CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Azor
Azor is a combination of two antihypertensive drugs: a dihydropyridine calcium antagonist (calcium ion antagonist or slow-channel blocker), amlodipine besylate, and an angiotensin II receptor blocker, olmesartan medoxomil., Amlodipiini osa Azor estää läpäisevä tulva -, kalsium-ioneja osaksi verisuonten sileän lihaksen ja sydänlihaksen, ja olmesartaanilla medoxomil osa Azor estää verisuonia supistava vaikutukset angiotensiini II: n.
Amlodipiini
Kokeelliset tiedot viittaavat siihen, että amlodipiini sitoutuu sekä dihydropyridine ja nonhydropyridine sitovia sivustoja. Supistuvien prosesseja, sydänlihaksen ja verenkiertoelimistön sileän lihaskudoksen supistumiskyky riippuu liikkeen solunulkoinen kalsium-ioneja näihin soluihin erityisten ionikanavien läpi., Amlodipiini estää kalsiumia ioni virtaa solukalvojen valikoivasti, jolla on suurempi vaikutus verisuonten sileän lihaksen soluissa kuin sydänlihaksen soluja. Inotrooppisia haittavaikutuksia voidaan havaita in vitro, mutta tällaisia vaikutuksia ei ole havaittu ehjillä eläimillä terapeuttisilla annoksilla. Amlodipiini ei vaikuta seerumin kalsiumpitoisuuteen. Fysiologisella pH-alueella amlodipiini on ionisoitunut yhdiste (pKa=8.,6), ja sen kineettinen vuorovaikutus kalsiumin kanava-reseptorin on ominaista asteittainen määrä assosiaatio ja dissosiaatio kanssa reseptori sitovia sivuston, mikä johtaa vähitellen alkava vaikutus.
Amlodipiini on ääreisverenkierron verisuonia laajentava, joka vaikuttaa suoraan verisuonten sileää lihaskudosta aiheuttaa vähentää ääreisverenkierron vastusta ja alentaa verenpainetta.
Olmesartaanilla Medoxomil
Angiotensiini II muodostuu angiotensiini I: n reaktio katalysoivat angiotensiini-konvertoivan entsyymin (ACE, kininaasi II)., Angiotensiini II on pääasiallinen kompressorin agentti reniini-angiotensiini-järjestelmä, jossa on vaikutuksia, jotka ovat verisuonten supistumista, stimulaatio proteiinisynteesiä ja aldosteronin vapautumista, sydämen stimulointi ja munuaisten takaisinimeytyminen natrium. Olmesartaanilla estää verisuonia supistava vaikutus angiotensiini II valikoivasti estää sitovan angiotensiini II AT1-reseptorin verisuonten sileän lihaksen. Sen vaikutus ei näin ollen ole angiotensiini II: n synteesin väylistä riippumaton.,
AT2-reseptoria on myös monissa kudoksissa, mutta tämän reseptorin ei tiedetä liittyvän kardiovaskulaariseen homeostaasiin. Olmesartaanilla on yli 12,500-kertaa suurempi affiniteetti AT1-reseptoriin kuin AT2-reseptoriin.
Saarto reniini-angiotensiini-järjestelmä, jossa ACE: n estäjien, jotka estävät biosynteesiä angiotensiini II: angiotensiini I, on mekanismi, monet lääkkeet, joita käytetään korkean verenpaineen hoitoon. ACE-estäjät estävät myös bradykiniinin, hajoamista reaktion myös katalysoivat ACE., Koska olmesartaanilla ei estä ACE: tä (kininaasi II), se ei vaikuta vastaus bradykiniinin hajoamista. Vielä ei tiedetä, onko tällä erolla kliinistä merkitystä.
Saarto angiotensiini II-reseptorin estää negatiivinen sääntelyn palautetta angiotensiini II on reniini eritystä, mutta tuloksena plasman lisääntynyt reniiniaktiivisuus ja verenkierrossa angiotensiini-II-tasot eivät ole voittaneet vaikutus olmesartaanilla verenpaineeseen.,
Farmakodynamiikkaa
Amlodipiini
Seuraavat hallinnon terapeuttisia annoksia potilaille, joilla on verenpainetauti, amlodipiini tuottaa vasodilataatio mikä vähentää selinmakuulla ja seisten veren paineet. Verenpaineen laskuun ei liity merkitsevää sydämen sykkeen tai plasman katekoliamiinipitoisuuden muutosta kroonisessa annostelussa.
krooninen kerran vuorokaudessa suun kautta, verenpainetta alentava tehokkuus säilyy vähintään 24 tuntia. Plasmapitoisuudet korreloivat vaikutuksen kanssa sekä nuorilla että iäkkäillä potilailla., Suuruus verenpaineen amlodipiinin kanssa on myös korreloi korkeus esikäsittely korkeus; näin, yksilöitä, joilla on kohtalainen kohonnut verenpaine (diastolinen paine 105-114 mmHg) oli noin 50% suurempi vaste kuin potilailla, joilla on lievästi kohonnut verenpaine (diastolinen paine 90-104 mmHg). Normotensiivisillä koehenkilöillä verenpaine ei muuttunut kliinisesti merkitsevästi (+1/-2 mmHg).,
verenpainetautia sairastavilla potilailla, joilla on normaali munuaistoiminta, amlodipiinin terapeuttiset annokset vähensivät johti lasku munuaisten verisuonten vastusta ja lisäsivät glomerulussuodosta ja tehokas munuaisten plasmavirtausta vaikuttamatta suodattumisfraktioon tai proteinuria.,
Kuten muitakin kalsiumkanavan salpaajia, hemodynaamiset mittaukset sydämen toiminta levossa ja rasituksessa (tai vauhdista) potilailla, joilla on normaali kammion toiminta hoidettiin amlodipiini on yleisesti osoitettu pieni lisäys sydämen indeksi ilman merkittävää vaikutusta dP/dt tai vasemman kammion lopussa diastolinen paine tai tilavuus. Hemodynamic tutkimuksissa amlodipiini ei ole liittynyt negatiivinen inotrooppinen vaikutus, kun sitä annetaan terapeuttisia annoksia ehjä eläimet ja ihminen, vaikka samanaikaisesti beetasalpaajien mies., Samanlaisia löydöksiä on kuitenkin havaittu normaaleilla tai hyvin kompensoiduilla sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joilla on merkittäviä negatiivisia inotrooppisia vaikutuksia.
Amlodipiini ei muuta sinoatrial solmukohtien toiminto tai eteis-kammio johtuminen ehjä eläimiä tai mies. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa amlodipiinia annettiin yhdessä beetasalpaajien potilaille, joilla on joko korkea verenpaine tai angina, ei ole haitallisia vaikutuksia ekg-parametreihin ei havaittu.
Olmesartaanimedoksomiili
Olmesartaanimedoksomiiliannokset 2.,5 mg-40 mg estää angiotensiini I-infuusion painevaikutuksia. Kesto estävä vaikutus liittyi annos, annokset olmesartaanilla medoxomil >40 mg antaa >90% n.24 tuntia.
Plasman angiotensiini I-ja angiotensiini II: n ja plasman reniiniaktiivisuus (PRA) voimistuu lisätä jälkeen yhden ja toistuvan annon olmesartaanilla medoxomil terveillä henkilöillä ja verenpainepotilailla., Jopa 80 mg olmesartaanimedoksomiilin toistuvalla annolla oli vähäinen vaikutus aldosteronipitoisuuksiin eikä se vaikuttanut seerumin kaliumpitoisuuteen.
Farmakokinetiikka
amlodipiinin farmakokinetiikkaan ja-ovet medoxomil alkaen Azor vastaavat amlodipiinin farmakokinetiikkaan ja-ovet medoxomil kun annetaan erikseen. Molempien komponenttien hyötyosuus on selvästi alle 100%, mutta ruoka ei vaikuta kumpaankaan komponenttiin., Tehokas puoliintumisaika amlodipiinin (45±11 tuntia) ja ovet (7±1 tuntia) johtaa 2 – 3 – kertaiseksi kertymistä amlodipiinia ja vähäinen kertyminen olmesartaanilla kanssa kerran vuorokaudessa.
amlodipiini
oraalisen amlodipiiniannoksen jälkeen imeytyminen aikaansaa huippupitoisuuden plasmassa 6-12 tuntia. Absoluuttinen hyötyosuus on arviolta 64 – 90%.,
Olmesartaanilla Medoxomil
Suorita medoxomil on nopeasti ja täysin bioactivated by esteri hydrolysoituu olmesartaanilla aikana imeytyminen maha-suolikanavasta. Olmesartaanimedoksomiilin absoluuttinen hyötyosuus on noin 26%. Oraalisen annon jälkeen olmesartaanin huippupitoisuus plasmassa (Cmax) saavutetaan 1-2 tunnin kuluttua. Ruoka ei vaikuta olmesartaanimedoksomiilin hyötyosuuteen.,
Jakelu
Amlodipiini
Ex vivo-tutkimukset ovat osoittaneet, että noin 93% verenkierrossa olevasta lääkkeestä sitoutuu plasman proteiineihin verenpainetautia sairastavilla potilailla. Vakaan tilan plasman amlodipiinipitoisuudet saavutetaan 7 – 8 päivän perättäisen vuorokausiannoksen jälkeen.
Suorita medoxomil
jakautumistilavuus olmesartaanilla on noin 17 L. Olmesartaanilla sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin (99%) ja ei tunkeudu punasoluja. Sitoutuminen proteiineihin on jatkuvaa, kun olmesartaanin pitoisuus plasmassa ylittää selvästi suositelluilla annoksilla saavutetun vaihteluvälin.,
rotilla olmesartaani ylitti veri-aivoesteen huonosti, jos lainkaan. Olmesartaani kulkeutui rottien istukan läpi ja kulkeutui sikiöön. Olmesartaani jaettiin maitoon rotilla pieninä pitoisuuksina.
Aineenvaihduntaa Ja Erittymistä
Amlodipiini
Amlodipiini metaboloituu (noin 90%), joka muunnetaan ei-aktiivisia metaboliitteja maksametabolian kautta. Eliminaatio plasmasta on kaksivaiheinen ja terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 30-50 tuntia. Kymmenen prosenttia lähtöaineesta ja 60 prosenttia metaboliiteista erittyy virtsaan.,
Suorita medoxomil
Seuraavat nopea ja täydellinen muuntaminen olmesartaanilla medoxomil että olmesartaanilla aikana imeytyminen on lähes ei lisää aineenvaihduntaa ofolmesartan. Yhteensä plasman puhdistuma on olmesartaanilla 1.3 L/h, munuaispuhdistuma of0.6 L/s. Noin 35%: sta 50% imeytyneestä annoksesta erittyy virtsaan kun taas loppu eliminoituu ulosteeseen sapen kautta.
Olmesartaani näyttää eliminoituvan kaksivaiheisesti ja eliminaation terminaalinen puoliintumisaika on noin 13 tuntia., Olmesartaanin farmakokinetiikka on lineaarinen enintään 320 mg: n kerta-annosten ja enintään 80 mg: n toistuvien oraalisten annosten jälkeen. Vakaan tilan olmesartaanipitoisuudet saavutetaan 3-5 päivän kuluessa, eikä kertymistä plasmaan tapahdu kerran päivässä tapahtuvan annostelun yhteydessä.
geriatrinen
Azorin farmakokineettiset ominaisuudet iäkkäillä potilailla ovat samanlaiset kuin yksittäisillä komponenteilla.
Amlodipiini
Iäkkäillä potilailla amlodipiinin puhdistuma on pienentynyt, mikä lisää AUC-arvoa noin 40%: sta 60%, ja pienempi aloitusannos saattaa olla tarpeen.,
Olmesartaanimedoksomiili
olmesartaanimedoksomiilin farmakokinetiikkaa tutkittiin iäkkäillä (≥65-vuotiailla) potilailla. Olmesartaanin maksimipitoisuudet plasmassa olivat kaiken kaikkiaan samanlaiset nuorilla aikuisilla ja iäkkäillä. Vaatimaton kertyminen olmesartaanilla oli havaittu vanhuksilla toistuvan annostelun; AUCss, τ oli 33 prosenttia suurempi iäkkäillä potilailla, mikä vastaa noin 30% vähennys CLR.
Lasten
Amlodipiini
Kuusikymmentä-kaksi verenpainepotilailla iältään 6-17-vuotiaat saivat annoksina amlodipiini välillä 1,25 mg ja 20 mg., Painoon suhteutettu puhdistuma ja jakautumistilavuus olivat samat kuin aikuisilla.
Suorita medoxomil
farmakokinetiikkaan olmesartaanilla medoxomil ei ole tutkittu potilailla <18-vuotias.
Sukupuolten
populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että naispotilaiden oli noin 15% pienemmät välykset olmesartaanilla kuin miespotilaiden. Sukupuolella ei ollut vaikutusta amlodipiinin puhdistumaan.,
Olmesartaanimedoksomiili
pieniä eroja havaittiin olmesartaanimedoksomiilin farmakokinetiikassa naisilla verrattuna miehiin. AUC ja Cmax olivat naisilla 10-15% suuremmat kuin miehillä.
Munuaisten Vajaatoiminta
Amlodipiini
amlodipiinin farmakokinetiikkaan eivät ole merkittävästi vaikuttanut munuaisten vajaatoiminta. Munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille voidaan siksi antaa tavanomainen aloitusannos.
Suorita medoxomil
potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, seerumin olmesartaanilla olivat koholla verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta on normaali., Toistuvan annoksen AUC-arvo oli noin kolminkertaistunut potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma <20 mL/min). Olmesartaanimedoksomiilin farmakokinetiikkaa hemodialyysipotilailla ei ole tutkittu. Ole ensimmäinen annostusta ei suositella potilaille, joilla on kohtalainen tai merkittävä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma <40 mL/min).,
Maksan Vajaatoiminta
Amlodipiini
Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta, amlodipiinin puhdistuma on pienentynyt, mikä lisää AUC-arvoa noin 40%: sta 60%.
Suorita medoxomil
Lisää AUC0 -∞ – ja Cmax-arvot havaittiin potilailla, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta verrattuna hyväksytty valvontaa, AUC-arvo nousee noin 60%.
Sydämen Vajaatoiminta
Amlodipiini
Potilaat, joilla on sydämen vajaatoiminta, amlodipiinin puhdistuma on pienentynyt, mikä lisää AUC-arvoa noin 40%: sta 60%.,
lääkeyhteisvaikutukset
sappihappoja sitova Kolesevelaami.
Samanaikainen käyttö 40 mg olmesartaanilla medoxomil ja 3750 mg kolesevelaami hydrochloride terveillä koehenkilöillä johtanut pieneni 28% Cmax: n ja 39%: n vähennys AUC olmesartaanilla. Vähemmän vaikutuksia, 4% ja 15% vähennys -, Cmax-ja AUC-arvot olivat vastaavasti noudatettava, kun olmesartaanilla medoxomil annettiin 4 tuntia ennen kolesevelaami hydrochloride .,
Kliiniset Tutkimukset
Azor
8-viikon monikeskustutkimus, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, rinnakkaisryhmillä kertoma tutkimus potilailla, joilla on lievä tai vaikea verenpainetauti toteutettiin määrittää, jos hoidon Azor oli liittynyt kliinisesti merkittävä verenpaineen lasku verrattuna vastaavaan monotherapies., Tutkimuksessa satunnaistettiin 1940 potilailla yhtä lailla yksi seuraavista 12 hoitoryhmissä: lumelääkettä monoterapiana amlodipiinin 5 mg tai 10 mg monoterapiana kanssa olmesartaanilla medoxomil 10 mg, 20 mg tai 40 mg, tai yhdistelmähoito amlodipiini/ olmesartaanilla medoxomil annoksilla 5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg, 10/10 mg, 10/20 mg,ja 10/40 mg. Potilaat keskeyttivät aiemman verenpainelääkityksensä. Tutkimuspopulaation keskimääräinen verenpaine lähtötilanteessa oli 164/102 mmHg. Kokonaiskohortista 970 potilasta sai yhdistelmähoitoa ensimmäisenä hoitona.,
– Hoidon Azor johti tilastollisesti merkitsevästi suurempia vähennyksiä diastolinen ja systolinen verenpaine verrattuna vastaaviin yksinään osia.
seuraavassa taulukossa esitetään tulokset keskimääräinen vähennys istuen mitattu systolinen ja diastolinen verenpaine seuraavat 8 viikkoa hoidon Azor. Plasebo-oikaistu vähennykset lähtötilanteesta verenpaine olivat asteittain suurempi ja kasvaa annoksen sekä amlodipiinia ja olmesartaanilla medoxomil osat Azor.
istuen mitatun systolisen / diastolisen verenpaineen lasku (mmHg): yhdistelmähoito vs., Yksinään Osat (kaksoissokkoutetun Hoidon Aikana)
verenpainetta alentava vaikutus Azor oli samanlainen potilailla, joilla ja ilman verenpainelääkitystä käyttää, potilaiden kanssa ja ilman, diabetes, potilaat ≥65-vuotiaat <65 vuoden iässä, ja naisilla ja miehillä. Yli 75-vuotiaista potilaista on vain vähän tietoa.
Azor oli tehokas hoidettaessa musta potilaat (yleensä low-reniini väestöstä), ja suuruus verenpaineen alentaminen musta potilaat lähestyi havaittu, että ei-mustaihoisilla potilailla., Tämä vaikutus mustaihoisilla potilailla on havaittu ACE: n estäjien, angiotensiinireseptorin salpaajien ja beetasalpaajien käytön yhteydessä.
verenpainetta alentava vaikutus säilyi koko 24 tunnin ajan Azor kerran vuorokaudessa, ja trough-to-peak-tunnusluvut systolisen ja diastolisen vasteen välillä 71% ja 82%.
suoritettuaan 8-week, double-blind, plasebo-kontrolloidussa tutkimuksessa, 1684 potilaiden tuli 44-week open-label laajennus ja sai yhdistelmähoitoa amlodipiini 5 mg plus olmesartaanilla medoxomil 40 mg., Aikana avoimessa tiedostotunnistetta, potilailla, joiden verenpaine ei ole riittävästi hallinnassa (eli ei saavuttaa verenpaineen tavoite <140/90 mmHg tai <130/80 mmHg niille potilaille, joilla on diabetes) on amlodipiini/olmesartaanilla medoxomil 5/40 mg oli keskimäärin amlodipiini /olmesartaanilla medoxomil 10/40 mg. Potilaille, joiden verenpainetta ei vielä saatu riittävästi hallintaan, tarjottiin 12, 5 mg hydroklooritiatsidia ja sen jälkeen 25 mg hydroklooritiatsidia tarpeen mukaan riittävän verenpainetavoitteen saavuttamiseksi.,
ei ole tutkimuksissa Azor, jotka osoittavat, vähennykset sydän-ja verisuonitautien riskiä potilailla, joilla on kohonnut verenpaine, mutta ainakin yksi farmakologisesti samanlainen lääke on osoittanut tällaiset etuudet.
Amlodipiini
amlodipiinin verenpainetta alentava vaikutus on osoitettu yhteensä 15 double-blind, plasebo-kontrolloidussa, satunnaistetussa tutkimuksessa, joihin osallistui 800 potilasta, jotka ovat amlodipiini ja 538 plaseboa., Annostelu kerran vuorokaudessa tuottanut tilastollisesti merkittäviä, plasebo-korjatun vähennykset selinmakuulla ja seisten veren paineet 24 tunnin kuluttua annoksesta, keskimäärin noin 12/6 mmHg seisten ja 13/7 mmHg selälleen potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea hypertensio. Ylläpito verenpaineen vaikutus yli 24 tunnin annosvälin aikana oli havaittu, joilla on vain vähän eroa huippu-ja minimipitoisuudet vaikutus.
Olmesartaanimedoksomiili
olmesartaanimedoksomiilin verenpainetta alentavat vaikutukset on osoitettu seitsemässä lumekontrolloidussa tutkimuksessa annoksilla, jotka vaihtelivat 2.,5 mg-80 mg 6-12 viikon ajan, ja kunkin verenpaine aleni tilastollisesti merkitsevästi huippupitoisuuden ja pienimmän verenpaineen osalta. Essentiaalista hypertensiota sairastavia potilaita (2145 olmesartaanimedoksomiilia; 548 lumelääkettä) tutkittiin yhteensä 2693. Verenpainetta alentava vaikutus säilyi koko 24 tunnin aikana, olmesartaanilla medoxomil kerran vuorokaudessa, ja trough-to-peak-tunnusluvut systolisen ja diastolisen vasteen välillä 60% ja 80%.