Häiriöt
Muskariini asetyylikoliini reseptoreihin (mAChRs) ovat mukana säännellä monia perustavaa laatua olevia keski-ja reuna-toimintoja. Koska epänormaali mAChR signalointi on ollut mukana useita patofysiologisia tiloja, Levine et al (1999), Levine et al (2001), selvitetään fysiologisia ja patofysiologisia rooleja yksittäisten mAChR alatyyppejä on huomattavaa terapeuttista merkitystä., Komplikaatioita opiskelu niin patofysiologista roolit ilmetä koska puute ligandeja, jotka voivat estää tai aktivoida erityisiä mAChR alatyyppejä korkea valikoivuus Wess (1996), Caulfield ja Birdsall (1998). Lisäksi useimmat elimet tai kudokset ilmaisevat useita machreja, mikä vaikeuttaa entisestään muskariinisilla ligandeilla saatujen kokeellisten tietojen tulkintaa.
Keski-hermoston häiriöt
Alzheimerin Tauti on neurodegeneratiivinen sairaus johtaa muistinmenetys, persoonallisuuden muutos, ja dementia., Etureunan asetyylikoliinin (ACh) menetys on taudin varhainen neurokemiallinen vaurio, ja menetyksen koko korreloi kognitiivisen heikkenemisen kanssa. Tämä havainto, sekä se, että muskariinireseptorin antagonisteja aiheuttaa muistin häiriöitä eläimillä ja ihmisillä, johti ajatukseen, että muskariini-agonistin saattaa parantaa kognitiivisia häiriöitä. Näitä viittä muskariinireseptorin alatyyppiä tavataan kaikkialla periferiassa ja keskushermostossa; tärkein eturaajoissa esiintyvä alatyyppi on kuitenkin M1., Alzheimerin tauti on edennyt, koska 1970-luvun lopulla lähetin-vaihto strategia, joka perustuu tietoon merkittävä alijäämä asetyylikoliinin pitoisuus rakenteiden, kuten Nucleus Basalis ja Meynert, hippokampuksessa, ja assosiatiivinen aivokuoren alueilla. Tämä vaje liittyy koliini-asetyylitransferaasiaktiivisuuden vaikeaan vähenemiseen ja synaptisten muskariinireseptorien (M1) suhteellisen säästämiseen Levey-reseptoreissa (1996)., Se muskariini M1-reseptoreita on kohdennettu löytö therapeutics Alzheimerin Tauti, ja useat yritykset ovat kehittäneet M1-agonisteja Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), becker ym. et al (2001). Monet voimakkaat yhdisteet tulivat näistä ohjelmista, ja useiden osoitettiin parantavan kognitiota eläimillä Bartolomeo et al (2000), Weiss et al (2000) ja ihmisillä Bodick et al (1997)., Kuitenkin monet yhdisteet, myös valmistettu klassinen muskariini sivuvaikutuksia, kuten hikoilu, pahoinvointi, ja ripuli Bodick et al (1997), Bartolomeo et al (2000), Thal et al (2000). In vitro-tutkimukset ovat osoittaneet, että nämä yhdisteet myös aktivoida M2, M3, M4 ja M5 muskariinireseptorin alatyyppejä eri astetta Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), becker ym. et al (2001)., Vaikka etsiä M1-agonisteja ei ole ollut kovin onnistunut (luultavasti koska sitova alue-reseptori on erittäin säilyneitä reseptorin alatyyppejä), on olemassa joitakin yhdisteitä alle kliinisen tutkimuksen.
Reuna häiriöt
Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) on sairaus, jolle on ominaista etenevä ilmavirran rajoitus sekä muutokset keuhkojen noudattaminen ja elastinen rekyyli, joka ilmenee hyperinflaatio Rodarte et al (1999)., Keuhkoahtaumatautiin ja astmaan liittyvät kohonneet keuhkovagaaliaktiivisuus Fryer ja Jacoby (1998), Jacoby ja Fryer (2001). Allergeenien inhalaatiot stimuloivat hengitysteiden epiteelin alapuolella olevia aistihermopäätteitä (ärsyttäviä reseptoreita). Näiden ärsyttävien reseptorien stimulaatio saa parasympaattiset hermot vapauttamaan asetyylikoliinia (ACh). Kun asetyylikoliini sitoutuu M3 muskariinireseptoreihin hengitysteiden sileä lihas -, sarja tapahtumia on aloitettu joka johtaa kasvuun solunsisäisen kalsiumin (Ca++) ja sileän lihaksen supistuminen (bronkokonstriktio tai bronkospasmi)., Yhdenmukainen näiden havaintojen muskariinireseptorin antagonisteja klo M3 alatyyppi, kuten ipratropium tai tiotropium ovat tehokkaita lääkkeitä hoitoon KEUHKOAHTAUMATAUDIN ja tiettyjen muotojen astma Barnes (2000), Barnes et al (1995), Disse et al (1999). Siksi yksittäisten mAChR-alatyyppien täsmällisten roolien määrittäminen keuhkojen toiminnassa on huomattavan terapeuttista.
divertikulaarinen sairaus on suolen ja seinämän motiliteetin ja rakenteen häiriö., Erityisiä kliinisiä, fysiologiset ja farmakologiset havainnot ovat ehdottaneet, että poikkeavuus kolinergisen toiminnan sileän lihaksen on tärkeää mutkaton muodossa tauti. Golder ja muut Golder et al (2003) kuvaili vähentää sileän lihaksen koliiniasetyylitransferaa-toiminta, up-asetuksen M3-reseptoreita, ja lisääntynyt herkkyys in vitro-asetyylikoliinin sigmoid paksusuolen potilailla, joilla on divertikuloosi., Ylös-asetuksen sileän lihaksen M3-reseptoreihin saattaa selittää erityisiä kliinisiä, fysiologiset ja farmakologiset poikkeavuudet liittyvät divertikuliitti.
ärtyvän suolen oireyhtymän (IBS) syytä ei tunneta. Se voi seurata gastroenteriittiä ja liittyä epänormaaliin suolistoflooraan ja ruoka-intoleranssiin. IBS on ominaista yhdistelmä vatsakipu ja muuttaa suolen toimintaa. Mahdollisia syitä on monia. Esimerkiksi, voi olla häiriö lihasten liikkuvuus suolistossa tai pienempi toleranssi venyttely ja liikkuvuus suolistossa., Suoliston rakenteessa ei ole poikkeavuutta. Parhaillaan tutkitaan useita aineita, jotka kykenevät moduloimaan joko motiliteettia tai herkkyyttä. Ripulin hallitsevan IBS: n hoidossa mahdollisia lääkkeitä ovat selektiivisemmät m3-reseptoriantagonistit (esim.zamifenasiini, darifenasiini) Callaham (2002).