KLIINISEN FARMAKOLOGIAN
vaikutusmekanismi
Palivitsumabi on rekombinantti humanisoitu monoclonalantibody anti-RSV toimintaa .,
Farmakokinetiikka
alle tai yhtä suuri kuin 24 kuukautta agewithout synnynnäinen sydänvika (SEPELVALTIMOTAUTI), keskimääräinen puoliintumisaika palivitsumabi was20 päivää ja kuukausittain lihakseen annoksia 15 mg / kg saavutettu keskiarvo ± SD-30 päivän läpi seerumin lääkeainepitoisuudet 37 ± 21 mikrog / mL sen jälkeen, kun firstinjection, 57 ± 41 mikrog / mL sen jälkeen, kun toinen injektio, 68 ± 51 mcg per mLafter kolmas injektio, ja 72 ± 50 mikrog / mL sen jälkeen, kun neljäs injektio.Ensimmäisen ja neljännen Synagis-annoksen jälkeiset minimipitoisuudet olivat SIMILARIINILAPSILLA, joilla oli keuhkoahtaumatauti, ja ei-sydänpotilailla., Lapsille annetaan Synagis foorumeilla toinen kausi, keskiarvo ± SD-seerumin jälkeen ensimmäinen janeljäs injektiot olivat 61 ± 17 mikrog / mL ja 86 ± 31 mikrogrammaa / mL, vastaavasti.
139 lasta vähemmän kuin tai yhtä suuri kuin 24 kuukautta agewith hemodynaamisesti merkittävää CHD, jotka saivat Synagis ja underwentcardio-keuhkojen ohitus avosydänleikkaus, keskiarvo ± SD seerumin palivizumabconcentration oli 98 ± 52 mikrog / mL ennen kuin ohittaa ja laski 41 ± 33 mcgper mL ja ohitusleikkauksen jälkeen, vähennys 58% .Tämän vähenemisen kliinistä merkitystä ei tunneta.,
spesifisiä tutkimuksia ei ole tehty demografisten parametrien vaikutusten arvioimiseksi palivitsumabialtistuksessa. Kuitenkin, noeffects sukupuoli, ikä, kehon paino, tai kisan palivitsumabi seerumin troughconcentrations havaittiin kliinisessä tutkimuksessa, jossa 639 lasten SEPELVALTIMOTAUDIN(enintään 24 kuukauden ikäisiä), jotka saivat viisi kuukausittain intramuscularinjections 15 mg / kg Synagis., Farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta ofSynagis neste ratkaisu ja Synagis kylmäkuivattu muotoilu antaa viaintramuscular injektio 15 mg / kg tutkittiin cross-over-tutkimuksessa of153 imeväisille enintään 6 kuukauden iässä historia ofprematurity. Tämän kokeen tulokset osoittivat, että kaukalo serumconcentrations ja palivitsumabi olivat vertailukelpoisia neste ratkaisu ja lyofilisoitiin muotoilu, joka oli muotoilussa käytetään clinicalstudies.,
populaatiofarmakokineettiseen analyysiin, jossa oli performedacross 22 tutkimuksia 1800 potilasta (1684 lasten ja 116 aikuiset potilaat) tocharacterize palivitsumabi farmakokinetiikka ja yksilöiden välinen vaihtelu inserum pitoisuudet. Palivitsumabin farmakokinetiikkaa kuvattiin atwo-osaston lineaarimallilla, ja eliminaation puoliintumisaika oli 24,5 vuorokautta iäkkäillä potilailla. Puhdistuma palivitsumabi tyypillinen pediatrisen potilaan(paino 4,5 kg) vähemmän kuin tai yhtä suuri kuin 24 kuukauden iässä ilman CHD wasestimated 11 mL per päivä, joiden biologinen hyötyosuus on 70% followingintramuscular hallinto., Potilaiden välinen vaihtelu lääkeaineessa clearancewas 48,7% (CV%). Kovariaatin analyysi ei havainnut tekijöitä, jotka couldaccount varten potilaiden välinen vaihtelu voidaan ennustaa serumconcentrations lähtökohtaisesti yksittäiselle potilaalle.
Mikrobiologian
vaikutusmekanismi
Palivitsumabia, rekombinantti humanisoitu monoklonaalinen antibodywhich tarjoaa passiivisen immuniteetin RSV, toimii sitomalla RSV envelopefusion proteiinia (RSV F) pinta-virus, ja estää kriittinen askel kalvon fuusio prosessi., Palivitsumabi estää myös solujen välistä fusionof RSV-infektoituneiden solujen toimintaa.
Antiviraalinen Aktiivisuus
antiviraalinen aktiivisuus palivitsumabi arvioitiin amicroneutralization määritys, jossa kasvavia pitoisuuksia vasta-wereincubated RSV ennen lisäksi ihmisen epiteelisolujen HEp-2. RSV-antigeeni mitattiin ELISA-määrityksessä 4-5 päivän ajan tapahtuneen inkubaation jälkeen. Theneutralization titteri (50% vaikuttava pitoisuus ) ilmaistaan theantibody pitoisuus, joka vaaditaan vähentämään toteamiseen RSV-antigeeni 50% verrattuna käsittelemättömän virus-tartunnan saaneiden solujen., Palivitsumabi esillä mediaani EC50values 0,65 mcg / mL (keskiarvo 0.75 ± 0.53 mcg / mL; n=69, välillä 0.07-2.89 mcg / mL) ja 0,28 mcg / mL (keskiarvo 0.35 ± 0.23 mcg / mL; n=35, range0.03-0.88 mikrogrammaa / mL) vastaan kliinisten RSV-A, RSV-B isolaatteja, vastaavasti.Suurin osa kliinisen RSV-isolaattien testattu (n=96) kerättiin fromsubjects kaikkialla yhdysvalloissa (CA, CO, CT, IL, MA, NC, NY, PA, RI, TN, TX, VA),ja loput Japanista (n=1), Australiasta (n=5) ja Israel (n=2). Theseisolaatit koodasivat yleisimmät RSV F-sekvenssipolymorfismit, joita on löydetty kliinisistä isolaateista maailmanlaajuisesti., Palivitsumabi pitoisuus seerumissa on suurempi tai yhtä suuri kuin 40 mcg / mL on osoitettu vähentävän keuhkojen RSV replicationin puuvilla rotta malli RSV-infektion 100-kertaiseksi.
Vastus
Palivitsumabi sitoo hyvin säilynyt alueen theextracellular verkkotunnuksen kypsä RSV F, kutsutaan antigeeni-sivuston II tai siteA, joka sisältää aminohappoja 262 275. Kaikkien palivitsumabia vastustavien RSV-mutanttien on osoitettu sisältävän Aminohappomuutoksia tällä alueella F-proteiinissa.,
F-proteiinin sekvenssin vaihtelu antigeeninen sivuston: Aminohappojen substituutioita antigeeni-sivuston On valittu joko soluviljelmässä, eläinten malleja, tai ihmisillä, jotka johtivat palivitsumabi vastus oli N262D, N268I, K272E/M/N/Q/T, ja S275F/L. RSV vaihtoehdot ilmentävät K272N korvaaminen F-proteiinia osoitti 5164 ± 1731-kertainen lasku herkkyys (ts.,, kertainen EC50-arvo) verrattuna villin tyypin RSV, kun variantit, joissa N262D, S275F/L, tai K272E/M/K/T vaihdot oli suurempi kuin 25,000-kertainen lasku herkkyys palivitsumabia. Se N268I korvaaminen myönnetty osittainen vastustuskyky palivitsumabi; kuitenkin, taita muutokset alttius ei määrällisesti tämä mutantti. Tutkimusten tutkia mekanismi virus paeta palivitsumabi osoitti korrelaatiota vasta-aineen sitova ja virus neutralointi., RSV kanssa vaihtoja antigeeninen sivuston, jotka olivat vastustuskykyisiä neutralointi, jonka palivitsumabia ei sitoudu palivitsumabia.
vähintään yksi palivitsumabi vastus-liittyvät vaihdot, N262D, K272E/Q, tai S275F/L todettiin 8 126 kliinisen RSV (59 RSV A ja 67 RSV B) isolaateissa potilailla, jotka ei immunoprophylaxis, jolloin yhdistetyn kestävyys-liittyvät mutaatio taajuus 6.3%., Tarkastelun kliiniset havainnot ei havaittu yhdistyksen välillä antigeeninen sivusto järjestys muuttuu ja RSV-taudin vakavuus keskuudessa lapset saavat palivitsumabi immunoprophylaxis, joka kehittää RSV alempien hengitysteiden tractdisease.
Analyysi 254 kliinisen RSV-isolaattien (145 RSV A ja 109RSV B) kerätään immunoprophylaxis naÃve aiheista kävi ilmi, palivizumabresistance-liittyvät vaihdot 2 (1 N262D ja 1 S275F),jolloin vastus-liittyvät mutaatio taajuus 0.79%.,
F-proteiinin sekvenssin vaihtelu ulkopuolella antigeeninen sivuston:lisäksi sekvenssin vaihtelu antigeeninen sivuston tiedossa conferpalivizumab vastus, F proteiinia vaihdot T100A, G139S, N165D/V406I;T326A, V450A vuonna RSV-A, ja T74I, A147V, I206L, S285G, V450I, T455I vuonna RSV Bwere tunnistaa viruksia eristetty epäonnistumisia immunoprophylaxis. Thesesubstitutions ei tunnistettu RSV F sekvenssit johdettu 254 clinicalisolates alkaen immunoprophylaxis – naÃve aiheita ja ovat siten consideredtreatment liittyvät ja ei-monimuotoinen., Yhdistelmä-RSV B-koodaus S285Gsubstitution esillä palivitsumabi-herkkyys (EC50-arvo = 0.39 ± 0.02 mcgper mL) samanlainen yhdistelmä villi-tyyppi RSV B (EC50-arvo = 0.17 ± 0.02 mcgper mL).
Palivitsumabi herkkyys RSV koodaus yhteisen Fprotein järjestyksessä polymorfismeja sijaitsee proksimaalisen että antigeeninen sivuston wasevaluated. Yhdistelmä-RSV koodaus N276S (EC50-arvo = 0.72 ± 0.07 mcg permL), ja yhdistelmä RSV B S276N (EC50-arvo = 0.42 ± 0.04 ug / mL),esillä herkkyydet verrattavissa vastaava yhdistelmä villi-typeRSV A (EC50-arvo = 0.63 ± 0.,22 mikrog / mL) ja RSV B (EC50-arvo = 0.23 ± 0.07 mcg / mL). Samoin, RSV-B kliinisiä isolaatteja, jotka sisältävät polymorphicvariation V278A olivat vähintään yhtä herkkiä neutralointi, jonka palivitsumabi (EC50range 0.08-0.45 mcg / mL) sekä laboratorio-kantoja villi-tyyppi RSV B (EC50-arvo= 0.54 ± 0.08 mcg / mL). Palivitsumabilla ei ole osoitettu olevan resistenttejä palivitsumabin neutralisaatiolle, kun tiedetään, että RSV F: n antigeenisen kohdan a ulkopuolella on polymorfisia tai ei-polymorfisia sekvenssivariaatioita.,
Häiriöitä RSV Diagnostisia Määrityksiä, Joita Palivitsumabi
Häiriöitä immunologisesti-pohjainen RSV diagnosticassays, jonka palivitsumabi on havaittu laboratoriotutkimuksissa. Rapidchromatographic/entsyymi-immunomäärityksiä (CIA/EIA), immunofluoresenssi-määrityksissä (IFA),ja immunofluoresenssitutkimuksessa määritykset (DFA) käyttäen monoklonaalisia antibodiestargeting RSV F proteiini voi olla estyy. Siksi negatiivisten immunologisten määritystulosten tulkinnassa on noudatettava varovaisuutta, kun kliiniset havainnot ovat yhdenmukaisia RSV-infektion kanssa., Käänteiskopioijaentsyymi-polymeraasi-ketjureaktiomääritys (RT-PCR), jota palivitsumabi ei estä, voi antaa aihetta RSV-infektion laboratoriovahvistamiseen .
Kliiniset Tutkimukset
– valmisteen turvallisuutta ja tehoa Synagis arvioitiin tworandomized, double-blind, plasebo-kontrolloiduissa tutkimuksissa estolääkitys RSVinfection lapsilla suuri riski on RSV-liittyvän sairaalahoidon., Tutkimus 1 tehtiin yhden RSV-kauden aikana ja tutkittiin yhteensä 1502 lapsetonta tai vähintään 24 kuukauden ikäistä BPD: tä tai ennenaikaista syntymää(alle 35 raskausviikkoa) sairastavaa lasta, jotka olivat tutkimukseen otettaessa enintään 6 kuukauden ikäisiä. Tutkimuksessa 2 suoritettiin yli neljä consecutiveseasons keskuudessa yhteensä 1287 lapsia vähemmän kuin tai yhtä suuri kuin 24 kuukautta agewith hemodynaamisesti merkittävä synnynnäinen sydänvika., Molemmissa trialsparticipants saivat 15 mg / kg Synagis tai vastaavan määrän placebovia lihakseen kuukausittain viisi injektiota ja seurattiin for150 päivää satunnaistamisesta. Tutkimuksessa 1 99% kaikista tutkimushenkilöistä suoritti tutkimuksen loppuun ja 93% sai kaikki viisi injektiota valmiiksi. Tutkimuksessa 2 96% kaikista tutkittavista sai tutkimuksen valmiiksi ja 92% täydensi kaikki viisi injektiota. Rsvhospitalisaation esiintyvyys on esitetty taulukossa 1. Tulokset osoittautuivat tilastollisesti merkittäviksi Fisherin tarkan testin avulla.,
Taulukko 1: Esiintyvyys RSV Sairaalahoitoa, jonka TreatmentGroup
kliiniset tutkimukset eivät notsuggest, että RSV-infektio oli vähemmän vakavia lasten keskuudessa sairaalaan RSVinfection, jotka saivat Synagis for RSV-profylaksia verrattuna niihin, whoreceived lumelääkettä.