PMC (Suomi)

Nivelrikko (OA) on ominaista hidas ja asteittainen heikkeneminen nivelruston. OA todennäköisesti syntyy yhdistelmä, systeeminen (genetiikka, ikä, ympäristötekijät) ja paikalliset tekijät (epänormaali yhteinen lastaus, liikakäyttöä tai trauma) työskentelevät konsertti luoda tila, jossa määriteltävissä morfologisia ja kliiniset ominaisuudet., Useita riskitekijöitä OA on aiemmin tunnistettu, mukaan lukien geneettinen taipumus, lihavuus, diabetes, verenpainetauti, hyperurikemia, edellinen trauma, ja ikääntyminen (1). Kuitenkin johtuen suurelta osin kyvyttömyydestä hallita sekoittavia tekijöitä, taustalla oleva patogeneesi ja taudin aloittamisesta ja etenemisestä vastuussa olevat syyt ovat suurelta osin tuntemattomia.

on olemassa kasvava näyttö OA: n etenemisestä ja tulehdusprosessien säätelystä (2)., Oksidatiivisen stressin saatiin reaktiivisia happilajeja (ROS), joka edelleen häiritsee ruston homeostaasiin ja edistää hajoamista kautta induktio solukuoleman, jakautuminen matriisi proteoglykaanien (PGs), säätelyä piilevä matriisi hajottavien entsyymin tuotanto -, esto soluväliaineen (ECM) synteesi, ja hapettumista solunsisäisen ja solunulkoisen molekyylejä (3). Näin ollen oksidatiivista stressiä ja tulehdustiloja edistävät ympäristötekijät voisivat mahdollisesti toimia OA: n riskitekijänä., Alkoholin kulutus voisi olla yksi mahdollinen riskitekijä, koska: krooninen alkoholin kulutus, erittäin yleinen Länsi-ja teollisissa yhteiskunnissa, tuottaa reaktiivisia happiradikaaleja (ROS), johtava systeeminen ja kudosten oksidatiivista stressiä ihmisen ja jyrsijöiden, ja alkoholi on omiaan aiheuttamaan pro-inflammatorisia jäsenvaltioiden useita elimiä, kuten sydän, maksa, keskushermostoon, ja haima (4, 5).

Useat tutkimukset ovat aiemmin yrittäneet selventää suhdetta alkoholin kulutus ja tulehduksellinen niveltulehdus, kuten nivelreuma, kanssa ristiriitaisia tuloksia (6, 7)., Kuitenkin, huolimatta viime todisteet, jotka osoittavat, miten tärkeää oksidatiivista stressiä ja tulehdusta valtioiden kehitystä ja etenemistä rappeuttava yhteinen sairaus, vaikutus alkoholin kulutukseen OA ei ole vielä tutkittu. Tulokset tässä tutkimuksessa osoittavat, että krooninen altistuminen alkoholille voi lisätä alttiutta kehittämiseen ja/tai etenemistä NIVELRIKKO., Käyttämällä validoitua in vivo-malli krooninen alkoholin hoito, me osoittavat, että krooninen alkoholin kulutus kasvaa PG menetys sekä polven ja olkapään nivelet hiiret, stimuloi useita tulehduksellinen, catabolic, ja anti-anabolisia sovittelijat osallistuvat ruston.

– meidän kokeellinen protokolla, nuori aikuinen mies (iältään 7-9 viikkoa) C57BL/6 hiiriä annettiin ad libitum pääsy alkoholi-ruokavalio (eli Nanji ruokavalio), joka sisältää 4.5% (v/v) etanolia (29% etanoli-johdettu kaloreita) tai isocaloric alkoholi-free-ohjaus ruokavalio 8 viikkoa (n=14-16 per ryhmä)., Kaikki eläinten protokollia ja käytäntöjä on tarkastettu ja hyväksytty etukäteen Institutionaalisen Eläinten Hoito ja Käyttö Valiokunnissa Kiire Yliopisto ja Northwestern University. Seuraavat kahdeksan viikkoa alkoholia sisältävä ruokavalio tai valvonta ruokavalio, hiiret lopetettiin ja yhteisiä osia oli kerätty, kiinteä, parafiini-embedded, ja värjätään Safranin-O arvioida ruston rakenteen ja matriisi proteoglykaanin (PG) – sisältöä., Alkoholi ruokavalio on vähäisiä muutoksia validoitu hyvin Leiber-DiCarli ruokavalio, jossa rasvan lähde tulee kalaöljystä ja kulutus tämä ruokavalio BL6 hiirillä on osoitettu tuottaa veren alkoholipitoisuutta, jotka ovat matala tai kohtalainen taso (8). Meidän ryhmä, ja muut, ovat onnistuneesti käytetty tämän alkoholin ruokavalio aiheuttaa erilaisia alkoholin sairauksien, kuten paksusuolen syöpä, suoliston hyperpermeability, endotoxemia, ja maksan sairaus jyrsijöillä (8-10).,

Seerumin alkoholipitoisuus alkoholin-ruokitaan hiirillä aikaan eutanasia oli ~3 mg/dL ja nämä hiiret eivät näytä mitään avointa käyttäytymisen poikkeavuuksia aikana meidän kokeellinen protokolla. Ruokavaliohoitoisten hiirten polvinivelten histologinen tutkimus osoitti nivelruston normaalin rakenteen voimakkaalla Safranin-O-värjäytymisellä. Sen sijaan polven nivelet alkoholi-ruokitaan hiiret näytetään OA-kuten ominaisuudet, kanssa lisää PG tappio edustaa Safranin-O värjäys ja lievä eteisvärinä (Kuva 1A). Nämä tulokset määritettiin OARSIN semikvantitatiivisella pisteytysjärjestelmällä., Alkoholi-ruokitaan hiiret sijoitettiin huomattavasti korkeampi (1.3±0.67) kuin kontrolliryhmän hiiriin (0.3±0.27; P < 0.05), mikä osoittaa enemmän vakavia niveltulehdukset muutoksia polven nivelet alkoholi-ruokitaan hiirillä verrattuna kontrolliin (Kuva 1A, alempi paneeli). Samanlaisia tuloksia löytyi olkapään nivelet (Kuva 1B), sellaisena kuin Safranin-O värjäys paljasti lasku brutto PG sisältöä ja epäsäännöllinen ruston pinnan olkapään nivelet alkoholi-ruokitaan hiirillä verrattuna kontrolliryhmään., Haimme OARSI pisteytys määrällisesti patologisia muutoksia olkapää, ja totesi, huomattavasti korkeampi OARSI tulokset alkoholi-ruokitaan hiiret (0.75±0.28) verrattuna kontrolliryhmän hiiriin (0.12±0.25; P < 0.05) (Kuva 1B, alempi paneeli). Mielenkiintoista, välilevyjen ei osoittanut patologisia muutoksia alkoholi-ruokitaan hiirillä verrattuna kontrolliryhmän hiiriin (Kuva 1C).,

tulokset osoittavat patologinen rooli alkoholin erityisiä catabolic ja anti-anabolisia välittäjiä polven nivelet (Lisäys Kuva 1), joka saattaa lisätä alttiutta OA induktio. Tutkimuksessamme, phospho proteiinikinaasi C δ (pPKCδ), pNF-kB, ja pERK1/2 oli merkittävästi lisääntynyt polven nivelet alkoholi-fed verrattuna kontrolliryhmän hiiriin (Supplemental Kuva 1A, P < 0.,05), mikä viittaa siihen, että krooninen alkoholinkäyttö stimuloi näitä katabolisia signalointireittejä, mikä voi johtaa rustoa tuhoavien entsyymien myöhempään tuotantoon. Hypertrofinen merkki RUNX2, sekä avain rustoa tuhoavien entsyymien matriisi metalloprotease – 13 (MMP-13) ja a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin kuviot-5 (ADAMTS-5), oli merkittävästi lisääntynyt polven nivelet alkoholi-ruokitaan hiirillä verrattuna kontrolliryhmän hiiriin (Supplemental Kuva 1B; P < 0.05).,

lisäksi induktio catabolic vaikutuksia, havaittiin, että krooninen alkoholinkäyttö johti silmiinpistävää vähentäminen anabolisia ja anti-inflammatoristen välittäjien nivelen kondrosyyteissä arvioituna immunohistokemia (Supplemental Kuva 1C, P < 0.05). Nämä molekyylit ovat kudoksen estää metalloproteinaasin-3 (TIMP-3), SOX-9, korkea-liikkuvuus-ryhmän proteiini-2 (HMGB2) ja suppressor of sytokiini signalointi-2 (SNOBIT-2), molekyylejä, jotka olivat pienentyneet merkittävästi OA ruston ja liittyvät sekä rusto suojaa ja korjaa., Nämä löydökset osoittavat selvästi, että krooninen alkoholin käyttö lisää catabolic signalointireiteissä ja estää anabolisia, korjaava ja anti-inflammatorinen aktiivisuus hiiren polven nivelen kondrosyyteissä. Teimme myös mikrotietokonetomografiaa (uCT) selvittääksemme, oliko luun patologisia muutoksia kroonisen alkoholihoidon jälkeen. Alkoholilla ruokittujen hiirien polvinivelistä ei kuitenkaan löytynyt merkittävää luun patologiaa kokeellisesta tutkimussuunnitelmastamme (tietoja ei ole esitetty).,

tietomme, nämä havainnot tarjoavat ensimmäinen todisteita siitä, että krooninen alkoholinkäyttö voi olla romaani riskitekijä kehittämiseen OA. Patologia liittyy krooninen alkoholin kulutus on monisyinen, joilla on erilaisia seurauksia eri solutyyppejä kautta suora myrkyllisiä vaikutuksia sekä välillisiä vaikutuksia tiettyjen aineenvaihduntatuotteiden, oksidatiivista stressiä, immunologiset/tulehduksia. On selvää, että alkoholinkäyttö aiheuttaa endotoksemiaa, jonka uskotaan edistävän alkoholin maksavaurioita (11)., Todellakin, olemme osoittaneet, että alkoholin kulutus edistää suoliston hyperpermeability ja endotoxemia jyrsijöillä mukaan lukien BL6 hiiret (8) ilmiö, joka havaitaan myös ihmisen alkoholistit (12). Tulevat tutkimukset ovat tarpeen, jotta voidaan arvioida suoliston esteen toimintahäiriön ja endotoksemian osuutta tutkimuksissamme.

tässä tutkimuksessa on kuitenkin useita rajoituksia, jotka on mainittava., Ensinnäkin olemme käsitelleet kroonisen alkoholinkäytön vaikutuksia polvinivelen in vivo-hiirimallissa, mikä vaikeuttaa tulosten yleistämistä eri lajien välillä ihmisen nivelkudokseen. Kliiniset tutkimukset ovat tarpeen vahvistaa tietomme yhdistää krooninen alkoholismi ja yhteinen patologia. Toiseksi, nykyinen tutkimus raportoi voimakas catabolic toimintaa krooninen alkoholin ruston homeostaasiin kautta PKCδ, ja MAPK signalointi, mutta yksityiskohtainen käsitys tietyn solun signalointi kulkeutumisväylät ja molekyylitason mekanismit nämä havainnot edelleen olla selvitetty., Vaikka näillä tuloksilla on merkittävää kliinistä merkitystä, useita mekanismeja ei tunneta. Lisätutkimuksia helpottaa ymmärtämistä useita, monimutkaisia vaikutuksia kannustanut alkoholin nivelkudoksesta.