KLIINISEN FARMAKOLOGIAN
vaikutusmekanismi
toiminta ibandronate luustoon perustuu sen affiniteetti hydroksiapatiitti, joka on osa mineraali-matriisi luun. Ibandronaatti estää osteoklastien aktiivisuutta ja vähentää luun resorptiota ja vaihtuvuutta. Postmenopausaalisilla naisilla se vähentää luun liikevaihdon nousua, mikä johtaa keskimäärin luumassan nettovoittoon.,
Farmakodynamiikkaa
Osteoporoosi on ominaista vähentynyt luumassa ja murtumariski, yleisimmin selkärangan, lonkan ja ranteen. Diagnoosi voidaan vahvistaa päätelmä alhainen luun massa, todisteita murtuma x-ray, aikaisempi osteoporoottinen murtuma, tai korkeus menetys tai kyfoosi osoitus selkärangan murtuma. Vaikka osteoporoosia esiintyy sekä miehillä että naisilla, se on yleisintä vaihdevuodet ohittaneilla naisilla. Terveillä ihmisillä luun muodostuminen ja resorptio liittyvät läheisesti toisiinsa; vanha luu resorboituu ja korvautuu vastamuodostuneella luulla., Postmenopausaalisilla osteoporoosia, luun resorptiota ylittää luun muodostumista, mikä johtaa luukato ja lisääntynyt murtumariski. Vaihdevuosien jälkeen riski murtumia selkärangan ja lonkan lisää; noin 40% 50-vuotias naiset kokevat osteoporoosin liittyvät murtuma aikana niiden jäljellä elämiä.,
BONIVA biokemiallisia muutoksia, jotka viittaavat annoksesta riippuvaan luun resorptiota, mukaan lukien vähentää biokemiallisia markkereita luun kollageenin hajoamista (kuten deoksipyridinoliini, ja rajat liittyvät C-telopeptide of Type I collagen) päivittäinen annos 0,25 mg, 5 mg ja kerran kuukaudessa, annoksilla 100 mg: sta 150 mg postmenopausaalisilla naisilla.
Hoito 2.,5 mg vuorokaudessa BONIVA johti vähenee biokemiallisten luun aineenvaihdunnan merkkiaineita, mukaan lukien virtsan C-terminaali telopeptide of Type I kollageenin (uCTX) ja seerumin osteokalsiini, tasolle kuin naisilla ennen vaihdevuosia. Luun muodostumisen merkkiaineiden muutokset havaittiin myöhemmin kuin luun resorption merkkiaineiden muutokset odotetusti luun resorption ja muodostumisen kytketyn luonteen vuoksi. Hoito 2,5 mg vuorokaudessa BONIVA laskenut tasolle uCTX 1 kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta ja laski tasoa osteokalsiinin 3 kuukauden kuluessa., Luun aineenvaihdunnan merkkiaineiden saavutti pohjalukeman noin 64% alle lähtöarvot 6 kuukauden hoidon jälkeen ja pysyi vakaana hoidon jatkuessa jopa 3 vuotta. Hoidon lopettamisen jälkeen, on paluu esikäsittely lähtötilanteessa hinnat kiihtynyttä luun resorptiota postmenopausaaliseen osteoporoosiin.
1-vuosi, tutkimus, jossa verrattiin kerran kuukaudessa, vs. kerran vuorokaudessa suun kautta annostelua, mediaani lähtötasosta seerumin CTX-arvot oli -76% potilaista, jotka saivat joko 150 mg kerran kuukaudessa, hoito ja -67% – hoitoa saaneilla potilailla on 2,5 mg vuorokaudessa., 1-vuosi -, ehkäisy-tutkimus, jossa verrattiin BONIVA 150 mg kerran kuukaudessa lumelääkkeeseen, mediaani plasebolla vähennetty lasku sCTX oli osingot -49,8%.
Farmakokinetiikka
Imeytyminen
imeytymistä suun ibandronate tapahtuu ylemmässä ruoansulatuskanavassa. Pitoisuudet plasmassa lisääntyvät annos-lineaarisesti 50 mg suun kautta ja lisää nonlinearly edellä tämän annoksen.
oraalisen annostelun, aika suurin havaittu plasman ibandronate pitoisuudet vaihtelivat 0,5-2 tunnissa (mediaani 1 tunti) paastonneilla terveillä postmenopausaalisilla naisilla., Suun kautta annetun ibandronaattiannoksen 2,5 mg keskimääräinen hyötyosuus oli noin 0,6% laskimonsisäiseen annosteluun verrattuna. Ruoka tai juomat (muu kuin tavallinen vesi) heikentävät imeytymistä. Suun kautta annetun ibandronate alenee noin 90%, kun BONIVA annetaan samanaikaisesti normaalin aamiaisen yhteydessä verrattuna biologiseen hyötyosuuteen havaittiin paastonneilla potilailla. Hyötyosuus ei pienene merkittävästi, kun ibandronaatti otetaan vähintään 60 minuuttia ennen ateriaa., Hyötyosuus ja vaikutus luun mineraalitiheyteen (BMD) kuitenkin vähenevät, kun ruokaa tai juomia otetaan alle 60 minuuttia ibandronaattiannoksen jälkeen.
Jakelu
imeytymisen Jälkeen ibandronate joko sitoutuu nopeasti luuhun tai erittyy virtsaan. Ihmisillä, loppuvaiheen jakautumistilavuus on vähintään 90 L, ja määrä annosta verenkierrosta kautta luun arvioidaan olevan 40-50% verenkierrossa olevasta annoksesta. In vitro proteiineihin sitoutuminen ihmisen seerumissa oli 99,5-90%.,9% yli ibandronate pitoisuus vaihtelee välillä 2-10 ng/mL yksi tutkimus, ja noin 85.7% pitoisuusalueella 0,5-10 ng/mL toisessa tutkimuksessa.
Aineenvaihduntaa
Ibandronate ei metaboloidu maksassa eikä estä maksan sytokromi P450-järjestelmää. Ibandronaatti eliminoituu erittymällä munuaisten kautta. Perustuu rotta tutkimuksessa ibandronate sekretorinen reitti ei näytä kuuluvan tunnettuja happamia tai emäksisiä liikennejärjestelmien mukana erittymistä muita lääkkeitä. Ibandronaatin metaboloitumisesta ihmisillä ei ole näyttöä.,
Poistaminen
osa ibandronate, että ei ole verenkierrosta absorboitumalla luuhun eliminoituu muuttumattomana munuaisten kautta (noin 50% 60% absorboitunut annos). Imeytymätön ibandronaatti eliminoituu muuttumattomana ulosteessa.
ibandronaatin eliminaatio plasmassa on monivaiheinen. Sen munuaispuhdistuma ja jakautuu luun osuus on nopea ja varhainen lasku plasmassa, saavuttaa 10% Cmax sisällä 3 tai 8 tuntia sen jälkeen, kun laskimoon tai suun kautta, vastaavasti., Tämän jälkeen puhdistuma hidastuu ibandronaatin jakaantuessa takaisin vereen luusta. Ibandronaatin havaittu terminaalinen puoliintumisaika riippuu yleensä tutkitusta annoksesta ja määritysherkkyydestä. Havaittu näennäinen terminaalinen puoliintumisaika 150 mg ibandronate tabletti, kun suun kautta terveille postmenopausaalisille naisille, vaihtelee 37 157 tuntia.
ibandronaatin kokonaispuhdistuma on pieni, ja keskimääräiset arvot alueella 84-160 mL / min., Munuaispuhdistuma (noin 60 mL/min terveillä postmenopausaalisilla naisilla) vastaa 50-60% kokonaispuhdistumasta ja on yhteydessä kreatiniinipuhdistumaan. Näennäisen kokonaispuhdistuman ja munuaispuhdistuman välinen ero heijastaa todennäköisesti lääkkeen luunottoa.
erityisryhmät
Pediatrics
farmakokinetiikkaan ibandronate ei ole tutkittu potilailla, joilla on alle 18-vuotiaita.,
Vanhusten, Koska ibandronate ei tiedetä olevan metaboloituu, ainoa ero ibandronate poistaminen vanhoilla potilailla verrattuna nuorempiin potilaisiin odotetaan liittyy etenevä ikääntymiseen liittyvät muutokset munuaisten toimintaa.
sukupuoli
ibandronaatin biologinen hyötyosuus ja farmakokinetiikka ovat samanlaiset sekä miehillä että naisilla.
rotu
rodusta johtuvia farmakokineettisiä eroja ei ole tutkittu.,
Munuaisten Vajaatoiminta
munuaispuhdistuma ibandronate potilailla, joilla on eriasteista munuaisten vajaatoiminta on suoraan verrannollinen kreatiniinipuhdistumaan (CLcr).
Seuraava kerta-annos 0,5 mg ibandronate laskimoon potilailla, joilla Kreatiniinipuhdistuma 40-70 mL/min oli 55% suurempaan altistukseen (AUC∞) kuin altistuminen havaittu potilailla, joiden Kreatiniinipuhdistuma on suurempi kuin 90 mL/min. Potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma oli alle 30 mL / min, altistus oli yli kaksinkertainen verrattuna terveiden koehenkilöiden altistukseen (KS.annostus ja antotapa).,
Maksan Vajaatoiminta
Ei ole tutkittu arvioida farmakokinetiikkaan ibandronate potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, koska ibandronate ei ole metaboloituu ihmisen maksassa.
Huumeiden Vuorovaikutus Tutkimukset
Tuotteet sisältävät kalsiumia ja muita monenarvoisia kationeja (kuten alumiinia, magnesiumia, rautaa), mukaan lukien maito, ruoka, ja antasidit eivät todennäköisesti häiritse imeytymistä ibandronate, joka on sopusoinnussa havaintojen eläinkokeissa.,
H2-Salpaajat
farmakokineettisessä yhteisvaikutustutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla osoitti, että 75 mg ranitidiinia (25 mg laskimoon 90 ja 15 minuuttia ennen ja 30 minuuttia sen jälkeen, kun ibandronate hallinto) lisäsi suun kautta annetun 10 mg ibandronate noin 20%. Tämän pitoisuuden nousua ei pidetä kliinisesti merkittävänä.
Eläinten Farmakologian
Eläinten tutkimukset ovat osoittaneet, että ibandronate estää osteoklastien välittämää luun resorptiota., Vuonna Schenk pitoisuus kasvavilla rotilla ibandronate estää luun resorptiota ja lisääntynyt luun määrä, joka perustuu histologinen tutkiminen sääriluun metaphyses. Ei havaittu heikentynyttä mineralisaatiota korkeimmalla annoksella 5 mg/kg/vrk (ihon alle), joka on 1000 kertaa pienin antiresorptiivisen annos 0,005 mg/kg/vrk, tässä malli, ja 5000 kertaa optimaalinen antiresorptiivisen annos 0.001 mg/kg/vrk vuotiaiden munasarjat rotta. Tämä osoittaa, että terapeuttisilla annoksilla annettu BONIVA ei todennäköisesti indusoi osteomalasiaa.,
Pitkän aikavälin päivittäin tai kerran kuukaudessa, ajoittainen hallinnon ibandronate, jotta munasarjat rottien tai apinoita oli liittyy tukahduttaminen luun vaihtuvuutta ja lisää luun massa. Sekä rotilla ja apinoilla, selkärangan luun mineraalitiheys, trabekulaarisen tiheys, ja biomekaaniset vahvuus nostettiin annosta-riippuen enimmillään 15 kertaa ihmiselle suositeltu päivittäinen annos suun kautta 2,5 mg, tai kumulatiivinen kuukausittainen annos on enintään 8 kertaa (rotta) tai 6 kertaa (apina) suositeltu kerran ihminen-kuukausittain-annos on 150 mg, joka perustuu kehon pinta-alaan (mg/m2) tai käyrän alapuolisen alueen (AUC) verrattuna., Apinoilla ibandronaatti säilytti positiivisen korrelaation luumassan ja voiman välillä kyynärluussa ja reisiluun kaulassa. Uutta luuta muodostuu läsnäolo ibandronate oli normaali histologinen rakenne ja ei näytä mineralisaatio vikoja.,
Kliiniset Tutkimukset
Postmenopausaalisen Osteoporoosin
Päivittäinen Annostelu
tehon ja turvallisuuden BONIVA osoitettiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebo-kontrolloitu, monikansallinen tutkimus (Hoito Tutkimus) 2946 vuotiaiden naisten 55 80 vuotta, jotka olivat keskimäärin 21 vuotta postmenopause, joka oli lannerangan BMD oli 2-5 SD alle premenopausaalisen keskiarvon (T-score) ainakin yksi nikama , ja joka oli 1 4 nikamamurtumia. BONIVAA arvioitiin suun kautta otettavilla 2,5 mg: n vuorokausiannoksilla ja 20 mg: n jaksottaisilla annoksilla., Päätulosmittarina oli uusien radiologisesti diagnosoitujen nikamamurtumien ilmaantuminen 3 vuoden hoidon jälkeen. Diagnoosi tapaus nikamamurtuma perustui sekä laadullinen diagnoosi, jonka radiologi ja määrällinen nikamaluhistumien kriteeri. Se nikamaluhistumien kriteeri tarvita dual esiintyminen 2 tapahtumat: suhteellinen korkeuden suhde tai suhteellinen korkeus vähennys nikamasolmun vähintään 20%, sekä vähintään 4 mm: n absoluuttinen lasku korkeus. Kaikki naiset saivat 400 kansainvälistä yksikköä D-vitamiinia ja 500 mg: n kalsiumlisää päivässä.,
Vaikutus Murtumien Ilmaantuvuuteen
BONIVA 2.5 mg vuorokaudessa, vähensi merkitsevästi uusia nikamamurtumia (ensisijainen tehon mitta) ja uusia ja paheneminen selkärangan murtumia. Aikana 3-vuotisessa tutkimuksessa, riski selkärangan murtuma oli 9.6% lumelääkkeellä hoidetuista naisista ja 4,7 prosenttia naisista, joita hoidettiin BONIVA 2.5 mg (p<0.001) (ks. Taulukko 3).,
Taulukko 3 Vaikutus BONIVA Esiintyvyys nikamamurtuma 3 Vuoden aikana Osteoporoosin Hoito Tutkimuksen*
Luun mineraalitiheys (BMD)
BONIVA merkittävästi lisääntynyt luun MINERAALITIHEYTTÄ lannerangassa ja lonkan verrattuna plaseboon. 3-vuoden osteoporoosin hoito tutkimuksen, BONIVA 2.5 mg päivittäin tuotetaan lisää lannerangan BMD: n, joka oli progressiivinen yli 3 vuoden hoidon ja olivat tilastollisesti merkitsevästi verrattuna lumelääkettä 6 kuukauden ja kaikkina myöhempinä ajankohtina. Lannerangan BMD kasvoi 6,4% 3 vuoden hoidon jälkeen 2.,5 mg BONIVAA vuorokaudessa verrattuna 1,4%: iin lumelääkeryhmässä. Taulukko 4 näyttää merkittävästi BMD nähnyt lannerangan, koko lonkan, reisiluun kaulan ja sarvennoisen verrattuna lumelääkkeeseen.
. Taulukko 4 keskimääräinen prosentuaalinen Muutos BMD Lähtötilanteen ja Päätepisteen Potilailla, joita on hoidettu Päivittäin BONIVA 2.5 mg tai Lumelääke 3 Vuoden Osteoporoosin Hoito Tutkimuksen*
Luun Histologia
vaikutukset BONIVA 2.5 mg päivittäin luun histologia arvioitiin suoliluun harjusta koepaloja 16 naiset 22 kuukautta, hoidon ja 20 naisilla 34 kuukauden hoidon.,
luubiopsioiden histologisessa analyysissä luun laatu oli normaali eikä osteomalasiaa tai mineralisaatiovirhettä havaittu.
Kerran Kuukaudessa Annostelun
tehon ja turvallisuuden BONIVA kerran kuukaudessa osoitettiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutettu, monikansallinen, noninferiority oikeudenkäyntiä vuonna 1602-vuotiaista naisista 54 81 vuotta, jotka olivat keskimäärin 18 vuotta postmenopause, ja oli L2-L4 lannerangan BMD: n T-score oli alle -2.5 SD lähtötilanteessa., Tärkein tulosmuuttuja oli vertailu prosentuaalinen muutos lähtötasosta lannerangan BMD: n 1 vuoden jälkeen hoidon kerran kuukaudessa, ibandronaatti (100 mg, 150 mg) päivittäinen ibandronaatti (2,5 mg). Kaikki potilaat saivat 400 kansainvälistä yksikköä D-vitamiinia ja 500 mg: n kalsiumlisää päivässä.
postmenopausaalisen osteoporoosin ehkäisy
päivittäinen annostus
Bonivan turvallisuus ja tehokkuus 2.,5 mg daily ehkäisemiseksi postmenopausaalisen osteoporoosin osoitettiin satunnaistetussa, double-blind, plasebo-kontrolloidussa 2-vuoden tutkimuksessa (Prevention Study) 653 postmenopausaalisilla naisilla ilman osteoporoosi lähtötilanteessa. Naiset olivat iältään 41 82 vuotta, olivat keskimäärin 8,5 vuotta postmenopause, ja oli lannerangan BMD: n T-score oli suurempi kuin -2.5. Naiset ryhmiteltiin aikaa, koska vaihdevuodet (1-3 vuotta yli 3 vuotta) ja lähtötason lannerangan BMD (T-score: suurempi kuin -1, -1 -2.5). Tutkimuksessa päivittäistä BONIVAA verrattiin kolmeen annostasoon (0,5 mg, 1,0 mg,2.,5 mg) lumelääkkeen kanssa. Kaikki naiset saivat 500 mg kalsiumlisää päivässä.
ensisijainen tehon mitta oli lannerangan luun mineraalitiheyden muutos 2 vuoden hoidon jälkeen. BONIVA2.5 mg daily johtanut keskimääräinen lisäys oli lannerangan BMD: n 3,1% verrattuna lumelääkkeeseen seuraavat 2 vuotta hoidon jälkeen. BMD: n kasvu havaittiin 6 kuukauden kohdalla ja kaikissa myöhemmissä aikapisteissä. Riippumatta aika vuodesta vaihdevuodet tai aste ennestään luun menetys, hoidon BONIVA johti korkeampi BMD-vasteen lannerangan lumelääkkeeseen verrattuna yli kaikki neljä perustason kerrostumissa .,
lumelääkkeeseen Verrattuna, hoidon BONIVA 2.5 mg daily lisääntynyt BMD koko lonkan 1,8%, reisiluun kaulan 2,0%, ja trochanter 2,1%.
Kerran Kuukaudessa Annostelun
turvallisuuden ja tehokkuuden BONIVA 150 mg kerran kuukaudessa, ehkäisemiseksi postmenopausaalisen osteoporoosin osoitettiin satunnaistetussa, double-blind, plasebo-kontrolloidussa 1-vuoden tutkimuksessa (Kuukausittain Prevention Study) 160 postmenopausaalisilla naisilla, joilla on alhainen luun massa alkutilanteessa (T-pisteet -1 -2.5). 46-60-vuotiaat naiset olivat keskimäärin 5,4 vuotta postmenopaussia., Kaikki naiset saivat 400 kansainvälistä yksikköä D-vitamiinia ja 500 mg kalsiumlisää päivittäin.
ensisijainen tehon mitta oli lannerangan luun mineraalitiheyden suhteellinen muutos 1 vuoden hoidon jälkeen. BONIVA 150 mg kerran kuukaudessa, johti siis lisätä lannerangan BMD: n 4,12% (95% luottamusväli 2.96 – 5.28) lumelääkkeeseen verrattuna seuraavat 1 vuoden hoidon jälkeen (p<0.0001), joka perustuu 3.73% ja -0.39% keskimääräinen muutos BMD lähtötilanteeseen verrattuna 150 mg: n kerran kuukaudessa, BONIVA ja lumeryhmässä vastaavasti., Luun mineraalitiheys lisääntyi myös muilla luustoalueilla suhteessa lähtöarvoihin.