Doxepin is a tricyclic antidepressant (TCA). It acts as a serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) (a reuptake inhibitor of serotonin and norepinephrine), with additional antiadrenergic, antihistamine, antiserotonergic, and anticholinergic activities.,
PharmacodynamicsEdit
Doksepiini on serotoniinin takaisinoton estäjä ja noradrenaliinin tai serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjä (SNRI), ja on muita antiadrenergic, antihistamiini, antiserotonergic, ja antikolinergiset toiminta. Se on nimenomaan antagonisti histamiinia H1-ja H2-reseptorien serotoniini 5-HT2A ja 5-HT2C-reseptoreihin, että α1-adrenergisen reseptorin, ja muskariinireseptorien asetyylikoliini reseptoreihin (M1–M5)., Muiden trisyklisten masennuslääkkeiden tapaan DOKSEPIINIA määrätään usein tehokkaaksi vaihtoehdoksi SSRI-lääkkeille. Doksepiini on myös voimakas esto jänniteherkkiin natrium-kanavia, ja tämä toiminta on ajatellut olla mukana sekä sen kuolleisuutta yliannostus ja sen tehokkuutta kipulääke (myös neuropaattisen kivun hoidossa, ja puudutus)., Niiden voimakkuudet sekä doksepiini kannalta sen reseptorin antagonismi erityisesti ovat seuraavat:
- Erittäin vahva: Histamiini H1-reseptorin
- Vahva: α1-adrenergisen reseptorin, 5-HT2A-ja muskariinireseptorien asetyylikoliini reseptoreihin
- Keskivaikea: 5-HT2C-ja 5-HT1A-reseptorien
- Heikko: α2-adrenergiset ja D2-reseptoreihin
Perustuu sen IC50-arvot monoamiinin takaisinoton estoon, doksepiini on suhteellisen selektiivinen esto noradrenaliinin takaisinoton, jossa on paljon heikompi vaikutus serotoniinin kuljettajaan., Vaikka siellä on merkittävä vaikutus, joka tapahtuu jonkin tietyn serotonergisen sitova sivustoja, 5-HT2A serotoniini-reseptorin alatyypin. Dopamiinin takaisinoton vaikutus on vähäinen.
päämetaboliitti doksepiini, nordoxepin (desmethyldoxepin), on farmakologisesti aktiivinen vastaavasti, mutta suhteessa doksepiini, on paljon enemmän valikoiva kuin noradrenaliinin takaisinoton estäjä., Yleensä, demetyloitu variantteja tertiäärinen amiini TCAs kuten nordoxepin ovat paljon tehokkaampia noradrenaliinin takaisinoton estäjät, vähemmän voimakkaiden estäjien serotoniinin takaisinoton, ja vähemmän voimakas heidän antiadrenergic, antihistamiini, ja antikolinergiset toiminta.
Masennuslääke annoksia doksepiini on määritelty 25-300 mg/päivä, vaikka ovat tyypillisesti yli 75 mg/vrk., Antihistamiini annoksia, mukaan lukien iho-käyttää ja rauhoittava/unilääke unettomuus, katsotaan olevan 3-25 mg, vaikka suurempia annoksia välillä 25 ja 50 mg ja joissakin tapauksissa jopa 150 mg on käytetty hoitoon unettomuus. Pieninä annoksina, alle 25 mg, doksepiini on puhdas antihistamiini ja sillä on enemmän rauhoittava vaikutus. Tällä masennuslääkkeiden annokset yli 75 mg, doksepiini on enemmän stimuloiva kanssa antiadrenergic, antiserotonergic, ja antikolinergisiä vaikutuksia, ja nämä toimet edistävät sen sivuvaikutuksia.,
doksepiini on (E) ja (Z) stereoisomeerien seos, jonka likimääräinen suhde on 85:15. Kun doksepiinia kehitettiin, seosta ei pyritty erottamaan tai tasapainottamaan sen synteesin jälkeen, mikä johti epäsymmetriseen suhteeseen. (Z)-doksepiini on aktiivisempi serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjänä kuin (E) – doksepiini. Valikoivuus doksepiini esto noradrenaliinin takaisinoton yli, että serotoniinin on todennäköisesti johtuu 85% läsnäolo (E)-doksepiini seoksessa., Useimmat muut tertiäärinen amiini TCAs, kuten amitriptyliini-ja imipramiini eivät näytteille E-Z-isomeria tai tällainen seos epäsymmetria ja ovat suhteellisen tasapainoisempi estäjien, serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton.
hypnotisoituna
doksepiini on erittäin voimakas antihistamiini, jonka voimakkain aktiivisuus on tämä. Doksepiinin on itse asiassa sanottu olevan voimakkain tai yksi voimakkaimmista saatavilla olevista H1-reseptorin antagonisteista, ja yhdessä tutkimuksessa in vitro Ki oli 0,17 nM., Se on kaikkein voimakas ja selektiivinen H1-reseptorin antagonisti TCAs (vaikka tetrasyklisten masennuslääke (TeCA) mirtatsapiini on hieman voimakkaampi), ja muut sedatiiviset antihistamiinit, esimerkiksi over-the-counter difenhydramiini (Ki = 16 nM) ja doksylamiini (Ki = 42 nM), näyttää paljon pienempi yhtäläisyyksiä tähän reseptoriin verrattuna. Affiniteetti doksepiini varten H1-reseptoriin on huomattavasti suurempi kuin sen affiniteetti muita sivustoja, ja 10 – 100-kertaisia annoksia tarvitaan masennuslääke vaikutuksia., Mukaisesti, vaikka se on usein kuvattu ”dirty drug”, koska sen erittäin siveetön sitova profiili, doksepiini toimii erittäin selektiivinen H1-reseptorin hyvin pieninä annoksina (alle 10 mg; tyypillisesti 3-6 mg). Näillä annoksilla, se erityisesti ei ole kliinisesti merkittäviä antikolinergisiä vaikutuksia, kuten suun kuivumista tai kognitiivinen/muistin heikkeneminen, toisin kuin useimmat muut sedatiiviset antihistamiinit, ja vastaavasti ei ole vaikutusta muihin reseptoreihin, kuten adrenergisiin ja serotoniinin reseptoreihin.,
H1-reseptorin antagonismi doksepiini on vastuussa sen hypnoottinen vaikutus ja sen tehokkuudesta unettomuuden hoidossa pienillä annoksilla. Esiintyvyys haittavaikutuksia, doksepiini ja sen turvallisuutta näillä annoksilla oli samanlainen lumelääkkeeseen kliinisissä tutkimuksissa; yleisimpiä haittavaikutuksia olivat päänsärky ja uneliaisuus/sedaatio, sekä ilmaantuvuus oli alle 5%. Muita antihistamiineihin joskus liittyviä haittavaikutuksia, kuten päiväsaikaan sedaatiota, ruokahalun lisääntymistä ja painonnousua, ei havaittu., Kliinistä näyttöä H1 reseptorin antagonistit ja TCAs hoitoon unettomuus osoittaa sekoitettu tehokkuutta, ja se on rajoitettu sen laatu, koska puutteita, kuten pienet otoskoot ja huono yleistettävyys. Kuitenkin, doksepiini on ainutlaatuinen ja merkittävä poikkeus; se on ollut hyvin tutkittu unettomuuden hoidossa ja osoittaa johdonmukaista edut erinomainen siedettävyys ja turvallisuus. Lisäksi, difenhydramiini ja doksylamiini, joka on historiallinen hyväksyntää, kuten unilääkkeiden, doksepiini on vain H1-reseptorin antagonisti, joka on nimenomaan hyväksytty hoitoon unettomuus yhdysvalloissa.,
hyvin pieniannoksisen doksepiinin vaikutuskoot unettomuuden hoidossa vaihtelevat pienistä keskinkertaisiin. Näitä ovat subjektiiviset ja objektiiviset toimenpiteet unen ylläpidosta, unen kestosta ja unen tehokkuudesta. Päinvastoin, hyvin matala-annos doksepiini osoittaa suhteellisen heikko vaikutuksia unen aloittamista ja ei merkittävästi erillään lumelääkettä tähän toimenpiteeseen. Tämä on toisin kuin bentsodiatsepiinit ja nonbentsodiatsepiini (Z-lääke) unilääkkeet, jotka ovat lisäksi tehokkaita parantamaan nukahtamista viivettä., Kuitenkin, se on myös vastoin suuremmat annokset doksepiini (50-300 mg/vrk), jonka on todettu merkittävästi vähentää latenssi nukkumaan puhkeamista. Positiivinen annos–vastesuhde nukkua toimenpiteitä, havaittiin annoksilla doksepiini välillä 1 ja 6 mg kliinisissä tutkimuksissa, kun taas esiintyvyys haittavaikutuksia pysyi vakiona koko tämä annos sekä nuoret ja vanhemmat aikuiset. Haittavaikutusten ilmaantuvuus näytti kuitenkin lisääntyvän hoidon keston pidentyessä., Annos doksepiini niinkin alhainen kuin 1 mg/vrk, todettiin merkittävästi parantaa suurin osa arvioi nukkua toimenpiteitä, mutta toisin kuin 3 ja 6 mg/vrk annoksia, ei voi parantaa aika herätä unen aikana. Tämä, yhdessä suurempi vaikutus kokoja suurempia annoksia, oli todennäköisesti perusta hyväksyminen 3 ja 6 mg: n annoksia doksepiini unettomuus ja 1 mg: n annos.
hyvin pieninä annoksina doksepiinilla ei ole todettu hoidon lopettamista tai vieroitusoireita eikä rebound-unettomuutta. Pitkäkestoinen teho ilman ilmeistä toleranssia osoitettiin enintään 12 viikkoa kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa., Tämä näyttää olevan toisin over-the-counter antihistamiinit, kuten difenhydramiini ja doksylamiini ja kaikki muut ensimmäisen sukupolven antihistamiinit, jotka liittyvät nopea kehitys toleranssi ja riippuvuus (by 3 tai 4 päivää jatkuva annostelu) ja tappio hypnoottinen tehokkuutta. Se on tästä syystä, että, toisin kuin doksepiini, niitä ei suositella kroonisen hallinnan unettomuus ja suositellaan vain lyhytaikaiseen hoitoon (eli 1 viikko)., Se ei ole täysin selvää, miksi doksepiini ja ensimmäisen sukupolven antihistamiinit ovat erilaisia tässä suhteessa, mutta se on ehdotettu, että se voi olla tekemistä sen kanssa, ettei selektiivisyyden H1-reseptoriin jälkimmäinen tai ehkä tehdä käyttämällä optimaalisia annoksia. Toisin kuin hyvin-matala-annos doksepiini, useimmat ensimmäisen sukupolven antihistamiinit on myös merkitty antikolinergisiä vaikutuksia sekä niihin liittyvät sivuvaikutukset, kuten suun kuivuminen, ummetus, virtsaumpi, ja sekaannusta., Tämä koskee erityisesti iäkkäitä henkilöitä, eikä antihistamiineja, joilla on samanaikainen antikolinerginen vaikutus, suositella yli 65-vuotiaille aikuisille. Antikolinerginen vaikutus saattaa erityisesti häiritä H1-reseptorin salpauksen unta edistäviä vaikutuksia.
Antagonismi H1, 5-HT2A JA 5-HT2C, ja α1-adrenergisiin reseptoreihin uskotaan olevan unta edistäviä vaikutuksia ja olla vastuussa rauhoittavia vaikutuksia TCAs myös doksepiini., Vaikka doksepiini on selektiivinen H1-reseptoreita annoksilla pienempi kuin 25 mg, saarto serotoniinin ja adrenergisiin reseptoreihin voi olla myös mukana hypnoottinen vaikutuksia doksepiini suuremmilla annoksilla. Kuitenkin, toisin kuin hyvin pieniä annoksia doksepiini, rebound-unettomuus ja päivisin sedaatio ovat merkittävästi useammin kuin lumelääke, joilla on kohtalainen annoksia (25-50 mg/vrk) lääke. Lisäksi yhdessä tutkimuksessa todettiin, että vaikka tällaisia annoksia doksepiini parempi uni toimenpiteet aluksi, useimmat hyödyt menetettiin, joilla on krooninen hoito (4 viikkoa)., Johtuen rajalliset tiedot kuitenkin lisää tutkimusta mahdollisista suvaitsevaisuus-ja peruuttaminen vaikutukset kohtalainen annoksia doksepiini tarvitaan. Näitä annoksia doksepiini, suun kuivuminen, antikolinerginen vaikutus, oli yleistä (71%), ja muita sivuvaikutuksia, kuten päänsärkyä (25%), lisääntynyt ruokahalu (21%) ja huimaus (21%) olivat myös usein havaittu, vaikka nämä haittavaikutukset olivat erityisesti ole merkittävästi useammin kuin lumelääke kyseistä tutkimusta., Joka tapauksessa, yhdessä suurempia annoksia doksepiini kuin hyvin pieninä annoksina ovat liittyy lisääntynyt määrä sivuvaikutuksia sekä ilmeinen menetys hypnoottinen tehokkuutta, joilla on krooninen hoito.
Doksepiini annoksella 25 mg/vrk 3 viikkoa on todettu vähentävän kortisolin tasot 16% aikuisilla, joilla on krooninen unettomuus ja lisätä melatoniinin tuotanto 26% terveillä vapaaehtoisilla., Henkilöillä, joilla on neuroendocrine säätelyhäiriö muodossa yöllisen melatoniinin puutos johtuu oletettavasti krooninen unettomuus, hyvin-matala-annos doksepiini löytyi palauttaa melatoniinin lähes normaali arvot 3 viikon kuluttua hoidon. Nämä havainnot viittaavat siihen, että normalisoituminen hypotalamus–aivolisäke–lisämunuaisen akselin ja vuorokausirytmin uni–valverytmiä voi olla mukana myönteisiä vaikutuksia doksepiini uni ja unettomuus.,
CYP2D6 inhibitionEdit
Doksepiini on tunnistettu estää CYP2D6-entsyymiä in vivo-tutkimuksessa, jossa potilaita hoidettiin 75 250 mg/vrk masennukseen. Kun se muuttunut merkittävästi aineenvaihdunnan tunnusluvut sparteiini ja sen metaboliitit, doksepiini ei muuntaa kaikki potilaat eri metabolizer fenotyyppi (esimerkiksi, laaja väli-tai huono). Doksepiinin CYP2D6: n estolla voi kuitenkin olla kliinistä merkitystä.,
PharmacokineticsEdit
AbsorptionEdit
Doksepiini on hyvin imeytyy maha-suolikanavasta, mutta välillä 55 ja 87% käy läpi ensikierron metabolian maksassa, jolloin keskimääräinen oraalinen biologinen hyötyosuus on noin 29%. Seuraavat yksittäinen hyvin pieni annos 6 mg, huippupitoisuudet plasmassa doksepiini ovat 0.854 ng/mL (3.06 nmol/L) 3 tuntia ilman ruokaa ja 0.951 ng/mL (3.40 nmol/L) 6 tuntia ruoan kanssa. Doksepiinin pitoisuus plasmassa masennuslääkeannosten kanssa on paljon suurempi, 50-250 ng/mL (180-900 nmol/L)., Lääkkeen pinta-alaiset käyrätasot nousevat merkittävästi, kun sitä otetaan ruoan kanssa.
DistributionEdit
Doksepiini on laajalti jaetaan koko kehon ja on noin 80% plasman proteiineihin, erityisesti albumiiniin ja happamaan α1-glykoproteiiniin.
MetabolismEdit
Doksepiini metaboloituu maksan kautta hapettumista ja N-demetylaatio. Sen aineenvaihdunta on hyvin stereoselektiivinen., Perustuen in vitro-tutkimus, suuret osallistuvien entsyymien aineenvaihduntaan doksepiini ovat sytokromi P450-entsyymien CYP2D6 ja CYP2C19, CYP1A2: n, CYP2C9: n ja CYP3A4: n mukana myös vähemmässä määrin. Sen aktiivinen päämetaboliitti doksepiini, nordoxepin, on muodostunut pääasiassa CYP2C19 (>50% osuus), kun taas CYP1A2: n ja CYP2C9: n ovat mukana vähäisemmässä määrin, ja CYP2D6-ja CYP3A4-eivät ole mukana. Sekä doksepiini että nordoksepiini hydroksyloituvat pääasiassa CYP2D6: n vaikutuksesta, ja sekä doksepiini että nordoksepiini muuntuvat myös glukuronidikonjugaateiksi., Doksepiinin eliminaation puoliintumisaika on noin 15-18 tuntia, kun taas nordoksepiinin puoliintumisaika on noin 28-31 tuntia. Jopa 10% Valkoihoisia yksilöitä näyttää huomattavasti aineenvaihduntaa doksepiini, että seurauksena voi olla jopa 8-kertainen kohonnut pitoisuus plasmassa huumeiden verrattuna normaaliin.
Nordoksepiini on (E) ja (Z) stereoisomeerien seos doksepiinin tapaan., Ottaa huomioon, että lääkealan doksepiini on mukana noin 85:15 suhde sekoitus (E)- ja (Z)-stereo-ja plasmassa doksepiini pysyvät suunnilleen sama kuin tämä suhde, jossa hoito, plasmassa (E)- ja (Z)-stereo-nordoxepin, koska stereoselective aineenvaihduntaa doksepiini sytokromi P450-entsyymejä, ovat noin 1:1.
EliminationEdit
Doksepiini eliminoituu pääasiassa virtsaan, pääasiassa muodossa glukuronidikonjugaatteja, joissa on alle 3% annoksesta erittyy muuttumattomana doksepiini tai nordoxepin.,
PharmacogeneticsEdit
Koska doksepiini on pääasiassa metaboloituu CYP2D6: n, CYP2C9: n ja CYP2C19 -, geneettistä vaihtelua sisällä geenejä, jotka koodaavat näitä entsyymejä voi vaikuttaa sen aineenvaihduntaa, mikä johtaa muutoksiin pitoisuuksia elimistössä. Kohonneet pitoisuudet doksepiini voi lisätä riskiä sivuvaikutuksia, kuten antikolinergisia ja hermoston haittavaikutuksia, kun taas vähentynyt pitoisuudet voivat vähentää lääkkeen tehoa.,
yksilöt voidaan luokitella erityyppisiin sytokromi P450-metaboloijiin riippuen siitä, mitä geneettisiä variaatioita niillä on. Nämä metabolizer tyyppejä ovat köyhiä, keskitaso, laaja, ja ultrarapid metabolizers. Useimmat ihmiset ovat laajoja metaboloijia, ja heillä on doksepiinin ”normaali” aineenvaihdunta. Huono ja väli-metabolizers on vähentää aineenvaihduntaa lääkkeen verrattuna laaja metabolizers; potilaat, joilla on nämä metabolizer tyypit saattaa olla lisääntynyt todennäköisyys kokea haittavaikutuksia., Ultrarapid metabolizers murtaa doksepiini paljon nopeammin kuin laaja metabolizers; potilaat, joilla on tämä metabolizer tyyppi voi olla suurempi mahdollisuus kokea farmakologiset vika.
tutkimuksessa arvioitiin yhden 75 mg: n oraalisen doksepiiniannoksen metaboliaa terveillä vapaaehtoisilla, joilla oli geneettisiä polymorfismeja CYP2D6 -, CYP2C9-ja CYP2C19-entsyymeissä. CYP2D6: n laaja, väli -, ja huono metabolizers, keskimääräinen puhdistuma hinnat (E)-doksepiini oli 406, 247, ja 127 L/h, vastaavasti (~3-kertainen ero laajan ja huono)., Lisäksi biologinen hyötyosuus (E)-doksepiini oli noin 2-kertainen pienempi laaja suhteessa heikko CYP2D6: n metabolizers, osoittaa merkittävä rooli CYP2D6: n ensimmäinen pass-aineenvaihdunta (E)-doksepiini. Myös (E)-doksepiinin puhdistuma CYP2C9-hitaissa metaboloijissa pieneni merkitsevästi 238 L/tunti. CYP2C19 oli mukana aineenvaihduntaa (Z)-doksepiini, jossa puhdistuma 191 L/tunti CYP2C19 laaja metabolizers ja 73 L/tunti huonossa metabolizers (~2,5-kertainen ero)., Alue-alle-käyrä (0-48 tuntia) tasot nordoxepin olivat riippuvaisia CYP2D6-genotyyppi, jossa mediaani-arvot 1.28, 1.35, ja 5.28 nM•L/tunti CYP2D6 laaja, väli -, ja huono metabolizers, vastaavasti (~4-kertainen ero laajan ja huono). Yhdessä, doksepiini aineenvaihdunta näyttää olevan erittäin stereoselective, ja CYP2D6-genotyyppi on merkittävä vaikutus farmakokinetiikkaan (E)-doksepiini., Lisäksi, CYP2D6: n heikko metabolizers, sekä potilailla, jotka käyttävät voimakkaita CYP2D6: n estäjät (joka voi mahdollisesti muuntaa CYP2D6: n laaja metabolizer osaksi poor metabolizer), saattaa olla lisääntynyt riski haitalliset vaikutukset doksepiini, koska niiden hitaampi puhdistuma huumeiden.
Toinen tutkimus arvioi, doksepiini ja nordoxepin metabolia CYP2D6-ultra-nopea, laaja, ja huono metabolizers seuraavat yhden 75 mg: n oraalinen annos. He havaitsivat doksepiinin ja nordoksepiinin kokonaisaltistuksessa jopa yli 10-kertaista vaihtelua eri ryhmien välillä., Tutkijat ehdotti, että voidakseen saavuttaa vastaava altistus, joka perustuu keskimääräinen annos oli 100%, annostus doksepiini voidaan säätää 250% erittäin nopea metabolizers, 150% in laaja metabolizers, 50% väli-metabolizers, ja 30% huono metabolizers.