Deksmedetomidiini
Deksmedetomidiini (Precedex®), että lääkettä optinen isomeeri medetomidiini, on farmakologisesti selektiivinen α2-agonistin kanssa, rauhoittava, anksiolyyttiset, ja kipua lievittäviä ominaisuuksia, joita on tutkittu laajasti aikuisille eri settings1377–1383 mutta lapsilla vain rajoitetusti.600,1384–1389 Deksmedetomidiini on jäsenenä samaan luokkaan rauhoittava/anksiolyyttiset/kipulääkkeitä kuten klonidiini, mutta eroaa klonidiini, että sen affiniteetti α2 verrattuna α1-reseptoreita on kahdeksanosainen suurempi., Anestesia-ja tehohoito, tämä aine on tällä hetkellä kehitteillä sekä IV rauhoittava agentti menettelyyn sedaatio ja anestesia lisänä leikkauksen aikana. Deksmedetomidiinin suuremman selektiivisyyden hyödyntäminen α2-reseptoreihin tarjoaa uuden ja mielenkiintoisen uuden lääkityksen farmakologiseen asevarusteluomme.
deksmedetomidiini vaikuttaa α adrenoseptorien kautta lukuisiin elinjärjestelmiin. Nämä sympaattiset adrenoseptorit luokitellaan joko α1-ja α2-reseptoreiksi reseptoriselektiivisyyden perusteella.,1390 jälkimmäinen on edelleen jaettu kolme alatyyppiä: a2A, a2B ja a2C-adrenoseptorit mukaan ligandi sitova. Α2-agonistit, kuten deksmedetomidiini, sitovat kaikkia kolmea reseptorin alatyyppiä, vaikka reseptorin alatyypin sitoutuminen voi vaihdella deksmedetomidiiniannoksen kanssa. Α2-adrenoseptorit käynnistävät vasteet aktivoimalla g-proteiineja. Yleinen deksmedetomidiinin efektorivasteen polku on sympatolyysi tai sympaattisen hermoston tukahduttaminen., Riippuen erityisiä reseptorin, joka aktivoituu, α2-agonistit voivat aiheuttaa hypotensiota, bradykardiaa, sedaation, analgesian, vaimennus vilunväristykset, ja useita muita fysiologisia vasteita.
α2-adrenoseptorit sijaitsevat kaikkialla kehossa. Keskushermostossa ne sijaitsevat pääasiassa locus ceruleuksessa, selkäytimessä ja autonomisissa hermoissa. Α2-agonistien keskushermoston ilmentymiä ovat sedaatio ja anksiolyysi, jotka molemmat välittyvät locus ceruleuksen kautta. Sedaatio voi välittyä myös α2-agonistilla, joka estää nousevia noradrenaliinireittejä., Kivunlievitys välittyy ensisijaisesti selkäytimen kautta, vaikka on näyttöä siitä, että supraspinal ja ääreishermojen voi edistää tätä mahdollisimman hyvin. Α2-adrenoseptorien kardiovaskulaarisiin ilmenemismuotoihin kuuluvat vaikutukset sydämeen ja perifeeriseen verisuonistoon.1390 ensisijainen toiminta α2 adrenoseptorit sydän on kronotrooppisia vaikutus, jossa syke hidastuu estämällä cardioaccelerator hermoja sekä korottamalla vagaalinen aktiivisuus. Autonomisen ganglian α2-agonistivaikutukseen kuuluu sympaattisen ulosvirtauksen väheneminen, mikä johtaa hypotensioon ja bradykardiaan., Toimia perifeerisen verisuoniston riippuvat annoksen deksmedetomidiini: vasodilataatio on seurausta sympatholysis, joka tapahtuu pieninä annoksina, ja supistuminen on seurausta suoran toiminnan sileän lihaksen suurilla annoksilla. Ääreishermostossa α2-adrenoseptorit sijaitsevat sekä presynaptisissa että postsynaptisissa risteyksissä.1390 α2-agonistien presynaptiset ja postsynaptiset vaikutukset vähentävät noradrenaliinin vapautumista ja estävät sympaattista aktiivisuutta., Muita ilmenemismuotoja α2 adrenoseptorit ovat esto vilunväristykset sekä edistää diureesi, vaikka mekanismeja, joilla nämä suoritetaan edelleen vaikeasti.1390,1391
ensisijainen reitti hallinnon deksmedetomidiini on IV-reitti, vaikka toiset on tutkittu. Lapsilla farmakokinetiikkaa 10 minuutin IV infuusio deksmedetomidiini, 0.33, 0.66, tai 1 µg/kg 1389 tuotti nopea uudelleenjako (α-vaihe) puoliintumisaika on 9 minuuttia, ja hidas (b-vaihe) eliminaatiovaiheen puoliintumisaika on 2 tuntia, samanlainen kuin aikuisilla.,1378,1381,1383,1391–1393 ei näytä olevan annoksesta riippuvainen kinetiikka lapsilla. Deksmedetomidiini sitoutuu 93-prosenttisesti proteiineihin lapsilla, 1389-1391 sitoutuen albumiiniin ja α1-happamaan glykoproteiiniin. Deksmedetomidiinin farmakokinetiikkaa on tutkittu myös parenteraalisen (IM), bukkaalisen ja oraalisen annon jälkeen.1394 Parenteraalinen toimitus tuotti vastaavia kinetiikka-IV, posken tuotti 82% hyötyosuus, ja orogastric tuotti vain 16% hyötyosuus. Aikuisista saadut tiedot osoittavat, että munuaisten vajaatoiminta vaikuttaa vain vähän deksmedetomidiinin kinetiikkaan.,1395 Deksmedetomidiini metaboloituu laajasti maksassa, 40% metaboloituu CYP450 2D6-isoentsyymin.1391 metabolia metyyli-ja glukuronidikonjugaateiksi eliminoituu 95% deksmedetomidiinista munuaisten kautta.1396 ei näytä olevan mitään todisteita siitä, että deksmedetomidiini häiritsee farmakokinetiikkaan muita lääkkeitä, jotka ovat substraatteja CYP450 2D6 metabolia.1396
deksmedetomidiini valmistetaan väkevänä liuoksena 2 mL: n annoksella., Kun laimentamalla se keittosuolaliuoksella, Ringerin liuosta, tai D5W asianmukaisella pitoisuus, deksmedetomidiini voidaan toimittaa ruiskun pumppu. Nykyinen annostelu suosituksia deksmedetomidiini alkaa kyllästysannos, jonka jälkeen infuusio,1386,1387,1389 vaikka jotkut ohittaa lastaus annos yleisanestesian aikana ja antaa ainoastaan jatkuvana infuusiona. Suositeltu annos on 1 µg/kg deksmedetomidiini-infuusio yli 10 minuuttia, vaikka lastaus annosten välillä 0,5 ja 2,5 µg/kg on raportoitu.,600,1386–1388,1397 tarkoituksena infusing lastaus annos yli 10 minuuttia (toisin kuin nopea IV bolus) on lieventää vakavuus verenpainetauti, joka voi esiintyä kerta-annoksen. Kyllästysannoksen jälkeen deksmedetomidiinia infusoidaan 0,5-1 µg/kg/tunti.,600,1386–1388,1397 (Huom: deksmedetomidiini on infusoida mikrogrammaa per kilo per tunti, ei mikrogrammaa kilogrammaa kohti minuutissa)1203-1206,1214 yhdysvalloissa, deksmedetomidiini on hyväksytty vain infuusiona enintään 24 tunnin ajan, vaikka tiedot ovat olemassa, osoittaa hemodynaaminen vakaus vaikka kestoista suurempi kesto.1398
Farmakodynaamiset vaikutukset deksmedetomidiini on tutkittu perusteellisesti aikuisilla, kun taas lapsilla, ensimmäinen julkaisut olivat sattumanvaraisia, muodossa, jos raportit.,1384-1387 viime aikoina, tutkimukset lapsilla on kuvattu farmakokinetiikka sekä useita farmakodynaamisia vaikutuksia satunnaistetuissa, kontrolloiduissa tutkimuksissa.600,1388,1389 verrattuna propofoli sedaatio aikana MRI, deksmedetomidiini tarjoaa riittävä sedaatio tarkistuksen aikana, mutta on hitaampi elpyminen profiili.13981399 yksi deksmedetomidiinin tärkeimmistä eduista muihin rauhoittaviin lääkkeisiin verrattuna on sen hengitysvaikutukset, jotka ovat vähäisiä aikuisilla ja lapsilla.,1379,1382–1384,1386,1389,1400 Vaikka deksmedetomidiini pilaa CO2-vaste-käyrä,1401 se ei johda äärimmäinen hapenpuute tai hyperkapnia. Hengitysnopeus, CO2-jännitys ja happisaturaatio säilyvät yleensä deksmedetomidiinin sedaation aikana lapsilla.600,1388,1389
sen sijaan, kardiovaskulaarisia vaikutuksia deksmedetomidiini tuottaa jonkin verran huolta. Deksmedetomidiini laskee sykettä annosriippuvaisesti lapsilla.1382,1383,1387,1389 Tämä vaikutus johtuu keskitetysti välittyy sympaattinen vetäytymistä, joka johtaa sääntelemätöntä koliinivaikutusta., Bradykardiaa on raportoitu lapsilla, jotka hoidettiin deksmedetomidiini, jossa hitain syke raportoitu lapsen, joka oli myös saanut digoksiinia.Deksmedetomidiiniannoksen pienentäminen palauttaa sydämen sykkeen normaaliarvoihin. Hallinto antikolinergit tai muita lääkkeitä lisätä sydämen syke aikana deksmedetomidiinin aiheuttama bradykardia ei ole yleensä ollut tarpeen. Rytmihäiriöt muita kuin sinus bradykardiaa ja rytmihäiriöitä ei ole raportoitu deksmedetomidiinilla lapsilla.,
deksmedetomidiini nostaa tilapäisesti systolista verenpainetta suurilla annoksilla aikuisilla ja laskee sitten systolista verenpainetta annoksen laskiessa; molemmat vasteet tapahtuvat annoksesta riippuvaisesti.1377,1380,1382,1383 lapsilla, ohimenevää verenpaineen nousua ei ole raportoitu, vaikka annoksesta riippuvainen vähentää systolinen verenpaine on laajalti raportoitu.1389 Vähentää annos deksmedetomidiinia ja annetaan boluksena balanced salt solution palauttaa verenpaineen normaaliksi arvoja lapsilla; tarve vasopressorit ei ole raportoitu.,
deksmedetomidiinin makeuttamista säästävän vaikutuksen määrittäminen on osoittautunut vaikeaksi. Kolme tutkimuksissa on arvioitu MAC isofluraani tai sevofluraani aikuisilla kaksi annosta deksmedetomidiini; korkea (noin 0,6-0,7 ng/mL) ja matala (0.36-0.3 ng/mL) annos.1383,1403,1404 MAC-säästävä vaikutus korkea-annos deksmedetomidiinia vaihteli 17%: sta 50%: iin ja matala-annos deksmedetomidiinia 0%: sta 35%. Näin ollen deksmedetomidiinin tarkkaa MAK-pelkistävää vaikutusta sevofluraaniin ja isofluraaniin on vaikea ennustaa aikuisilla. Vastaavia tietoja lapsista ei ole tullut.,
deksmedetomidiini tarjoaa mielenkiintoisen sedaation laadun, joka mahdollistaa kiihottumisen lempeällä stimulaatiolla.1389 hengityslaman puute erottaa tämän sedatiivin opioideista, bentsodiatsepiineista ja muista sedatiiveista. Sitä on tutkittu sedaation varalta lapsilla useissa eri tarkoituksissa, kuten radiologisissa toimenpiteissä, kuten magneettikuvauksessa.600, 1386–1388
deksmedetomidiini antaa jonkin verran analgesiaa, mikä vähentää opioidien ja muiden kipulääkkeiden tarvetta mutta ei täysin syrjäyttää niitä. Useat tutkimukset osoittivat, että se säästää opioidivaatimuksia leikkauksen aikana.,1381,1391,1405
keskushermostovaikutuksia dexmedetomidiinin on osoitettu eläimillä ja osittain ihmisillä.1406 tiedot osoittavat, että deksmedetomidiini vähentää aivojen verenvirtausta suoraan vasoconstricting sileän lihaksen aivojen verisuonten ja välillisesti kautta hermo polku vaikutus aluksiin. Ihmisillä, deksmedetomidiini vähentää aivojen verenkiertoa 30% määritettynä positroniemissiotomografia sekä Doppler-mittaukset keskellä aivojen valtimo., Mielenkiintoista on, että aikuisten vapaaehtoisten aivoverisuonien doppler-mittausten avulla sekä CO2-vaste että aivoverenkierron autoregulaatio säilyivät. Kun deksmedetomidiinia infusoitiin ennen inhalaatiopuudutuksen käyttöönottoa, deksmedetomidiini heikensi inhalaatiopuudutuksen aiheuttamaa aivojen vasodilataatiota.
deksmedetomidiinin ja mahdollisesti syntyvien yhteisvaikutusta on tutkittu toistaiseksi vain rajoitetussa merkityksessä. Deksmedetomidiini lamaannuttaa aistinvaraiset potentiaalit, mutta suurimmaksi osaksi potentiaalit riittävät arviointeihin.,1407 vastaavasti motoriset potentiaalit vähenevät annoksesta riippuvaisesti deksmedetomidiini-infuusion aikana, mutta ovat mitattavissa kuitenkin.1408 lisätutkimuksia tarvitaan, jotta deksmedetomidiinin vaikutukset lasten mahdollisuuksiin voidaan täysin selvittää.
Emergence delirium on osoittautunut kiinnostavaksi jatkoksi sevofluraani-ja desfluraanipuudutuksen jälkeen lapsilla.1409 useiden lääkkeiden on osoitettu vähentävän deliriumin ilmaantuvuutta anestesian jälkeen, mukaan lukien deksmedetomidiini.,1410 Deksmedetomidiini vähentää esiintyvyys levottomuus jälkeen sevofluraanin anestesia: kun infuusio deksmedetomidiini (0.2 µg/kg/h) saanto ei prolonged1411 ottaa huomioon, että kerta-annoksen jälkeen 0,5 µg/kg 5 minuuttia ennen loppua leikkaus, syntyminen oli pitkittynyt.1412 tämän käyttöaiheen kustannus-hyötysuhteen arvioimiseksi tarvitaan lisätutkimuksia.
deksmedetomidiinin ja hermo-lihassalpauksen yhteisvaikutusta on tutkittu tasapainoisen anestesian aikana propofolin ja alfentaniilin kanssa.,1413 aikuisilla deksmedetomidiini vähensi twitch-vastetta (T1) rokuroniumin jälkeen 7%, joskaan tätä ei pidetty kliinisesti merkittävänä. Nykyiset todisteet eivät osoita kliinisesti merkitsevää yhteisvaikutusta deksmedetomidiinin ja hermo-lihassalpauksen välillä.