotieteeseen perustuvat lähestymistavat masennuslääkkeiden kehitykseen osoittautua onnistuneemmiksi.

”jännittävä asia kliinikko-tutkija, kuten minä on nähdä, että alalla on laajentaa ymmärrystä siitä, mitä on luomassa masennus”, sanoo Jayashri Kulkarni, psykiatri ja johtaja Monash Alfred Psychiatry Research Centre Melbournessa, Australiassa, kuka on mukana kliinisessä tutkimuksessa esketamine rahoittama Janssen., ”Siirrä viimeiset kymmenen vuotta on ollut tarkastella syitä masennuksen kannalta aivojen kemiaa sekä aivojen piiri tai aivojen fysiologia, ja kun teet niin, voit itse tulla pois joitakin vaihtoehtoja, jotka ovat todella hyviä”, kuten mahdolliset tavoitteet masennuslääkkeitä.

Brexanolone, esimerkiksi, on tuote tutkimus siitä, miten mukauttaa toimintaa aivojen gamma-aminovoihappo tyypin A (GABAA) – reseptoreihin, joka normaalisti vuorovaikutuksessa allopregnanolone ja muut neuroaktiiviset hormoneja., Lääke aloitti elämän epilepsiahoitona, mutta Sage tajusi pian mahdollisuutensa synnytyksen jälkeisen masennuksen hoitoon.

Esketamiini taas on toinen Uusi masennuslääkeryhmä, joka perustuu puolen vuosisadan ajan kliinisessä käytössä olleeseen lääkkeeseen. Yleinen anestesia-ja särkylääke ketamiini on yksi Maailman terveysjärjestö who: n välttämättömien lääkkeiden, koska sen tehoa ja turvallisuutta sekä aikuisille ja lapsille., Pari vuosikymmentä sitten, kanssa kasvava tietoisuus rooli välittäjäaine glutamaatti ja sen vuorovaikutus N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) – reseptorin pelata mielialahäiriöt, tutkijat alkoivat tutkia, onko ketamiinia, joka estää NMDA-reseptoria, voi myös olla tehokas hoidettaessa masennusta.

ensimmäisen potilaan jälkeen ajattelimme, että joko se on hitonmoinen lumelääke tai ehkä siinä on signaali.,

—Samantha Meltzer-Brody, University of North Carolina

ensimmäinen kliininen tutkimus ketamiini masennukseen, joka julkaistiin vuonna 2000, löytyi merkittävä ja nopea paraneminen masennuksen oireita seitsemän yksilöt, joilla on vakava masennus. Toisessa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa crossover tutkimuksessa vuonna 2006 vahvisti etuja, ja osoitti, että he voisivat olla toimitettu sisällä vain kahden tunnin laskimonsisäisenä infuusiona, joka perustuu potilaan kyselylomakkeet., ”Sinulla ei ole itsetuhoinen potilas istuu noin viikkoa tai kuukautta yrittää nähdä, jos seuraava lääkitys on todella menossa töihin”, sanoo psykiatri ja aivotutkija Ronald Duman, johtaja Abraham Ribicoff tutkimuslaitosten Yalen Yliopiston School of Medicine, joka tutkii ketamiinia, mutta ei ollut mukana vuoden 2006 tutkimuksessa.

Sillä, että tutkimus oli julkaistu, kiinnostus on kasvoi uusien ketamiini-hoitomuodot masennukseen, ja esketamine on ensimmäinen ketamiini-johdettu tuote markkinoilla., Se on ketamiinin s—enantiomeeri-toinen kahdesta peilikuvamolekyylistä, jotka yhdessä muodostavat ketamiinin—ja annetaan nenäsumutteena. Lääke hyväksyttiin FDA: n viime Maaliskuussa add-on hoitoa vastustuskykyisten masennukseen, mutta ei ilman ristiriitoja. ”FDA antoi Janssen melko vähän joustavuutta”, sanoo Todd Gould, on neuropharmacologist University of Maryland School of Medicine. ”He saavuttivat ensisijaisen tuloksensa vain yhdessä kolmesta akuutista tutkimuksesta.,”

tyypillinen aikana esketamine liittyy neljä viikkoa kaksi kertaa viikossa hoitoja, jonka jälkeen ylläpitoannos kerran yksi tai kaksi viikkoa potilailla, joilla vastannut, jatkuvat jopa yhdeksän kuukautta kliinisen arvion perusteella. Valinta nenän toimitus oli tahallinen, sanoo Ella Daly, terapeuttinen alue johtaa mielialan YHDYSVALTAIN Tieteellisten Asioiden Janssen. ”Toisin kuin suonensisäinen lääkemuoto, intranasaalinen reitti on ei-varoittava, koimme sen helpottavan avohoidon saatavuutta ja antoa”, Daly sanoo.,

Kuitenkin, koska esketamine, kuten ketamiinia, voi olla kognitiivisia, dissosiatiivinen, ja jopa psykedeelistä sivuvaikutuksia, nenän spray on annettava valvotuissa lääketieteellisissä puitteissa, ja potilas on edelleen klinikalla vähintään kaksi tuntia antamisen jälkeen. ”Yleensä kuitenkin toistuvalla annostelulla, joten näemme, että vähentäminen ja vähäisempi”, Daly sanoo.

esketamiini tai brexanoloni eivät ole halpoja., Luettelo hinta Spravato on 590 dollaria–$885 per hoito istunto, tai jopa enemmän kuin 30000 dollaria koko yhdeksän kuukauden hoidon jälkeen suurimmalla annoksella, kun taas yhden kerran, 60-tunnin laskimonsisäisenä infuusiona Zulresso maksaa noin $34,000. Mutta niiden menestys on kiinni huomiota lääketeollisuuden, joka oli ollut siirtymässä pois psykiatristen lääkkeiden kehittämistä, koska haasteiden kääntäminen eläinten havainnot ihmisiksi, sanoo Duman, joka on saanut maksut ja myöntää tukea Johnson & Johnson, emoyhtiö Janssen., ”Kiinnostus on nyt hyvin uudistunut ketamiinin ja Spravaton takia”, hän sanoo. ”Tämä auttaa tuomaan big Pharman takaisin pöytään.”

Lisää uusi masennuslääke horisontissa

Esketamine on peili twin, r-enantiomeeri ketamiini, on myös tutkitaan mahdollisena terapeuttinen molekyyli. ”Laboratoriomme ja muiden laboratorioidemme Prekliiniset tiedot osoittavat, että R-ketamiini on voimakkaampi masennuslääke, jota on vielä kokeiltava ihmisillä”, Gould sanoo., Vaikka s-enantiomeeri on voimakkaampi NMDA-reseptorin antagonisti, Gouldin mukaan se ei välttämättä johda voimakkaampiin masennuslääkkeisiin.

Gould ja toiset ovat kiinnostuneita myös metaboliitteja, jotka johtuvat ketamiini jakautuminen elimistössä, kun tutkimus-eläimillä havaittiin, että ketamiini on metaboliitit eivät ole ainoastaan tarpeellisia sen masennuslääke vaikutuksia, mutta se voi itse aiheuttaa ketamiini-kuin vastauksia., Yksi näistä metaboliiteista, joka tunnetaan nimellä (2R,6R)-hydroksinorketamiini ja jonka Gould ja muut patentoivat, on aloittamassa kansallisten Terveysinstituuttien rahoittamia vaiheen 1 kliinisiä tutkimuksia.,

annoksilla, jotka lievittää depressio-oireita, kuten eläimillä, yhdiste ”ei estää NMDA-reseptoriin, se ei tuota sivuvaikutuksia ketamiinia, ja se ei ilmeisesti ole mahdollinen riippuvuus tai väärinkäyttö”, sanoo kliininen farmakologi Carlos Zarate, päällikkö osa Neurobiologian ja Hoito mielialahäiriöt National Institute of Mental Health, jotka yhdessä kollegoiden kanssa, on myös patentteja ketamiinin ja sen metaboliitit hoitoon mielialahäiriöt.,

Zarate uskoo, että ketamiinipohjaisilla lääkkeillä on suuri potentiaali, varsinkin jos väärinkäytön mahdollisuus ja dissosiatiiviset haittavaikutukset vähenevät. ”Mitä me tiedämme on se, että ketamiini ainakin meidän tutkimus, näyttää enemmän laaja terapeuttisia vaikutuksia, nimeltään pan-terapeuttisia vaikutuksia,” Zarate sanoo. ”Se näyttää toimivan erittäin hyvin ahdistuneisuus, oireita, anhedonia tai puute nautinnon, itsemurha-ajattelu, ja itse asiassa joskus jopa ihmisiä, jotka ovat epäonnistuneet sähköhoidon.,”

lääkekehityksen putki hoitoja, jotka, kuten brexanolone, kohde GABA-reseptorin järjestelmä voi myös olla avautuminen. Sage Therapeutics aloittaa toisen GABAA-reseptorin modulaattorin, SAGE-217, vaiheen 3 kokeet aikuisille, joilla on vakava masennustila. Tuoreessa lumekontrolloidussa Vaiheen 2 tutkimus osoitti, että yhdiste saavuttaa merkittäviä parannuksia masennusoireita, ilman mitään suuria turvallisuus-signaaleja. ”Että molekyyli on suunniteltu on sama farmakologian Zulresso mutta on suun kautta kerran vuorokaudessa farmakokineettinen profiili,” Doherty sanoo., Yhtiöllä on myös muita varhaisen kehityksen lääkkeitä, jotka kohdistuvat samaan NMDA-reseptorijärjestelmään kuin ketamiini.

kaikki ei ole ollut sujuvaa purjehdusta. Lääkeyhtiö Allergan oli korkean profiilin epäonnistuminen kolmen Faasin 3 lumelääkekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa sen NMDA-reseptorin kohdistaminen huumeiden rapastinel, jotka eivät täyttäneet ensisijaisen päätetapahtuman estää pahenemisvaiheita vakava masennus., Ja molemmat brexanolone ja esketamine Vaiheen 3 tutkimuksissa havaittu korkea lumelääkkeen hoitovaste, yhteinen piirre myöhäisen vaiheen tutkimuksissa masennus, joka voi olla vaikea osoittaa, että hoito on saavuttaa kliinistä hyötyä.

tapauksessa esketamine, yksi sen Vaiheen 3 tutkimuksissa, suoritetaan potilailla, 65-vuotiaat ja vanhemmat, joilla hoitoresistenttiin masennus, ei näytä tilastollisesti merkitsevää tehoa lumelääkkeeseen verrattuna., ”On reilua sanoa, että masennukseen sairastuneen iäkkään väestön tutkimukset ovat haastavampia, koska hoitovasteet ovat tyypillisesti matalampia”, Daly sanoo. Hän huomauttaa, että tutkimuksessa käytettiin myös pienempää aloitusannosta, ja lisäsi, että iäkkäämpi väestö saattaa tarvita pidemmän hoitojakson, jotta siitä olisi hyötyä.

takaiskuista huolimatta ollaan yleisesti yhtä mieltä siitä, että masennuslääkemaisemassa tapahtuu syvällinen muutos parempaan., ”Siitä tulee uusi normi, että seuraavan sukupolven hoitoja on oltava nopea vaikutuksen alkaminen, elleivät ne ole erityistä tai ainutlaatuista joitakin muita terapeuttisia omaisuutta,” Zarate sanoo. ”Kuvittele, jokainen episodi masennuksen puuttua hyvin varhaisessa vaiheessa, voit merkittävästi vähentää aikaa meidän potilaat viettävät masennus, ei voi toimia, on huono elämänlaatu, ja ovat vaarassa itsemurha.,”

Bianca Nogrady is a freelance science writer based in Sydney, Australia.